CN102151245B - 抗艾药物尼非韦罗蓖麻油微乳及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包裹抗艾药物尼非韦罗的蓖麻油微乳制剂组合物及其制备方法，所述组成成分按其质量百分比计为：尼非韦罗 0.1%~0.3% ；脂质材料 1%~3% ；乳化剂 3%~9% ；助乳化剂 1.5%~4.5% ；抑菌剂 0.1%~0.5% ；其余为超纯水。该微乳具有良好的稳定性，高的生理相容性和安全性；制备方法简单可控，重复性好。该发明可以作为阴道给药的杀微制剂来防治艾滋病。

Description

抗艾药物尼非韦罗蓖麻油微乳及其制备方法
技术领域
本发明属于药品制剂技术领域，涉及一种微乳及其制备方法，具体讲涉及包裹抗艾药物尼非韦罗的蓖麻油微乳及其制备方法。
背景技术
尼非韦罗(Nifeviroc)是一种CCR5特异性拮抗剂，通过阻断HIV病毒颗粒与细胞表面共受体CCR5的结合从而特异性地阻断HIV进入宿主细胞，达到抑制病毒复制繁殖和治疗AIDS的效果。其分子式为C33H42N4O6，分子量为590.71，其结构式如下所示：
2007年，尼非韦罗的原料药及口服制剂已被SFDA批准进入临床。已完成的I期临床试验表明，口服尼非韦罗片剂在50mg-800mg范围内安全性和耐受性良好。药效研究显示其体外抗HIV活性强，IC50在1-30nM之间，对阴道黏膜没有刺激性，是一个有前途的阴道杀微生物剂候选药物。尼非韦罗化合物已申请中国专利(ZL200410025006.0)及PCT专利(WO2005/121123)，且已在中国、新加坡、南非和澳大利亚获得授权。
尼非韦罗脂溶性较好，利于其到达阴道黏膜下层发挥作用。艾滋病性传播中，HIV病毒与人体免疫细胞的接触融合通常发生在亚皮层，CCR5受体抑制剂能否到达该部位将尤为关键。尼非韦罗良好的脂溶性确保其顺利到达起效部位。另外，肠道环境与阴道环境极为相似，口服尼非韦罗可顺利被肠道吸收，依此，尼非韦罗可以顺利到达阴道亚皮层。
尼非韦罗在酸性条件下十分稳定，而酸性条件通常是杀微生物剂制剂必需的。因此，尼非韦罗适合于制成酸性制剂使用。
发明内容
本发明目的在于提供一种尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物，为杀微生物剂制剂提供一种新的给药制剂和给药方式。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物，其特征在于所述组合物以其组分的组成质量百分比计为：
尼非韦罗            0.1％-0.3％；
脂质材料            1％-3％；
乳化剂              3％-9％；
助乳化剂            1.5％-4.5％；
抑菌剂              0.1％～0.5％；
超纯水              余量。
优选的，所述的脂质材料为蓖麻油。
优选的，所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
优选的，所述的助乳化剂为PEG-400。
优选的，所述的抑菌剂选自苯甲酸钠、苯甲酸。
本发明还提供了一种制备尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)按预定比例称量尼非韦罗、脂质材料、乳化剂、助乳化剂，混合后加热至一定温度，搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
(2)按预定比例称量抑菌剂以及适量的超纯水加热至一定温度，搅拌均匀作为水相；
(3)在搅拌条件下将水相加入油相即得透明的尼非韦罗高温微乳；
(4)将制备得到的高温微乳冷却至室温即可得到尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物。
优选的，所述方法中步骤(1)或步骤(2)中设定温度在65-85℃范围内。
本发明的又一目的在于提供一种尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物作为防治艾滋病的阴道给药制剂方面的应用。
本发明的尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物可以作为抗艾药物进行使用，给药剂型是尼非韦罗蓖麻油微乳，其基本组成成分为：尼非韦罗、脂质材料、乳化剂、助乳化剂、抑菌剂以及超纯水。
本发明得到一种稳定性高、相容性好的尼非韦罗微乳制剂，以提高尼非韦罗的水溶性，降低阴道内各种酶类和微生物群对尼非韦罗的分解代谢，延长其在阴道中的滞留时间，增加生物利用度和药效，实现药物缓控释的特性。
本发明技术方案中尼非韦罗微乳制剂，所述载体负载有尼非韦罗药物，所述微乳各组成成分及其质量百分比计为：
其中脂质材料为蓖麻油。乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油。助乳化剂为PEG-400。抑菌剂为苯甲酸钠、苯甲酸。
本发明的另一目的在于提供一种制备该微乳的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)按比例称量尼非韦罗、脂质材料、乳化剂、助乳化剂，混合后加热至一定温度，搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
(2)按比例称量抑菌剂以及适量的超纯水加热至一定温度，搅拌均匀作为水相；
(3)在搅拌条件下将水相加入油相即得透明的尼非韦罗高温微乳；
(4)将制备得到的高温微乳冷却至室温即可得到尼非韦罗蓖麻油微乳。
所述方法中乳化剂与助乳化剂的质量比为2∶1；乳化剂与脂质材料的质量比为3∶1；脂质材料与尼非韦罗的质量比为10∶1；抑菌剂的含量为0.1％～0.5％。所述方法中设定温度在65-85℃范围内。
本发明制备出的尼非韦罗微乳为带蓝色乳光的透明液体，粒径为30-50nm，pH为4-7。本发明制备出的尼非韦罗微乳的包封率为100％。本发明制备出的尼非韦罗微乳具有很好的离心稳定性，10000rpm离心30min不分层，用超纯水稀释20倍、50倍、100倍后10000rpm离心30min亦不分层，其稳定常数为3.8％。
本发明制备出的尼非韦罗微乳中尼非韦罗的浓度为1.77×10-3～5.15×10-3mol/L，为其IC50的105-106倍。
本发明的尼非韦罗微乳作为阴道杀微制剂可以防治艾滋病方面。本发明采用先进的微乳技术将抗艾药物包裹成30-50nm的O/W微乳，极大地提高了尼非韦罗的水溶性。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明的尼非韦罗微乳制备方法简单，重复性好。在特定的温度下，搅拌均一的油相时加入同温度水相即可。本发明制备得到的尼非韦罗微乳生理相容性高，安全性高。
本发明制备得到的尼非韦罗微乳稳定性高，pH值在4-7。本发明可应用于局部给药的阴道杀微制剂来防治艾滋病。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
以下实施例中采用的尼非韦罗微乳，其各组分的组成质量百分比为：
Figure GDA0000060750640000041
所述的脂质材料为蓖麻油。所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油。所述的助乳化剂为PEG-400。所述的抑菌剂选自苯甲酸钠、苯甲酸。
进行制备时包括以下步骤：
(1)按比例称量尼非韦罗、脂质材料、乳化剂、助乳化剂，混合后加热至一定温度，搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；(2)按比例称量抑菌剂以及适量的超纯水加热至一定温度，搅拌均匀作为水相；(3)在搅拌条件下将水相加入油相即得透明的尼非韦罗高温微乳；(4)将制备得到的高温微乳冷却至室温即可得到尼非韦罗微乳。
所述方法中乳化剂与助乳化剂的质量比为2∶1；乳化剂与脂质材料的质量比为3∶1；脂质材料与尼非韦罗的质量比为10∶1；抑菌剂的含量为0.1％～0.5％。所述方法中设定温度在65-85℃范围内。
制备出的尼非韦罗微乳为带蓝色乳光的透明液体，粒径为30-50nm，pH为4-7。制备出的尼非韦罗微乳的包封率为100％。制备出的尼非韦罗微乳具有很好的离心稳定性，10000rpm离心30min不分层，用超纯水稀释20倍、50倍、100倍后10000rpm离心30min亦不分层，其稳定常数为3.8％。制备出的尼非韦罗微乳中尼非韦罗的浓度为1.77×10-3～5.15×10-3mol/L，为其IC50的105-106倍。
实施例1尼非韦罗微乳的制备
制备步骤：
1.称取0.1克尼非韦罗，1克药用级蓖麻油，3克药用级聚氧乙烯35蓖麻油，1.5克药用级PEG-400放入烧杯，进行65℃的水浴加热，1000rpm磁力搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
2.称取0.1克苯甲酸溶于94.3克超纯水中，进行65℃的水浴加热，并搅拌均匀作为水相；
3.1000rpm磁力搅拌条件下，将水相加入油相中即可得到透明的尼非韦罗高温微乳。
4.冷却至室温得澄清透明的尼非韦罗微乳，通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为30nm。
实施例2尼非韦罗微乳的制备
Figure GDA0000060750640000061
制备步骤：
1.称取0.2克尼非韦罗，2克药用级蓖麻油，6克药用级聚氧乙烯35蓖麻油，3克药用级PEG-400放入烧杯，进行80℃的水浴加热，1000rpm磁力搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
2.称取0.1克苯甲酸溶于88.7g超纯水中，进行80℃的水浴加热，并搅拌均匀作为水相；
3.1000rpm磁力搅拌条件下，将水相加入油相中即可得到透明的尼非韦罗高温微乳。
4.冷却至室温得澄清透明的尼非韦罗微乳，通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为40nm。
实施例3尼非韦罗微乳的制备
Figure GDA0000060750640000062
制备步骤：
1.称取0.3克尼非韦罗，3克药用级蓖麻油，9克药用级聚氧乙烯35蓖麻油，4.5克药用级PEG-400放入烧杯，进行85℃的水浴加热，1000rpm磁力搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
2.称取0.3克苯甲酸钠溶于82.9g超纯水中，进行85℃的水浴加热，并搅拌均匀作为水相；
3.1000rpm磁力搅拌条件下，将水相加入油相中即可得到透明的尼非韦罗高温微乳。
4.冷却至室温得澄清透明的尼非韦罗微乳，通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为50nm。
实施例4尼非韦罗微乳稳定常数的测定
取制备的尼非韦罗微乳于5ml离心管中，10000rpm离心30min，从离心管底部取出一定量乳剂，用甲醇定容于10ml的容量瓶中测量其在264nm处的吸光度，记为A；同法测量原乳剂稀释相同倍数的吸光度，记为A0。根据公式：Ke＝(A0-A)/A＊100％得出Ke为3.8％，说明尼非韦罗蓖麻油微乳很稳定。
实施例5尼非韦罗微乳离心稳定性
用超纯水将制备出的尼非韦罗微乳稀释20倍、50倍、100倍，然后在10000rpm条件下离心30min。采用PCS方法测量稀释后的粒径以及稀释液离心后的粒径，与原乳剂离心前后的粒径进行比较。结果表明尼非韦罗微乳有很好的稀释稳定性以及离心稳定性。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物，其特征在于所述组合物以其组分的组成质量百分比计为：
尼非韦罗              0.1%-0.3%；
蓖麻油                1%-3%；
聚氧乙烯35蓖麻油      3%-9%；
PEG-400               1.5%-4.5%；
抑菌剂                0.1%~0.5%；
超纯水余量。
2.根据权利要求1所述的尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物，其特征在于所述的抑菌剂选自苯甲酸钠、苯甲酸。
3.一种制备权利要求1所述的尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）按预定比例称量尼非韦罗、蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、PEG-400，混合后加热至65-85℃范围内，搅拌使尼非韦罗完全溶解作为油相；
（2）按预定比例称量抑菌剂以及适量的超纯水加热至65-85℃范围内，搅拌均匀作为水相；
（3）在搅拌条件下将水相加入油相即得透明的尼非韦罗高温微乳；
（4）将制备得到的高温微乳冷却至室温即可得到尼非韦罗蓖麻油微乳制剂组合物。
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