CN102470121A

CN102470121A - 包含决奈达隆的药物组合物

Info

Publication number: CN102470121A
Application number: CN2011800025588A
Authority: CN
Inventors: 潘凯; 袁开红; 吴玉霞
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Shanghai Sheng Di Medicine Co Ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2031-02-25
Also published as: HK1162959A1; CN102188417A; WO2011113320A1; CN102470121B

Abstract

本发明公开了一种用于治疗心律失常的药物组合物，及其制备方法和用途。所述药物组合物含有决奈达隆或其药学上可接受的盐作为活性成分、一种药学上可接受的两亲性脂质表面活性剂和磷脂，和任选的一种或多种药物添加剂。

Description

包含决奈达隆的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种包含决奈达隆或其药学上可接受的盐、两亲性脂质表面活性剂和磷脂的药物组合物。背景技术

决奈达隆（Dronedarone) 化学名为 2-正丁基 -3[4-(3-二 -正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式 C₃₁H₄₄N₂0₅S，分子量 556.765。

盐酸决奈达隆是由赛诺菲-先德纳宝公司（Sanofi-Synthelabo)最新开发的治疗心律失常药物。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，但决奈达隆不含碘，亲脂性较低，因此既保持了胺碘酮的疗效，又没有胺碘酮的心外不良反应，且半衰期为 1~2天，更便于调整药物剂量。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别的是它的溶解度在室温下成 pH 依赖性，在 pH值 3~5 的范围内有很大溶解度，约是 l-2mg/ml，在 pH约 6至 7下溶解度变的很低，因为他在 pH=7下溶解度只有 10 g/ml。

由于盐酸决奈达隆的溶解性低这一特点，导致其通过胃肠道给药的生物利用率低，因为从胃到肠道的过程是一个 pH逐渐升高的过程，这意味着盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，这就导致盐酸决奈达隆在肠道较高的 pH环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度途径。

US20040044070 公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统（pH值范围为 3~5 ) 中加入了 β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度。但是这种调高盐酸决奈达隆的溶解度方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。

专利 ZL98808158.X 公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，该发明发现非离子型表面活性剂，尤其是泊洛沙姆类非离子型表面活性剂，可以使溶解于 ρΗ4.5左右的溶液中的活性成分，在经高 pH溶液稀释后，能保持在 pH6-7溶液中，基本不会受 pH升高的影响而析出沉淀，从而提高盐酸决奈达隆在空腹下的生物利用度。该专利说明书中所述的筛选过程可以看出，虽然一系列的非离子型表面活性剂的使用，均能提高盐酸决奈达隆的在溶液中的保持能力，但是，仅仅泊洛沙姆 407在用量不大的情况下，可显示出较明显的效果。而其它种类的表面活性剂均需要较大的用量。

另外，据不完全统计，大约有 40%的新药均存在溶解度低的问题，这类药口服给药，经常存在生物利用度低、个体差异大等问题。为了解决这一问题，近年来，采用脂质基质，特别是具有自乳化能力的两亲性脂质表面活性剂，来改善难溶性药物的生物利用度，已成为药剂学领域的热点。然而，在实际应用中，这类两亲性脂质表面活性剂的用量往往较大，在一定程度上限制了其应用。

本发明在以往经验基础上通过大量实验研究，惊奇的发现在两亲性脂质表面活性剂的存在下，向处方中加入磷脂能大幅度提高盐酸决奈达隆溶解度。发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种药物组合物，其特征在于它含有决奈达隆或其药学上可接受的盐作为活性成分，一种或多种药学上可接受的两亲性脂质表面活性剂，一种或多种磷脂，并与一种或多种药用添加剂结合。它具有抗心律不齐活性作用，临床上应用于抗心律不齐。

决奈达隆药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐，优选 ±卜西 HX±卜

本发明的药物组合物中使用的两亲性脂质表面活性剂包括，但不限于，月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚甘油脂肪酸酯、维生素 E琥珀酸酯等。

磷脂，作为本发明的核心部分，包括，但不限于，大豆磷脂、蛋黄磷脂、多烯磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂等。本发明的药物组合物为任何适合口服的固体药物组合物，基本上被认为是由粉末状的或者颗粒状的固体成份形成的药物组合物，该组合物可以常温下制成颗粒剂、片剂、胶囊剂。

因此本发明的另一主题是关于片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末形式的上述药物组合物。

本发明的药物组合物含有活性成份，两亲性脂质表面活性剂，磷脂和赋形剂。

通常，本发明所述的药物组合物中的决奈达隆或其药学上可以接受的盐，如盐酸盐，每个基本施用单位，如每片或者每只胶囊，或每包颗粒剂，含有的量可以从 50mg至 500mg，优选 200mg至 400mg。

通常，本发明所述的药物组合物中的两性脂质表面活性剂，比例以剂型中活性成份的重量计算是 1.25至 50%。以片剂，胶囊剂，颗粒剂等口服给药剂型的形式，两亲性脂质表面活性剂的比例以剂型中活性成份的重量计算是 1.5至 20%, 优选 2至 10%。

通常，所述的药物组合物中，磷脂的比例以剂型中活性成份的重量计算是 0.5-15%。以片剂，胶囊剂，颗粒剂等口服给药剂型的形式，磷脂的比例以剂型中活性成分的重量计算是 1至 10%, 优选 2至 7.5% 除了所述的两亲性表面活性剂和磷脂外，本发明的药物组合物还可以含有口服形式的药物研究，开发，生产中通常使用的其他药物赋形剂，如微晶纤维素，微粉硅胶，交联羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素，聚乙二醇（例如聚乙二醇 6000)，乙烯吡咯垸酮聚合物或共聚物（例如聚乙烯基吡咯垸酮）和硬脂酸镁等。

本发明的药物组合物可以通过适当的工艺方法制备：

a)将活性成分、两亲性脂质表面活性剂和磷脂溶解于有机溶剂或其水溶液中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲垸、丙酮；

b)加入赋形剂，吸收溶剂，并搅拌制粒，所述的赋形剂选自氧化硅、氧化铝或用于制备药物片剂或胶囊的纤维素衍生物中的一种或多种；根据需要，还可以进一步使用崩解剂、润滑剂等，可以进一步压制成片剂、包衣或者填充胶囊。

通过大量的研究和试验，本发明的研究者惊奇的发现，在两亲性脂质表面活性剂的存在下，向盐酸决奈达隆处方中加入适量的磷脂，能在原有基础上，大幅提高药物的溶解度，提高固体制剂的溶出度，从而提高药物的生物利用度。本发明的有益效果为在药物组合物中加入磷脂，在降低两亲性脂质表面活性剂的用量的同时，解决了盐酸决奈达隆的溶解度问题。具体实施方式

为了更好的说明本发明，下面通过具体的实施方式来说明本发明。下面的实施例、实验例仅仅为了说明本发明的目的给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明的精神和范围的变体。实施例 1

两亲性脂质表面活性剂的筛选

在 pH6.7磷酸盐缓冲液中的保持试验

用 pH4.5的磷酸氢盐（NaH₂P0₄) 缓冲液，在 37摄氏度 2小时内制备以决奈达隆计 2mg/ml的盐酸决奈达隆溶液。然后把溶液在中性磷酸盐介质（Na₂HP0₄+NaH₂P0₄)中稀释到 1/10，最终溶液的 pH是 6.7。在 37摄氏度 2小时后，把溶液滤过 5.0um玻璃纤维滤膜，并用紫外分光光度计测定溶液中的活性成分。

结果见下表:

所用表面活性剂占在溶液中的盐酸决奈成分决奈达隆的百分比达隆百分比（％)

(x%) 不含磷脂含 5%磷脂月桂酸聚乙二醇甘油酯 25 53 92 硬脂酸聚乙二醇甘油酯 25 44 80 油酸聚乙二醇甘油酯 25 49 83 辛酸癸酸甘油三酯 25 37 75 辛酸癸酸聚乙二醇甘油

25 44 83 酯

聚甘油脂肪酸酯 25 42 79 维生素 E琥珀酸酯 25 51 85 磷脂 25 37 -

- - 6 - 结论：在有两亲性脂质表面活性剂存在的条件下，能提高决奈达隆在较高 pH溶液中的百分比，同时加入磷脂后，溶液中盐酸决奈达隆的百分比得到更为显著的提高。实施例 2:

盐酸决奈

处方：

工艺:

按处方比例，称取盐酸决奈达隆（江苏恒瑞医药股份有限公司合成）、月桂酸聚乙二醇甘油酯和磷脂。加入以决奈达隆计活性成分 50% 量的乙醇， 50°C水浴加热至溶解。按处方比例，加入微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠，吸收溶剂并搅拌制粒， 50°C干燥后，将颗粒过 20目筛整粒，按处方比例加入硬脂酸镁，混合后压片。特别说明：也可以采取本处方工艺，最后颗粒装胶囊或直接包装，制成胶囊剂或颗粒剂。以下实施例也可以采用类似办法制成胶囊剂或颗粒剂，不再重复。实施例 3 : 盐酸决奈达隆片处方:

工艺:

同实施例 2。实施例 4:

盐酸决奈处方：

工艺:

同实施例 2。实施例 5 :

盐酸决奈达隆片处方:

工艺:

同实施例 2。实施例 6: 盐酸决奈处方：

工艺:

同实施例 2。实施例 7: 盐酸决奈处方：成份 mg % 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 73.45 月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14 ) 20 3.45 大豆磷脂 40 6.90 微晶纤维素 29 5.00 微粉硅胶 10 1.72 交联羧甲基纤维素钠 50 8.62 硬脂酸镁 5 0.86

580 100 工艺:

同实施例 2。实施例 8:

盐酸决奈

处方：

工艺:

同实施例 2。实施例 9:

盐酸决奈

处方：

mg 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 54.62 月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14 ) 200 25.64 大豆磷脂 2 0.26 微晶纤维素 77 9.87 微粉硅胶 20 2.56 交联羧甲基纤维素钠 50 6.41 硬脂酸镁 5 0.64

780 100.00 工艺：

同实施例 2。实施例 10:

盐酸决奈达隆片

处方：

成份 mg % 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 68.71 月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14 ) 5 0.81 蛋黄磷脂 60 9.68 微晶纤维素 59 9.52 微粉硅胶 15 2.42 交联羧甲基纤维素钠 50 8.06 硬脂酸镁 5 0.81

620 100.00 工艺：

同实施例 2。实施例 11 :

盐酸决奈达隆片

处方：

成份 mg % 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 71.00 月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14 ) 40 6.67 多烯磷脂酰胆碱 20 3.33 微晶纤维素 49 8.17 微粉硅胶 10 1.67 交联羧甲基纤维素钠 50 8.33 硬脂酸镁 5 0.83

600 100 工艺：

同实施例 2。实施例 12 :

盐酸决奈达隆片

处方：

成份 mg % 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 71.00 维生素 E琥珀酸酯 40 6.67 氢化大豆磷脂 30 5.00 微晶纤维素 39 6.50 微粉硅胶 10 1.67 交联羧甲基纤维素钠 50 8.33 硬脂酸镁 5 0.83

600 100 工艺：

同实施例 2。实施例 13 :

盐酸决奈达隆片

处方：

成份 mg % 盐酸决奈达隆（以决奈达隆计 400mg) 426 71.00 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（LABRASOL ) 40 6.67 大豆磷脂 40 6.67 微晶纤维素 29 4.83 微粉硅胶 10 1.67 交联羧甲基纤维素钠 50 8.33 硬脂酸镁 5 0.83

600 100 工艺:

同实施例 2。比较例

盐酸决奈达隆片

按专利 ZL98808158.X实施例 1处方工艺，制备盐酸决奈达隆片。实验例 1 : 在 pH6.7磷酸盐缓冲液中的保持试验

1)盐酸决奈达隆片（相当于盐酸决奈达隆 426mg)，于 200ml量瓶中，加入 pH4.5的磷酸盐缓冲液使溶解并定容至刻度，在 37°C保持 2 小时。

2)将此溶液用中性磷酸盐介质（Na2HP04+NaH2P04 )稀释到 1/10，最终溶液的 pH是 6.7。在 37°C保持 2小时后，把溶液滤过 5.0um玻璃纤维滤膜，并用紫外分光光度计，在 291nm波长处测定溶液中的活性成分。

实施例 1 1 92

实施例 12 95

实施例 13 97

比较例 76

结论：与实施例 2和实施例 8相比（不含磷脂），含磷脂的处方中 (实施例 3-7， 9-13 )盐酸决奈达隆的溶解度显著提高。与比较例相比，含两亲性脂质表面活性剂和磷脂的处方，能更显著的提高盐酸决奈达隆在高 pH溶液中的保持能力。实验例 2: 溶出度测定

参照中国药典 2005年版附录 XC, 采用桨法，温度为 37°C±0.5°C， pH6.7的磷酸盐缓冲液 900ml为介质，于 45分钟取样，并用紫外分光光度法测定 A值，计算累积溶出百分率。

结论：与实施例 2和实施例 8相比（不含磷脂），含磷脂的处方中 (实施例 3-7， 9-13 )盐酸决奈达隆在较高 pH介质中的溶出度显著提高，且一般都高于比较例溶出度。实验例 3 : 生物利用度测定

血桨的采集： 39只比格犬每个实验例 3只，灌胃给予实验例 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13，比较例的制剂，给药剂量：按 30mg/kg盐酸决奈达隆后，于给药前（Oh)和给药后 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0， 22.0， 24.0h于前肢静脉取血 2.0ml，置肝素化试管中， 3000rpm 离心 10min，分离血桨， -20°C保存待测。

血桨样品的测定：犬血桨样品经液-液萃取后，采用 LC/MS法测定。

结论：与实施例 2和实施例 8相比（不含磷脂），含磷脂的处方中 (实施例 3-7， 9-13 ) 盐酸决奈达隆的生物利用度显著提高。与比较例相比，含两亲性脂质表面活性剂和磷脂的处方，能更显著的提高盐酸决奈达隆的生物利用度。

Claims

权利要求书:

1、一种药物组合物，其特征在于它含有决奈达隆或其药学上可接受的盐作为活性成分，一种或多种药学上可接受的两亲性脂质表面活性剂，一种或多种磷脂，并与一种或多种药用赋形剂结合。
2、根据权利要求书 1所述药物组合物，其特征在于所述决奈达隆药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐或酒石酸盐，优选盐酸盐。
3、根据权利要求书 1所述药物组合物，其特征在于所述两亲性脂质表面活性剂选自月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚甘油脂肪酸酯或维生素 E琥珀酸酯。
4、根据权利要求书 1所述药物组合物，其特征在于所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、多烯磷脂酰胆碱或氢化大豆磷脂。
5、根据权利要求书 1所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服剂型，优选为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

6、根据权利要求 5所述的药物组合物，其特征在于所述两亲性脂质表面活性剂的比例以剂型中活性成分的重量计算是 1.25%至 50% , 优选 1.5%至 20% , 最优选 2%至 10%。

7、根据权利要求 5所述的药物组合物，其特征在于磷脂的比例以剂型中活性成分的重量计算是 0.5%至 15% , 优选 1%至 10%, 最优选 2%至 7.5%。

8、根据权利要求 1至 7中任意一项所述的药物组合物，其特征在于在每个施用单位它含有 50至 500mg的活性成分，优选 200至 400mg 的活性成分。 9、根据权利要求 1至 8中任意一项所述的药物组合物，其特征在于在每个施用单位它含有 200至 400mg的处于剂型中的活性成分，和相对于剂型中活性成分的 2-10%的两亲性脂质表面活性剂和 2-7.5%的磷脂。
10、一种制备根据权利要求 1 所述的药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将活性成分、两亲性脂质表面活性剂和磷脂溶解于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲垸、丙酮；

b)加入赋形剂，吸收溶剂，并搅拌制粒，所述的赋形剂选自氧化硅、氧化铝或用于制备药物片剂或胶囊的纤维素衍生物中的一种或多种。
11、根据权利要求 10所述制备方法，其特征在于，还进一步包括包衣、填充胶囊或压制成片剂的步骤。
12、根据权利要求 10或 11所述的制备方法，其特征在于，还进一步使用崩解剂、润滑剂和粘合剂。
13、根据权利要求 1-9所述的药物组合物在制备治疗心律失常药物中的用途。