CN100497332C - 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 - Google Patents
用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100497332C CN100497332C CNB2006100236452A CN200610023645A CN100497332C CN 100497332 C CN100497332 C CN 100497332C CN B2006100236452 A CNB2006100236452 A CN B2006100236452A CN 200610023645 A CN200610023645 A CN 200610023645A CN 100497332 C CN100497332 C CN 100497332C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- reaction
- chirality
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供了一种化合物及其制备方法，该化合物可用于制备能有效抑制或抵抗HIV病毒(如HIV-1病毒)的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体地涉及用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法。
背景技术
作为趋化因子受体家族一成员的CCR5，其内源性激动剂有RANTES、MIP-1α和MIP-1β，它表达于外周血来源的树突状细胞，T淋巴细胞，单核细胞，巨噬细胞以及参与维持长期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞。因此，调节CCR5的功能可能调节T细胞向炎症反应损伤处的募集，从而为治疗炎症反应和自身免疫性疾病提供了一个新的靶点。
尽管已经公布CCR5受体拮抗剂具有潜在的抗HIV-1的活性，但是CCR5受体拮抗剂不一定都有抗HIV-1的活性。据文献报道，国外几个制药公司在CCR5拮抗剂的开发过程中发现，一些化合物可高效地拮抗CCR5受体，但是却不能有效地抵抗病毒进入[参见1.Kim，D.Discovery of human CCR5 antagonistscontaining hydantoins for the treatment of HIV-1 infection.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，3099；2.Hale，J.1，3，4-Trisubstituted pyrrolidineCCR5 receptor antagonists.Part2：lead optimization affordingselective，orally bioavailable compounds with potent anti-HIV activity.Bioorg Med Chem Lett.2001 Oct 22；11(20)：2741-5]。还有一些公司的CCR5拮抗剂在发现后，一直未有后续的关于生物活性的报道[参见WieslawKazmierski.Recent Progress in Discovery of Small-Molecule CCR5Chemokine Receptor Ligands as HIV-1 Inhibitors.Bioorganic & MedicinalChemistry 11(2003)2663-2676]。
然而，迄今为止还缺乏有效抑制HIV病毒生长的化合物。因此，本领域迫切需要开发有效抑制或抵抗HIV病毒(如HIV-1病毒)的化合物。
发明内容
本发明的目的在于获得一种有效抑制或抵抗HIV病毒(如HIV-1病毒)的化合物尼非韦罗及其中间体和制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述的化合物具有下式8所示的结构：
本发明的另一方面提供一种上述式8化合物的制备方法，包括如下步骤：
(i)将式4化合物在0～50℃，0～1atm压力下与哌啶酮缩合，得到式5化合物，其中，所述的式4化合物具有下式4所示的结构：
式4中R3为一手性基团，它表示手性辅基的去氮部分，所述手性辅基为氮源亲核试剂，包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，所述式5化合物的结构式如下式5：
(ii)将步骤(i)得到的式5化合物进行包括以下步骤的反应：
(1)在10-90℃，常压下进行还原，
(2)在10-80℃，1-50atm压力下脱除所述手性基团-R3，
(3)在0-40℃，常压下与能提供环戊甲酰基的化合物反应形成式8化合物，所述步骤(1)、(2)可以按任意顺序进行，且
其中所述式8化合物的结构式如下：
在一个优选例中，所述步骤(1)中的还原反应在硼氢化物还原剂存在下进行，其中所述硼氢化物还原剂包括LiAlH4、NaBH4、Al[OCH(CH3)2]、LiBH4、KBH4、BH3·Me2S或其组合。
在另一个优选例中，所述步骤(2)中在10-80℃，1-50atm和脱除催化剂存在下脱除所述手性基团-R3，其中所述脱除催化剂包括氢氧化钯/碳、钯/碳以及其它可进行氢化反应的催化剂，或所述脱除催化剂为Li/NH3；
在另一个优选例中，所述步骤(3)的反应在0-40℃，常压下，在有机碱或无机碱的存在下与提供环戊甲酰基的化合物进行缩合，其中所述有机碱包括三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺等或其组合，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或其组合，所述提供环戊甲酰基的化合物包括环戊甲酰的卤化物、环戊甲酸加缩合剂、环戊甲酸的混合酸酐、环戊甲酸的叠氮物或环戊甲酸的对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯或其组合。
本发明再一方面提供一种制备尼非韦罗的方法，包括以下步骤：
(A)将上述式8化合物在-80～-50℃，惰性气体保护下进行氧化，得到式9化合物，其中所述式8化合物的结构式如下式8：
所述式9化合物的结构式如下式9：
(B)将步骤(A)得到的式9化合物在0-60℃，常压下还原氨基化形成式10化合物，所述式10化合物的结构式如下式10：
(C)步骤(B)得到的式10化合物在-20-60℃，常压下与提供对硝基苄氧甲酰基的化合物反应得到尼非韦罗，所述尼非韦罗的结构式如下式TD0232：
所述提供对硝基苄氧甲酰基的化合物包括对硝基苄氧甲酰卤化物，所述卤化物包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物。
在一个优选例中，所述步骤(A)中的氧化反应选用将羟基氧化成羰基的氧化试剂，其中所述氧化试剂优选Swern氧化试剂、三氧化硫/吡啶、二氧化锰、CrO3氧化剂、Dess-Martin过碘酸酯氧化剂。
在另一个优选例中，步骤(B)中的还原氨基化反应在溶剂中并在催化剂存在下进行，其中所述溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷或其组合，所述催化剂包括氰基硼氢化钠、硼烷/吡啶、锌/醋酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌、三乙酰氧基硼氢化钠。
在另一个优选例中，步骤(C)在有机碱或无机碱存在下进行，其中所述有机碱包括三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺等或其组合，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或其组合。
本发明还有一方面提供一种化合物，所述的化合物具有下式4所示的结构：
其中R3为一手性基团，它表示手性辅基的去氮部分，所述手性辅基为氮源亲核试剂，包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物。
在一个优选例中，所述方法包括如下步骤：
(a)将手性辅基与式1化合物在0-90℃，常压下发生加成反应，得到式2化合物，其中所述式1化合物的结构式如下式1：
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，其中所述式2化合物的结构式如下式2：
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
(b)步骤(a)得到的式2化合物在0-90℃，常压条件下反应形成包含式3化合物及式3化合物的对映异构体的混合物；
其中所述式3化合物的结构式如下：
其中，R1为1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基；R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
(c)将步骤(b)得到的包含式3化合物及式3化合物的对映异构体的混合物进行溶剂结晶拆分，得到式3化合物；
(d)将步骤(c)得到的式3化合物进行皂化，得到式4化合物，其中所述式4化合物的结构式如下式4：
R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物。
在一个优选例中，步骤(a)中所述手性辅基选自：α-甲基苄胺、咪唑、环己胺、N-甲基羟胺。
在另一个优选例中，步骤(a)中的加成反应为氮杂偶联加成反应。
在另一个优选例中，步骤(c)中所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述式1化合物由苯甲酰甲酸烷基酯和丙烯酸烷基酯在催化剂存在下，0-80℃，常压下进行Baylis-Hillman反应而制得，
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，所述催化剂包括三乙烯二胺、哌啶、2-甲基哌啶、吗啡啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷、二-正丁胺或其组合。
本发明还有一方面提供一种式8化合物和式4化合物在制备尼非韦罗中的应用。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺制得尼非韦罗。并意外地发现该反应产率显著提高，工艺路线更加简洁，故特别适合作为制备尼非韦罗的方法。在此基础上完成了本发明。
在一个优选实施例中，以苯甲酰甲酸乙酯和丙烯酸甲酯为原料，以三乙烯二胺为催化剂发生Baylis-Hillman反应得到化合物1。然后选用α-甲基苄胺作为手性辅基与化合物1发生Aza-Michael加成反应(即氮杂偶联加成反应)，并在加热回流条件下发生分子内闭环形成包含化合物3的异构体混合物，通过乙酸乙酯重结晶得到光学纯的化合物3。
中间体化合物3经皂化、与哌啶酮缩合、LAH还原、氢化脱掉苄基后与环戊甲酰氯反应得到中间体化合物8。
化合物8再经Swern氧化、还原氨基化后得到烯丙胺衍生物化合物10。化合物10与对硝基苄氧甲酰氯反应后用乙酸乙酯/石油醚结晶得到TD0232粗品。
粗品经乙醇重结晶，烘干后再用乙酸乙酯重结晶即得到TD0232精品。
反应路线如下。
本文所用的术语“rt”指室温，“reflux”指回流，“常压”是指1.0±0.2atm的压力。
本发明的溶剂如无特别指明，是指该反应的惰性溶剂，例如，1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯其混合溶剂等。
本发明的反应温度通常为室温至回流温度，而反应时间通常为1小时至10天，这可根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
作为用于催化加氢反应的溶剂，例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸乙酯、异丙醇、乙醚或其混合溶剂。
本文所用的术语“烷基”如无特别指明，是指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-5个碳原子)的脂族烃类基团。
本文的术语“芳香基”如无特别指明，是指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系(较佳地6～10个碳的芳系)。芳基基团包括(但不限制于)：苯基、萘基、四氢萘基。
“卤素”指F、Cl、Br、或I。
“Swern氧化”的定义可以参见文献，例如S.L.Huang，K.Omura，D.Swern.J.Org.Chem.；1976；41(20)；3329-3331。
以下对本发明的各个方面进行详细描述。
化合物1的制备：
本发明的式1化合物可以用本领域常见的技术制得。包括但不局限于以下文献中说公开的：[1]Min Shi，Chao-Qun Li，Jian-Kang Jiang.Tetrahedron，2003，59，1181-1189.，[2]Chengzhi Yu，Longqin Hu.J.Org.Chem，2002，67，219-223.[3]Chengzhi Yu，Bin Liu，Longqin Hu.J.Org.Chem，2001，66，5413-5418.
其中的两个“烷基”可以是1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，更优选C1-C4，最优选地C1-C2。
优选地，可以由苯甲酰甲酸烷基酯和丙烯酸烷基酯在催化剂存在下，0-40℃，以三乙烯二胺为催化剂发生Baylis-Hillman反应，室温下搅拌10天，得到化合物1。乙酸乙酯/石油醚重结晶可得较纯的白色晶体。产率为27～35％。
本发明的Baylis-Hillman反应可以采用本领域常规的采用的反应条件，如文献：“Baylis-Hillman反应的研究进展”，有机化学2001年第21卷第2期，134-143中所公开的。
化合物2的制备：
本发明的化合物可以采用本领域常规的技术制得。包括但不局限于以下文献中所公开的：[4]Zhi Bin Huang，Tai Jong Kang，Seung Hyun Chang.TetrahedronLetters，2005，46，3461-3464.，[5]Montserrat Perez，Roser Pleixats.Tetrahedron，1995，51，8355-8362.
较佳地，由于设计的目标化合物中有两个手性中心，本发明采用辅基诱导的不对称合成的方法。例如，将手性辅基与式1化合物在0-90℃温度下发生加成反应，得到式2化合物。
其中R1、R2优选相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基。
R3为一手性基团，它表示手性辅基的去氮部分，所述手性辅基为氮源亲核试剂，包括脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物乙基氨基甲酸酯类化合物；例子包括但不限于α-甲基苄胺、咪唑、环己胺、N-甲基羟胺。
采用芳香胺作为手性辅基时，优选地，采用α-甲基苄胺作为手性辅基。其优点在于原料易得、价格便宜且诱导效果较好。例如，α-甲基苄胺与化合物1发生Aza-Michael加成反应，室温下搅拌反应过夜，约20小时得到化合物2。不用纯化直接投入下一步反应。
本发明的Aza-Michael加成反应可以采用本领域常规的采用的反应条件，如文献：氮杂偶联加成反应的研究，有机化学2005年第25卷第2期，167-175中所公开的。
化合物3的制备：
本发明的式2化合物在0-90℃条件下形成包含式3化合物及其式3化合物的对映异构体的混合物；
将得到的包含式3化合物及其式3化合物的对映异构体的混合物进行溶剂结晶拆分，得到式3化合物。
较佳地，拆分中所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种。
在一个优选例中，三氟醋酸作为催化剂，二氧六环为溶剂，化合物2在加热回流条件下发生分子内闭环形成包含化合物3的异构体混合物。通过乙酸乙酯重结晶得到光学纯的化合物3，它的纯度通过HPLC鉴定，其立体结构通过单晶X-Ray确证，结果与预期的结构一致。从化合物1到化合物3两步产率为22.5～30％。
化合物4的制备：
将式3化合物在0-60℃温度下进行皂化，得到式4化合物。
在一个优选例中，用NaOH/(MeOH+H2O)体系皂化甲酯得到相应的酸。
由于酯基和同处一边的邻位苯基存在着很大的空间位阻，在皂化过程中，酯羰基发生异构化而构型翻转，使得羧基和苯基处在反位。得到的酸粗品中再加入体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚，加热到50℃搅拌2小时，趁热过滤得到较纯的白色粉末。产率为83.5～89％。
化合物5的制备：
将式4化合物在0-50℃，0～1atm压力下与哌啶酮缩合，得到式5化合物。较佳地，在0～30℃，0～1atm压力下与哌啶酮缩合。包括但不局限于以下文献中的方法：[6]George W.Anderson，Joan E.Zimmerman，Francis M.Callahan.J.Am.Chem.Soc.，1964，86，1839-1842；[7]Mark V.Reddington.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1998，143-147。
在一个优选例中，将式4化合物先制备成N-羟基琥珀酰亚胺的活化酯后再与哌啶酮缩合可得化合物5。反应结束后，先将不溶物过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂，向所得残留物中加入大量的水，产物即可从体系中析出。静置后过滤得到粗产品，乙酸乙酯结晶可得到纯度较高的产品。产率为67～80％。
化合物8的制备：
将式5化合物进行包括以下步骤的反应：
(1)在10-90℃，常压下进行还原。较佳地，所述步骤(1)中的还原反应在硼氢化物还原剂还原，其中所述硼氢化物还原剂包括LiAlH4、NaBH4、Al[OCH(CH3)2]、LiBH4、KBH4、BH3·Me2S或其组合；
并且所采用的方法包括但不局限于以下文献中所公开的[8]william A.Ayer，W.Russell Bowman，T.C.Joseph，Peter Smith.J.Am.Chem.Soc.，1968，90，1648-1650；
(2)在10-80℃，1-50atm压力下进行脱苄反应，较佳地，所述脱苄催化剂包括氢氧化钯/碳、钯/碳以及其它可进行氢化反应的脱苄催化剂，或所述脱苄催化剂为Li/NH3；
(3)在0-40℃，常压下与能提供环戊甲酰基的化合物反应形成式8化合物，在有机碱或无机碱的存在下与提供环戊甲酰基的化合物进行缩合，
其中所述有机碱包括三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺或其组合，
所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或其组合，
所述提供环戊甲酰基的化合物底物包括环戊甲酰的卤化物、环戊甲酸加缩合剂、环戊甲酸的混合酸酐、环戊甲酸的叠氮物或环戊甲酸的对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)酯或其组合。
所述步骤(1)、(2)可以按任意顺序进行。即可以按照(1)、(2)、(3)或(2)、(1)、(3)顺序进行。
在一个优选例中，采取以下步骤得到式8化合物：
(1)制备化合物6
用4～5个当量的四氢铝锂为还原剂，四氢呋喃为溶剂对底物进行还原，剧烈回流搅拌3天可得化合物6粗品。不用进一步纯化可以直接投入下一步反应。粗品收率100％。
(2)制备化合物7：
脱除氮上的苄基，一般采用催化氢化方法。在优选例中利用甲醇作为溶剂，20％的氢氧化钯/炭作为催化剂对底物进行氢化，10atm的压力，40℃条件下反应过夜可得化合物7。不用纯化可以直接投入下一步反应。
(3)制备化合物8：
选用三乙胺作碱，用1.1当量的环戊基甲酰氯，先在0℃条件下滴加并继续反应2小时，再在室温下反应10小时以上，产物用水和二氯甲烷萃取、干燥后浓缩乙酸乙酯结晶即可提纯得到白色晶体。从化合物6到化合物8两步收率为55～62％。
化合物9的制备：
将上述式8化合物在-80～-50℃下进行氧化得到式9化合物。较佳地，反应中采用惰性气体进行保护，惰性气体包括氮气、氦气等，较佳地采用氮气进行保护。
氧化反应选用将羟基氧化成羰基的氧化试剂。
较佳地，将羟基氧化成羰基的氧化试剂为Swern氧化试剂、三氧化硫/吡啶、二氧化锰、CrO3氧化剂，Dess-Mart in过碘酸酯氧化剂。所述的CrO3氧化剂包括CrO3的各种单体和络合物的形式。
氧化反应所采用的方法包括但不局限于：[9]Anthony J.Mancuso，Shui-Lung Huang，Daniel Swern.J.Org.Chem..1978，43，2480-2482，[10]Anthony J.Mancuso，Debra S.Brownfain，Daniel Swern，J.Org.Chem..1979，44，4148-4150.
在一个优选例中，选用了Swern氧化，很顺利地并且高产率的得到了相应的产物9。不用纯化可以直接投入下一步反应。
化合物10的制备：
将式9化合物在0-40℃，常压下还原氨基化形成式10化合物。
所述反应选用的溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷等溶剂中进行。或者，选用的催化剂包括氰基硼氢化钠、硼烷/吡啶、锌/醋酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌、三乙酰氧基硼氢化钠。
例如，用二氯甲烷、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷作溶剂，底物中加入氰基硼氢化钠、硼烷/吡啶、锌/醋酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或还原氨基化形成式10化合物。
在一个优选例中，采用了环境友好的三乙酰氧基硼氢化钠，用THF作溶剂，室温下搅拌反应至少12小时，以65％～73％的产率得到目标化合物。粗品用反萃法精制。
TD0232的制备：
式10化合物在0-40℃，常压下，与提供对硝基苄氧甲酰基的化合物反应得到尼非韦罗。
较佳地，反应在体系中含有有机碱或无机碱存在下进行。所述有机碱包括但不局限于三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺等，无机碱包括但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等。
所述提供对硝基苄氧甲酰基的化合物包括对硝基苄氧甲酰基氯、对硝基苄氧甲酰基溴。
在一个优选例中，选用三乙胺作碱，二氯甲烷作溶剂来制备TD0232。
具体操作是：将化合物10溶于适量的二氯甲烷中，加入2当量的三乙胺，冰浴中冷却20分钟；然后将1.1当量的对硝基苄氧甲酰氯溶解在适量的二氯甲烷中并缓慢滴加至反应体系，始终保持反应体系温度在0℃；在该温度下继续搅拌30分钟，随后自然升至室温反应过夜。加水稀释反应体系，振荡后分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩并用乙酸乙酯/石油醚重结晶得TD0232粗品，收率为62.5～75％。
产品的精制：先将粗品溶于适量的无水乙醇中，加热至70℃溶解后，过滤，滤液缓慢冷却至室温静置析晶，过滤，50℃下真空干燥后得到浅黄色粉末，此次结晶收率为70～75％。；将上述淡黄色粉末溶于适量的乙酸乙酯中，加热至65℃溶解后，过滤，滤液缓慢冷却至室温静置析晶，过滤，50℃下真空干燥后得到淡黄色粉末，此次结晶收率为74～80％。HPLC分析表明，精制两次后纯度可达到98％以上。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1
化合物1的制备：
将苯甲酰甲酸乙酯(43kg，241mol)，丙烯酸甲酯(41.5kg，482mol)和三乙烯二胺(7.9kg，70mol)混合放置在200L的反应釜中，在常温下剧烈搅拌10天，减压(0.1Mpa，<60℃)蒸去丙烯酸甲酯，冷却到室温，加入等体积的乙酸乙酯约50L，之后再用2N的稀盐酸(用36.5％的盐酸8kg配制)将反应体系的pH值调到酸性(pH＝2)，继续搅拌约10分钟，静置，分出有机层，有机层再依次用水，饱和食盐水洗涤，减压蒸去大部分乙酸乙酯，往所得残留物中加入石油醚5L，所得残留物冷却静置析晶24-48小时，有大量的固体析出，抽滤得白色晶体21.3kg，产率31.9％。
式1化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3484，3117，2998，2987，2961，2899，1724，1695，1630，1602，1494cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.68-7.66(2H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.41-7.39(3H，m)，6.41(1H，s)，5.41(1H，s)，4.34-4.32(2H，J＝7.2Hz，q)，3.84(3H，s)，1.34-1.30(3H，J＝7.2Hz，t)；
13C NMR(BB+DEPT135，CDCl3)δ 173.6(C)，167.1(C)，143.1(C)，138.0(C)，129.4(CH2)，128.6(CH)，128.4(CH)，127.0(CH)，78.9(C)，62.8(CH2)，52.5(CH3)，14.2(CH3)；
ESI-MS m/z 282.1(M++NH4 +，56)，265.1(M+，12)，247.1(100)，215.1(20)，201.1(10).
熔点：65.5-66.0℃.
实施例2
化合物2的制备：
将原料TD0232-01(21kg，79.5mol)溶解在50L的甲醇中，搅拌下加入(R)-α-甲基苄胺(10.5kg，86.6mol)，反应体系在常温下搅拌20小时，减压(0.1Mpa，<60℃)蒸去甲醇，得淡黄色粘稠状产物31kg。该产物为4个异构体(各一对对映异构体)组成的混合物，无需进一步提纯即可直接向下做反应。
实施例3
化合物3的制备：
向所得TD0232-02(31kg，以79.5mol计)中加入80L的二氧六环溶解，搅拌下加入三氟醋酸(d＝1.54，Fw＝114.03)2L(1/3当量)，之后反应体系加热回流搅拌72小时，减压(0.1Mpa，<60℃)蒸去二氧六环，所得浓缩液加入2L乙酸乙酯混合搅拌后静置析晶12小时，过滤得白色固体7.2kg，两步(从化合物1到化合物3)收率26.7％。
式3化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3289，2981，2934，1737，1674，1603，1585，1497，1436cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.47-7.40(5H，m)，7.20-7.17(3H，m)，7.05-7.03(2H，m)，5.70-5.65(1H，J＝7.2Hz，q)，3.59-3.58(2H，m)，3.40-3.36(4H，m)，1.70-1.68(3H，J＝7.2Hz，d)；
13C NMR(BB+DEPT135，CDCl3)δ 173.6(C)，170.0(C)，139.2(C)，138.8(C)，129.1(CH)，128.5(CH)，128.4(CH)，128.3(CH)，127.7(CH)，125.1(CH)，80.5(C)，52.0(CH3)，51.7(CH)，50.8(CH)，40.8(CH2)，16.1(CH3)；
ESI-MSm/z 340.1(M++H+).
Anal.Calcd for C20H21N1O6：C，70.78；H，6.24；N，4.13；Found：C，70.82；H，6.31；N，3.92.
[α]D 23+157.5°，(CHCl3)
实施例4
化合物4的制备：
将TD0232-03(7kg，20.63mol)溶解在21L甲醇中，强烈搅拌下加入2N的NaOH溶液(由1.65kg NaOH溶解在21L的水中得到)(2当量)，反应体系在室温下搅拌6小时，加入10L水稀释后，减压(0.1Mpa，<60℃)下蒸去甲醇，用3N的盐酸(36.5％的盐酸配制)调节体系到酸性(pH＝4)，过滤得粗产物。粗品中再加入7L乙酸乙酯和7L石油醚，加热到50℃搅拌2小时，趁热过滤得到白色滤饼，烘干后为5.8kg，产率86.4％。
反应的终点控制用薄层色谱层析(TLC)点板控制。展开剂1：石油醚：乙酸乙酯＝1：1；TD0232-03的Rf＝0.70，产物的Rf＝0；展开剂2：甲醇：乙酸乙酯＝1：5；TD0232-03的Rf＝1，产物的Rf＝0.52。
该化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3375，2982，2895，2532，1718，1634，1580，1497，1448，1419cm-1；
1H NMR((CD3)2SO，400MHz)δ 7.39-7.26(10H，m)，6.50-6.35(1H，br)，5.32-5.30(1H，J＝7.2Hz，q)，3.47-3.29(6H，m，含水峰)，1.57-1.55(3H，J＝7.2Hz，d).
13C NMR(BB+DEPT135，(CD3)2SO)δ 172.9(C)，171.3(C)，143.7(C)，140.6(C)，129.1(CH)，128.2(CH)，128.0(CH)，127.8(CH)，127.7(CH)，126.8(CH)，80.1(C)，51.2(CH)，49.9(CH)，41.8(CH2)，17.6(CH3)；
ESI-MSm/z 326.2(M++H+).
计算值C19H19N1O4：C，70.14；H，5.89；N，4.31；实测值：C，70.17；H，5.94；N，4.08.
[α]D 23＝+108.9°(MeOH)
实施例5
化合物5的制备：
安装好20L的反应瓶，将TD0232-04(1.2kg，3.69mol)和HOSu(510g，4.43mol)溶解在13L干燥的THF中，冰浴将体系的温度冷却到0℃，然后往反应体系中缓慢加入DCC(912g，4.43mol)的无水THF溶液搅拌1小时后，慢慢升至室温，在室温下再搅拌约24小时。过滤，滤饼用干的THF快速洗涤，合并滤液，并向滤液中加入三乙胺(1.5L，11.07mol)(3当量)，将反应体系降温到0℃，再向反应体系中缓慢加入哌啶酮的盐酸盐(624g，4.06mol)(1.1当量)，约30分钟加毕，慢慢升到室温，搅拌20小时后，过滤，旋干滤液，得到的固体中加入5L乙酸乙酯和2L水萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩后静置4小时，过滤，50℃常压烘干得到白色粉末1.1kg，产率73.3％。
该化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3387，2984，1718，1699，1673，1636，1584，1475，1452cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44-7.28(10H，m)，5.63-5.61(1H，J＝7.2Hz，q)，4.40-4.34(2H，m)，3.99-3.96(1H，m)，3.54-3.51(1H，m)，3.10-3.05(1H，m)，2.68-2.25(4H，m)，1.78-1.77(3H，J＝7.2Hz，d)；
13CNMR(BB+DEPT135，CDCl3)δ 172.3(C)，169.0(C)，142.6(C)，139.5(C)，129.2(CH)，129.0(CH)，128.6(CH)，128.3(CH)，127.7(CH)，124.4(CH)，79.8(C)，50.9(CH)，47.4(CH)，44.6(CH2)，42.8(CH2)，41.6(CH2)，41.1(CH2)，40.9(CH2)，15.7(CH3).
ESI-MSm/z 407.2(M++H+).
实施例6
化合物6的制备：
安装20L的反应瓶，向反应瓶中分别加入200g四氢铝锂和7L THF，冰浴中冷却至0℃。然后将TD0232-05(0.5kg，1.23mol)溶解在10L的四氢呋喃中，将该溶液缓慢滴加到上述的20L反应瓶中，约1小时左右滴毕。反应体系慢慢升温至四氢呋喃开始回流，并保持回流状态72小时，再次将反应体系冷却到0℃，分别向反应瓶中依次缓慢滴加约200mL水，200mL15％的NaOH溶液和200mL水，常温搅拌约4小时，过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤，合并有机相，浓缩得无色粘稠状液体469g，粗品收率100％。该化合物不用进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例7
化合物7的制备：
将化合物6(470g，1.235mol)放置在2L的高压氢化反应釜中，加入约1.5L甲醇溶解，再加入94g20％的氢氧化钯/炭作催化剂，置换氢气，并加压到3.0Mpa，加热到50℃反应过夜(反应期间补加一次氢气)，冷却到常温，过滤，回收钯/炭，浓缩得到淡黄色的粘稠状固体化合物358g，该化合物相对不太稳定，最好不长时间放置，直接用于下一步反应中。
实施例8
化合物8的制备：
首先要制备环戊基甲酰氯。方法是：取200g(1.75mol)环戊甲酸置于500mL的单口烧瓶中，搅拌，室温下由滴液漏斗缓慢滴加氯化亚砜256mL(3.51mol)(2当量)，约1小时滴完；滴毕加热至60℃后反应2小时；先用水泵在60℃以下蒸去过量的氯化亚砜，然后将油浴温度升至100℃以上，用油泵减压收集90℃的馏分，得无色液体，产率大于90％。
将上一步反应得到的715g化合物7(按2.59mol计)溶解在约7L的无水二氯甲烷中，加入三乙胺(742mL，5.17mol，约2当量)并冷却到0℃。慢慢滴加环戊基甲酰氯(376g，2.85mmol，1.1当量)的约1L无水二氯甲烷溶液，约1小时滴毕。自然升至室温反应过夜，加入1L的水，分出水相后用二氯甲烷萃取两遍。然后合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后再加入约500mL乙酸乙酯冷至室温静置约4小时，化合物8结晶析出。50℃下常压烘干得白色粉末526g，两步(从化合物6到化合物8)产率57.3％。
该化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3291，2947，2866，1624，1494，1448cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.60-7.29(5H，m)，3.88-3.68(5H，m)，2.86-2.43(6H，m)，2.29-2.23(3H，m)，1.90-1.66(8H，m)，1.65-1.59(4H，m).
13C NMR(BB+DEPT135，CDCl3)δ 175.7(C)，143.8(C)，128.7(CH)，127.6(CH)，125.5(CH)，80.5(C)，61.4(CH2)，55.8(CH2)，48.1(CH2)，46.6(CH)，44.4(CH)，43.0(CH)，34.6(CH2)，30.2(CH2)，26.4(CH2).
ESI-MSm/z 373.1(M++H+).
Anal.Calcd for C22H32N2O3：C，70.94；H，8.66；N，7.52；Found：C，70.66；H，8.42；N，7.36.
实施例9
化合物9的制备：
-60℃下，二甲亚砜243g(3当量)的2L二氯甲烷溶液滴加到草酰氯270g(1.3当量)的2L二氯甲烷溶液中并搅拌至少30分钟。将化合物8(520g，1.4mol)溶解在8L的二氯甲烷中后加入上述体系中并反应至少60分钟。滴加时保持温度不高于-60℃。随后加入三乙胺1300mL(3当量)并升温到室温继续搅拌至少60分钟。加5L水淬灭反应，震荡分液，有机相用饱和食盐水洗后干燥，减压蒸去二氯甲烷后得到白色粉末状固体500g。粗品收率96.4％。
该化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3284，2958，2873，2820，1718，1608，1447，1352cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.60-7.26(5H，m)，3.96-3.68(4H，m)，2.89-2.60(7H，m)，2.43-2.36(4H，m)，2.20-1.56(9H，m).
13C NMR(CDCl3)δ 175.7，143.2，128.8，127.7，125.4，80.0，61.9，61.0，55.0，50.1，48.4，47.6，45.0，43.0，41.1，30.3，26.4.
ESI-MSm/z 371.2(M++H+).
实施例10
化合物10的制备：
在氮气保护下，将化合物9(490g，1.32mol)溶解在8L的THF中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(420g，1.98mol，1.5当量)和丙烯胺(101mL，1.32mol，1当量)，搅拌下冷却到0℃，滴加冰醋酸(82mL，1.32mol，1当量)的1L THF溶液。滴毕，自然升至室温后搅拌反应过夜。加入稀盐酸淬灭反应并调节反应溶液的pH值到2.0，使化合物10成盐。搅拌一段时间后旋干THF，加入二氯甲烷，萃取，收集水层，用氢氧化钠水溶液调节体系到碱性pH＝10.0，搅拌一段时间。加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，浓缩，得白色粉末375g，产率68.9％。该产物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
该化合物的结构表征如下：
IR(KBr)3276，2948，2882，1608，1454，1351cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.48-7.23(5H，m)，5.89-5.82(1H，m)，5.16-5.04(2H，m)，3.82-3.61(4H，m)，3.23-3.21(2H，J＝5.6Hz，d)，2.90-2.36(7H，m)，2.14-2.05(2H，m)，1.84-1.33(12H，m).
13C NMR(BB+DEPT135，CDCI3)δ 175.5(C)，143.9(C)，137.1(CH)，128.6(CH)，127.4(CH)，125.5(CH)，116.1(CH2)，82.3(C)，61.4(CH2)，56.1(CH2)，53.5(CH2)，49.5(CH2)，48.1(CH2)，46.7(CH)，44.4(CH)，43.0(CH)，32.9(CH2)，30.2(CH2)，26.4(CH2).
ESI-MSm/z 412.1(M++H+).
实施例11
化合物TD0232的制备：
在氮气保护下，将化合物10(375g，0.91mol)溶解在6L二氯甲烷中，加入三乙胺(270mL，1.83mol，2.0当量)，用冰冷却到0℃并搅拌30分钟。缓慢滴加对硝基氯甲酸苄酯(218g，1.01mol，1.1当量)的1L二氯甲烷溶液，大约60分钟。滴毕保持0℃下搅拌30分钟后自然升至室温再搅拌反应至少6小时。2L水淬灭反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色粘稠物。
加入500mL乙酸乙酯，加热到65℃，趁热过滤后，滤液中滴加100mL石油醚，自然冷却至室温静置6小时析晶。减压抽滤，50℃下常压干燥2小时得到淡黄色固体粉末363g，收率为67.4％。
产品的精制如下：先将粗品363g溶于700mL无水乙醇中，加热至70℃溶解后，过滤，滤液缓慢冷却至室温静置析晶，以除去极性较大的杂质，过滤，50℃下真空干燥后得到浅黄色粉末261g，此次结晶的收率为72％；将上述淡黄色粉末261g再溶于约400mL乙酸乙酯中，加热至65℃溶解后，过滤，滤液缓慢冷却至室温静置析晶，以除去极性较小的杂质，过滤，50℃下真空干燥，小心研磨后得到淡黄色粉末196g，此次结晶的收率为75％。HPLC分析表明，精制两次后纯度为98.1％。
IR(KBr)3375，2948，1700，1637，1523，1467，1345，1249cm-1；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.23(d，2H)，7.54-7.23(m，8H)，5.83-5.77(m，1H)，5.23-5.12(m，4H)，4.10-3.67(m，7H)，3.58-3.40(m，1H)，3.06-2.60(m，4H)，2.59-2.40(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.00-1.48(m，13H)；
ESI-MS m/z 591(M++1)；
HRMS计算值：C33H43N406(M++1)591.3177，测量值591.3168。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述的化合物具有下式8所示的结构：
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)将式4化合物在0～50℃，0～1atm压力下与哌啶酮缩合，得到式5化合物，
其中，所述的式4化合物具有以下式4所示的结构：
式中R3为一手性基团，它表示手性辅基的去氮部分，所述手性辅基为氮源亲核试剂，选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
所述式5化合物的结构式如下式5：
(ii)将步骤(i)得到的式5化合物进行包括以下步骤的反应：
(1)在10-90℃，常压下进行还原，
(2)在10-80℃，1-50atm压力下脱除所述手性基团-R3，
(3)在0-40℃，常压下与能提供环戊甲酰基的化合物反应形成式8化合物，所述步骤(1)、(2)可以按任意顺序进行，且
其中所述式8化合物的结构式如下：
3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)中的还原反应在硼氢化物还原剂存在下进行，
其中所述硼氢化物还原剂选自NaBH4、LiBH4、KBH4、BH3·Me2S或其组合；
或是所述步骤(2)中在10-80℃，1-50atm和脱除催化剂存在下脱除所述手性基团-R3，
其中所述脱除催化剂选自氢氧化钯/碳、或钯/碳催化剂，或所述脱除催化剂为Li/NH3；
或是所述步骤(3)的反应在0-40℃，常压下，在有机碱或无机碱的存在下与提供环戊甲酰基的化合物进行缩合，
其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺或其组合，
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或其组合，
所述提供环戊甲酰基的化合物选自环戊甲酰的卤化物、环戊甲酸加缩合剂、环戊甲酸的混合酸酐、环戊甲酸的叠氮物或环戊甲酸的对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯或其组合。
4.一种制备尼非韦罗的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)将上述式8化合物在-80～-50℃，惰性气体保护下进行氧化，得到式9化合物，
其中所述式8化合物的结构式如下式8：
所述式9化合物的结构式如下式9：
(B)将步骤(A)得到的式9化合物在0-60℃，常压下还原氨基化形成式10化合物，
所述式10化合物的结构式如下式10：
(C)步骤(B)得到的式10化合物在-20-60℃，常压下与提供对硝基苄氧甲酰基的化合物反应得到尼非韦罗，所述尼非韦罗的结构式如下式TD0232所示：
所述提供对硝基苄氧甲酰基的化合物选自对硝基苄氧甲酰卤化物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
所述步骤(A)中的氧化反应选用将羟基氧化成羰基的氧化试剂，
其中所述氧化试剂选自Swern氧化试剂、三氧化硫/吡啶、二氧化锰、CrO3氧化剂、Dess-Martin过碘酸酯氧化剂，
或是步骤(B)中的还原氨基化反应在溶剂中并在催化剂存在下进行，
其中所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷或其组合，
所述催化剂选自氰基硼氢化钠、硼烷/吡啶、锌/醋酸、硼氢化钠/高氯酸镁、硼氢化锌/氯化锌、三乙酰氧基硼氢化钠；
或是步骤(C)中在有机碱或无机碱存在下进行，
其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙基胺或其组合，
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或其组合。
6.一种化合物，其特征在于，所述的化合物具有下式4所示的结构：
式中R3为一手性基团，它表示手性辅基的去氮部分，
所述手性辅基为氮源亲核试剂，选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物。
7.如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将手性辅基与式1化合物在0-90℃，常压下发生加成反应，得到式2化合物，
其中所述式1化合物的结构式如下式1：
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，
其中所述式2化合物的结构式如下式2：
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
(b)步骤(a)得到的式2化合物在0～90℃，常压条件下反应形成包含式3的化合物及式3化合物的对映异构体的混合物；
其中所述式3化合物的结构式如下：
其中，R1为1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基；
R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
(c)将步骤(b)得到的包含式3化合物及式3化合物的对映异构体的混合物进行溶剂结晶拆分，得到式3化合物；
(d)将步骤(c)得到的式3化合物进行皂化，得到式4化合物，
R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
步骤(a)中所述手性辅基选自：α-甲基苄胺、咪唑、环己胺、N-甲基羟胺，
或是步骤(a)中的加成反应为氮杂偶联加成反应；
或是步骤(c)中所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述式1化合物由苯甲酰甲酸烷基酯和丙烯酸烷基酯在催化剂存在下，0-80℃，常压下进行Baylis-Hillman反应而制得，
所述式1化合物的结构式如下式1：
其中，R1、R2为相同或不同的1～5个碳的饱和脂肪烷基或6～10个碳的芳香基，R3为一手性基团，它表示下述氮源亲核试剂手性辅基的去氮部分：选自脂肪胺、芳香胺、叠氮化合物、羟胺化合物或乙基氨基甲酸酯类化合物，
所述催化剂选自三乙烯二胺、哌啶、2-甲基哌啶、吗啡啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷、二-正丁胺或其组合。
10.如权利要求1或6中所述的化合物在制备尼非韦罗中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100236452A CN100497332C (zh) | 2006-01-26 | 2006-01-26 | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100236452A CN100497332C (zh) | 2006-01-26 | 2006-01-26 | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101007800A CN101007800A (zh) | 2007-08-01 |
| CN100497332C true CN100497332C (zh) | 2009-06-10 |
Family
ID=38696495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100236452A Expired - Fee Related CN100497332C (zh) | 2006-01-26 | 2006-01-26 | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100497332C (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089659A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Shanghai Targetdrug Co., Ltd. | Pyrollidine-based compounds |
| CN101990536B (zh) * | 2008-01-18 | 2014-09-03 | 上海靶点药物有限公司 | 基于吡咯烷的化合物 |
| WO2009092293A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-30 | Shanghai Targetdrug Co., Ltd. | Pyrollidine-based compounds |
| CN102151245B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-09-12 | 苏州纳康生物科技有限公司 | 抗艾药物尼非韦罗蓖麻油微乳及其制备方法 |
| CN103073473B (zh) * | 2013-01-15 | 2017-06-23 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 |
-
2006
- 2006-01-26 CN CNB2006100236452A patent/CN100497332C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101007800A (zh) | 2007-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100497332C (zh) | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 | |
| EP0706524A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5- 2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| WO2013132514A2 (en) | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one | |
| CN113121416A (zh) | 一种雷芬那辛的制备方法 | |
| CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
| AU2016327048B2 (en) | Synthesis of terphenyl compounds | |
| CN101704796B (zh) | 3-吗啉酮制备方法 | |
| WO2021242807A1 (en) | Methods for preparing methyl (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionate and hydrochloric acid salts thereof | |
| CN102336676A (zh) | 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法 | |
| CN109988070B (zh) | 反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用 | |
| WO2016115962A1 (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 | |
| JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| CA2660364A1 (en) | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof | |
| CA3107270A1 (en) | Method for producing tetracyclic compound | |
| CN115785058B (zh) | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 | |
| CN114507184B (zh) | 1-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐的合成方法及其应用 | |
| CN109824537B (zh) | 一种n-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法 | |
| CN112679411B (zh) | 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法 | |
| CN108658961A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN108752328B (zh) | 一种简便合成阿齐沙坦的方法 | |
| CN104098556A (zh) | 一种新的利伐沙班的合成工艺 | |
| CN110386891A (zh) | 一种艾瑞昔布的制备方法 | |
| CN113620869B (zh) | 一种贝曲西班的制备方法 | |
| CN107417525B (zh) | 一种手性制备(s)-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的方法 | |
| CN108358836B (zh) | 2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素b6的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090610 Termination date: 20180126 |