CN103073473B - 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 - Google Patents
2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103073473B CN103073473B CN201310014047.9A CN201310014047A CN103073473B CN 103073473 B CN103073473 B CN 103073473B CN 201310014047 A CN201310014047 A CN 201310014047A CN 103073473 B CN103073473 B CN 103073473B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- tertbutyloxycarbonyl protection
- acid amide
- final product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究，主要解决目前该类化合物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如图所示:其中，R=各种氨基酸，其中优选含芳环的氨基酸。其合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。
背景技术
近期的一些研究表明，2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸类化合物尤其是氨基酸含芳环时对HIV-1蛋白酶表现出良好的选择性和较高的抑制性。同时也有研究表明该类化合物对肝癌细胞表现出良好的抑制活性。但是目前关于该类化合物合成和生物活性方面的报导还较少，我们期望在解决该类化合物合成路线的同时引入氟原子以考察其对活性的影响。
发明内容
本发明目的是提供一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。主要解决目前该类化合物较少的技术问题。
本发明2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸具有以下结构：
其中， R = 各种氨基酸，其中优选含芳环的氨基酸。
a．氨基酸可以是D型也可以是L型；
b．氨基酸可以是链状的氨基酸，也可以是含芳环的氨基酸；
c．含芳环的氨基酸上可以带有各种取代基，如Cl、CN等。
本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：
。
本发明公开的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸类化合物可以由以下反应路线获得：
。
化合物1的制备方法，制备过程如下式：
以L-苹果酸为原料二甲苯为溶剂与对甲氧基苄胺回流分水得化合物9，化合物9的羟基经苄基保护得化合物10。化合物10与对氟苄溴的格氏试剂反应得化合物11，化合物11在对甲苯磺酸作用下羟基消除成双键得化合物12。化合物12经催化氢化得化合物13，化合物13经硼烷还原得化合物14。化合物14氢化条件下脱除苄基和对甲氧基苄基得化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物1。
化合物2的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物2。
化合物3的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4，4’-联苯基丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物3。
化合物4的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的O -苄基-L-酪氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物4。
化合物5的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-4-氯苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物5。
化合物6的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-1-萘丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物6。
化合物7的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15,化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4-氰基苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物7。
化合物8的制备方法，制备过程如下式：
参照制备化合物1的方法得到化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物8。
本发明的有益效果：本发明涉及的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸的制备方法是通过在吡咯烷的2为引入含氟原子的取代基，利用氟原子的大极性以期改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。本发明所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的衍生物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可进一步开发应用。
具体实施方式
实施例1
1）化合物9的合成
在2 L的圆底烧瓶中，L-苹果酸（200 g，1.49 mol）溶于1500 mL二甲苯中，再加入对甲氧基苄胺（224 g，1.64 mol）。回流分水8小时，将温度降至室温，有大量固体化合物析出。过滤，收集滤饼，得化合物9（320 g，91%）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.31 - 8.18(m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H),4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 -2.94 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H)。
2）化合物10的合成
在1 L的圆底烧瓶中，化合物9（95 g，0.40 mol）溶于500 mL四氢呋喃中，再加入氧化银（200 g，0.86 mol）。室温下向其中滴入溴化苄（75.2 g，0.44 mol），滴加完毕，室温搅拌过夜。过滤，除去固体物质，滤饼大量乙酸乙酯洗，收集滤液。减压除去溶剂，粗品柱层析纯化得到化合物10（100 g，76.3 %）。1H NMR (400 MHz，CDCl3),δ= 7.38 - 7.30 (m, 6H),6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.5Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 18.3,8.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H)。
3) 化合物11的合成
在2L的圆底烧瓶中，化合物10（40 g，123 mmol）溶于300 mL四氢呋喃中，冰浴下向其中滴入对氟苄溴的四氢呋喃溶液（1M，400 mL）。滴加完毕升至室温反应并搅拌过夜。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压出去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，柱层析得化合物11（47 g，88%）。1H NMR (400 MHz，CDCl3), δ= 7.26-7.20 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.76(m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H),4.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H)。
4)化合物12的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，化合物11（20 g，50.0 mmol）溶于120 mL无水二氯甲烷中，室温下向其中加入一水合对甲苯磺酸（4.4 g，25 mmol）。反应液室温搅拌半小时，然后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，柱层析得化合物12（16 g，84%）。1H NMR (400 MHz，CDCl3), δ= 7.31 (m,3H), 7.25-7.19 (m, 6H), 6.91 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.92 (s,1H), 4.85 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 27.2, 15.6 Hz, 2H), 4.40 (dd, J= 25.2, 11.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。
5)化合物13的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，化合物12（16 g，38.3 mmol）溶于100 mL甲醇中，向上述溶液中加入钯碳（10%，3.2g）。室温下向其中通入氢气至原料消失。过滤除去钯碳，收集滤液，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化得化合物13（14.8 g，92%）。1H NMR (400 MHz，CDCl3),δ= 7.33-7.24 (m, 5H), 7.02 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.02 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (m,1H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.2, 8.4 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
6)化合物14的合成
在500 mL的圆底烧瓶中，化合物13（14.8 g，35.3 mmol）溶于100 mL四氢呋喃中，冰浴下向其中滴入硼烷的四氢呋喃溶液（1M, 282 mL）。滴加完毕升至室温反应直至原料消失。冰浴下加水淬灭反应，减压除去溶剂，残余物乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，柱层析得化合物14（12.3 g，86%）。
7)化合物15的合成
在500 mL的反应瓶中，化合物14（12.3 g，30.3 mmol）溶于250mL甲醇和50 mL浓盐酸。然后向其中加入钯碳（10%，3.5g）。30oC下向其中通入氢气（45 psi），反应24小时。过滤除去钯碳，收集滤液，减压除去溶剂得化合物15的盐酸盐（5.2 g，74.3%）。
8)化合物1的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸（108 mg，0.41 mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物1（76 mg，64%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.40 - 7.24 (m, 6H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.33- 4.25 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m,1H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.58 -1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 1H)。
实施例2
1)化合物2的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸（108 mg，0.41 mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物2（68 mg，58%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.35 - 7.16 (m, 5H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m,1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.38 (d, J =10.8 Hz, 1H), 3.20 -3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (dd, J =5.2, 12.7 Hz, 1H), 2.56 -2.38 (m, 1H), 1.87 (dd, J =6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J =10.1 Hz, 1H)。
实施例3
1）化合物3的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的L-4，4’-联苯基丙氨酸（139 mg，0.41mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312 mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物3（100 mg，69%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.46 - 7.26 (m, 7H), 6.95 (s, 2H),4.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 5.9 Hz, 1H),3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81- 2.68 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 12.8, 6.5Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H)。
实施例4
1）化合物4的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的O -苄基-L-酪氨酸（152 mg，0.41mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312 mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物4（112 mg，72%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.45 - 7.21 (m, 7H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.87(m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.2, 2.6Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m,1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H)。
实施例5
1）化合物5的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的D-4-氯苯丙氨酸（122 mg，0.41 mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312 mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物5（84 mg，64%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.04 - 3.97(m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m,1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.65- 2.48 (m, 1H), 1.57 (br. s., 2H)。
实施例6
1）化合物6的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的L-1-萘丙氨酸（129 mg，0.41 mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物6（65 mg，50%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.96 - 7.76 (m, 3H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m,1H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.82 (m, 4H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.50- 3.34 (m, 1H), 3.24 (dd, J =6.3, 10.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.03 -2.94 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.28 -2.15 (m, 1H), 1.62 - 1.34 (m, 2H)。
实施例7
1）化合物7的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的L-4-氰基苯丙氨酸（119 mg，0.41mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312 mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物7（76 mg，60%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m,2H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.94(t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.69(m, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H)。
实施例8
1）化合物8的合成
在25 mL的圆底烧瓶中，叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸（77 mg，0.41 mmol），化合物15（80 mg，0.41 mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（312 mg，0.82 mmol），N，N-二异丙基乙胺（106 mg，0.82 mmol）溶于二甲基甲酰胺3mL中。室温搅拌反应30分钟后加饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品直接进行下一步反应。
上步酸胺缩合的粗产物溶于氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液中（10 mL），室温搅拌1小时。减压除去溶剂，粗品制备HPLC分离得化合物8（48 mg，52%）。1H NMR (400MHz,METHANOL-d4) δ= 7.30 (dd, J = 8.4, 5.7Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H),4.21 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.18 -2.87 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 1H), 2.09 - 1.75 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz,2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
本发明合成的化合物具有抗肿瘤作用，其抑制人肺癌细胞株（A-549）的实验结果如下：
（一）抑制人肝癌细胞株（A-549）的实验方法
1．二甲基亚砜溶解化合物1-8至浓度10 mM，-20 ℃ 保存；
2．收集细胞并计数，5 x 103个 A-549悬浮于100 μL培养基中，铺入96孔板，每孔3个平行，96孔板中细胞过夜培养；
3．第二天，每孔加入50 μL化合物处理细胞，终浓度30，10， 3.33，1，0.33 μM，总体积150 μL。另外，对照组有细胞但不加药处理，空白组既无细胞也不加药处理；
4．化合物处理2天后，用美国普洛麦格（Promega）公司试剂盒CellTiter-Glo®来检测细胞活力；
5．取出处理好的96孔板放置室温平衡30分钟；
6．提前解冻CellTiter-Glo® 试剂，平衡至室温；
7．在96孔板中每孔加入80 μL CellTiter-Glo® 试剂；
8．将96孔板置于水平摇床上混匀，让CellTiter-Glo® 试剂充分裂解细胞；
9．将96孔板室温静置10分钟以稳定荧光信号；
10．读数，并计算得到 IC50。
（二）实验结果
体外抗肿瘤试验结果见下表
| 化合物编号 | 化合物编号 | ||
| 1 | 4.5 | 5 | 3.8 |
| 2 | 12.3 | 6 | 5.9 |
| 3 | 8.9 | 7 | 8.8 |
| 4 | 6.4 | 8 | 20.2 |
上述活性实验结果表明本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备新的抗肿瘤药物；另外，该类化合物制备方法简单易行，原料廉价易得，易于放大制备，因此具有很好的应用前景。
Claims (9)
1.2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是所述化合物具有下列结构之一：
。
2.权利要求1所述化合物1的制备方法，其特征是以L-苹果酸为原料，二甲苯为溶剂，与对甲氧基苄胺回流分水得化合物9，化合物9的羟基经苄基保护得化合物10；化合物10与对氟苄溴的格氏试剂反应得化合物11，化合物11在对甲苯磺酸作用下羟基消除成双键得化合物12；化合物12经催化氢化得化合物13，化合物13经硼烷还原得化合物14；化合物14氢化条件下脱除苄基和对甲氧基苄基得化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物1，反应式如下：
。
3.权利要求1所述化合物2的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物2，反应式如下：
。
4.权利要求1所述化合物3的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4,4’-联苯基丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物3，反应式如下：
。
5.权利要求1所述化合物4的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的O -苄基-L-酪氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物4，反应式如下：
。
6.权利要求1所述化合物5的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的D-4-氯苯丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物5，反应式如下：
。
7.权利要求1所述化合物6的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-1-萘丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物6，反应式如下：
。
8.权利要求1所述化合物7的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4-氰基丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物7，反应式如下：
。
9.权利要求1所述化合物8的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物8，反应式如下：
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310014047.9A CN103073473B (zh) | 2013-01-15 | 2013-01-15 | 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310014047.9A CN103073473B (zh) | 2013-01-15 | 2013-01-15 | 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103073473A CN103073473A (zh) | 2013-05-01 |
| CN103073473B true CN103073473B (zh) | 2017-06-23 |
Family
ID=48150194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310014047.9A Active CN103073473B (zh) | 2013-01-15 | 2013-01-15 | 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103073473B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007800A (zh) * | 2006-01-26 | 2007-08-01 | 上海靶点药物有限公司 | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 |
| CN101497580A (zh) * | 2009-01-09 | 2009-08-05 | 华南理工大学 | Hiv-1抑制剂吡咯酮衍生物及其合成方法和应用 |
| WO2010021878A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cold menthol receptor antagonists |
| CN101948418A (zh) * | 2010-08-06 | 2011-01-19 | 山东大学 | 含羟脯氨酸结构的hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用 |
| US20110294827A1 (en) * | 2004-07-15 | 2011-12-01 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap binding compounds |
-
2013
- 2013-01-15 CN CN201310014047.9A patent/CN103073473B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110294827A1 (en) * | 2004-07-15 | 2011-12-01 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap binding compounds |
| CN101007800A (zh) * | 2006-01-26 | 2007-08-01 | 上海靶点药物有限公司 | 用于制备尼非韦罗的化合物及其制备方法 |
| WO2010021878A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cold menthol receptor antagonists |
| CN101497580A (zh) * | 2009-01-09 | 2009-08-05 | 华南理工大学 | Hiv-1抑制剂吡咯酮衍生物及其合成方法和应用 |
| CN101948418A (zh) * | 2010-08-06 | 2011-01-19 | 山东大学 | 含羟脯氨酸结构的hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103073473A (zh) | 2013-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105153016B (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
| CN105820110B (zh) | 匹莫范色林合成方法 | |
| CN101891647B (zh) | 一种乌苯美司的制备方法 | |
| CN107522701B (zh) | 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法 | |
| CN104557911B (zh) | 一种左旋吡喹酮的制备方法 | |
| CN104945299A (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| CN102180823B (zh) | 一种精制脯氨酰胺的方法 | |
| CN108794491A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
| CN108586356A (zh) | 瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法 | |
| ES2668477T3 (es) | Proceso de preparación de compuestos de aminoácidos | |
| Tang et al. | Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN106008526B (zh) | 一种依鲁替尼的制备方法 | |
| CN103204801A (zh) | N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN103641761A (zh) | 一种维格利汀的制备方法 | |
| CN103073473B (zh) | 2‑对氟苄基‑3‑羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究 | |
| CN102260210A (zh) | 蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN104447394A (zh) | 一种乌苯美司的新型合成工艺 | |
| CN103467449B (zh) | 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用 | |
| CN104016877A (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
| CN102952134A (zh) | 含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究 | |
| CN103922986B (zh) | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 | |
| CN114341362B (zh) | 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法 | |
| CN106117204B (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
| CN108912032A (zh) | 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN YAOMING KANGDE NEW MEDICINE DEVELOPMENT CO Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN YAOMING KANGDE NEW MEDICINE DEVELOPMENT CO., LTD. WUHAN YAOMING KANGDE NEW DRUGS DEVELOPMENT CO., LTD. YAOMINGKANGDE NEW MEDICINE DEVELOPMENT CO., LTD., WUXI SHANGHAI SYNTHEALL PHARMACEUTICAL CO., LTD. SHANGHAI STA PHARMACEUTICAL R + D CO., LTD. Effective date: 20141216 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141216 Address after: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant after: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant after: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant after: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd. Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd. Applicant before: Yaomingkangde New Medicine Development Co., Ltd., Wuxi Applicant before: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant before: Shanghai STA Pharmaceutical R & D Co., Ltd. |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170509 Address after: 300457 No. 111 Huang Hai Road, TEDA Development Zone, Tianjin, Tanggu Applicant after: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Address before: 200131 Shanghai City, Pudong New Area Waigaoqiao Free Trade Zone Foote Road No. 288 Applicant before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Applicant before: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |