CN102952134A - 含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究 - Google Patents

含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究 Download PDF

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CN102952134A CN2012105149494A CN201210514949A CN102952134A CN 102952134 A CN102952134 A CN 102952134A CN 2012105149494 A CN2012105149494 A CN 2012105149494A CN 201210514949 A CN201210514949 A CN 201210514949A CN 102952134 A CN102952134 A CN 102952134A
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Abstract

本发明涉及含二氟甲基的金雀花碱衍生物的制备方法及抗癌作用研究，主要解决目前金雀花碱衍生物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如I和II所示:其中，R1=O或H；R2，R3均选自1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；或烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；或取代的芳香环或杂环。

Description

含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究
技术领域
本发明涉及金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究。
背景技术
金雀花碱是一类具有α-吡啶酮的三环结构的生物碱，大多分布于豆科、小檗科植物中。临床上金雀花碱可用于肌肉或静脉注射，抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克及新生儿窒息等。近期的一些研究表明，该类生物碱还具有抗心率失常、抗感染等多方面的生物活性。其中卤代的金雀花碱与烟碱乙酰胆碱受体亲和力较强，在中枢神经方面表现出较强的生物活性；硫代的金雀花碱对烟碱乙酰胆碱受体中枢神经的α4β2位点有较强的选择性。
发明内容
本发明目的是提供一种含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究。主要解决目前金雀花碱衍生物较少的技术问题。
本发明金雀花碱衍生物具有式I或式II的结构：
Figure 2012105149494100002DEST_PATH_IMAGE001
                Ⅰ                                     Ⅱ
其中，
 R1 = O或H；
 R2，R3 = 选自烷基、芳香环或杂环中的一种。优选地，式I和II中R2，R3涉及的烷基代表1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；取代的芳香环或杂环；
a．1-8个碳原子的直链、支链或环烷基是指甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的一种；
b．烷基上的杂原子是指O、N、S或F中的一种；
c．芳香环或杂环是指苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种；
d．取代的芳香环或杂环的取代基是指：-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：
Figure 512631DEST_PATH_IMAGE002
本发明公开的金雀花碱衍生物可以由以下反应路线获得：
路线1：
路线2：
Figure 658179DEST_PATH_IMAGE004
  化合物1的制备方法，制备过程如下式：
Figure 2012105149494100002DEST_PATH_IMAGE005
以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物10，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物11，化合物11与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物12，脱去叔丁氧羰基保护得化合物13，然后化合物13与2-噻吩甲酸进行酸胺缩和得到化合物1。
化合物2的制备方法，制备过程如下式：
Figure 546501DEST_PATH_IMAGE006
参照制备化合物1的方法得到化合物13，然后化合物13与N,N-二甲基甘氨酸进行酸胺缩合得化合物2。
化合物3的制备方法，制备过程如下式：
Figure 2012105149494100002DEST_PATH_IMAGE007
  参照制备化合物1的方法得到化合物13，然后化合物13与2-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行还原胺化得化合物3。
化合物4的制备方法，制备过程如下式：
Figure 304372DEST_PATH_IMAGE008
参照制备化合物1的方法得到化合物13，然后化合物13与对三氟甲基苯甲醛进行还原胺化得化合物4。
化合物5的制备方法，制备过程如下式：
以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物14，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物15，化合物15与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物16，脱去叔丁氧羰基保护得化合物17，然后化合物17与环戊基乙酸进行酸胺缩和得到化合物5。
化合物6的制备方法，制备过程如下式：
Figure 96004DEST_PATH_IMAGE010
参照制备化合物5的方法得到化合物17，然后化合物17与吲哚-6-甲酸酸进行酸胺缩合得化合物6。
化合物7的制备方法，制备过程如下式：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
参照制备化合物5的方法得到化合物17，然后化合物17与2-吡咯甲醛进行还原胺化得化合物7。
化合物8的制备方法，制备过程如下式：
Figure 913919DEST_PATH_IMAGE012
参照制备化合物5的方法得到化合物17，然后化合物17与对异丙基苯甲醛进行还原胺化得化合物8。
本发明的有益效果：本发明涉及的金雀花碱衍生物及其制备方法是通过在金雀花碱的3位和5位引入二氟甲基，利用二氟键的大极性以期改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。本发明所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的金雀花碱衍生物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可进一步开发应用。
具体实施方式
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE013
1）化合物9的合成
     在1 L的圆底烧瓶中，金雀花碱（40 g，0.21 mol）溶于500 mL四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯（55 g，0.23 mol）和碳酸钠（27 g，0.31 mol）。室温搅拌过夜，过滤取滤液，浓缩得到化合物9（65 g，92%）。ESI-MS：290.9 [M+1]。
2）化合物10的合成
在1 L的圆底烧瓶中，化合物9（10 g，0.34 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，再加入N-溴代丁二酰亚胺（7.3 g，0.41 mol）。室温搅拌过夜，移出溶剂，通过柱纯化得到化合物10（6.5 g，30 %）。ESI-MS：370.8 [M+1]。1H NMR (CDCl3，400 MHz), d = 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 3.83 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 16 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.32 (d, 9H)。
3）化合物11的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，化合物10（8 g，21.7 mmol）溶于80 mL四氢呋喃中，冰浴下向其中加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（2M，10.8 mL）。冰浴下搅拌30分钟后向其中滴入N，N-二甲基甲酰胺（1.58 g，21.7mmol）的四氢呋喃溶液。滴加完毕，室温搅拌3小时，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压出去溶液。残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，柱层析得化合物11（6.1 g，88%）。
4）化合物12的合成
   在250 mL的圆底烧瓶中，化合物11（24 g，75.5 mmol）溶于120 mL无水二氯甲烷中，冰浴下向其中加入二乙胺基三氟化硫（58.4 mL，453 mmol）。滴加完毕将反应升至室温搅拌3天，然后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，柱层析得化合物12（6.0 g，23.4%）。
5）化合物13的合成
   在100 mL的圆底烧瓶中，化合物12（6 g，17.6 mmol）溶于20 mL乙酸乙酯中，加入20 mL的盐酸-乙酸乙酯。室温搅拌2 小时，抽滤取滤饼，干燥得化合物13（4.0 g，95%）。
6）化合物1的合成
在8 mL的反应瓶中，2-噻吩甲酸（64 mg，0.50 mmol）溶于2 mL 二甲基甲酰胺中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（119 mg，0.62 mmol）和1-羟基苯并三唑（84 mg，0.62 mmol）。室温搅拌5小时，加入化合物13（100 mg，0.41 mmol）。室温反应过夜，反应液经高效液相色谱纯化得到化合物1（50 mg，33%）。ESI-MS：351.0 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J=1.3, 4.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2 H), 6.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J=52.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.25 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.11 (br. s., 2H)。
实施例2
Figure 289536DEST_PATH_IMAGE006
1)      化合物2的合成
在8 mL的反应瓶中，N,N-二甲基甘氨酸（52 mg，0.50 mmol）溶于2 mL 二甲基甲酰胺中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（119 mg，0.62 mmol）和1-羟基苯并三唑（84 mg，0.62 mmol）。室温搅拌5小时，加入化合物13（100 mg，0.41 mmol）。室温反应过夜，反应液经高效液相色谱纯化得到化合物2（49 mg，36%）。ESI-MS：326.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.46 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H)。
实施例3
Figure 146372DEST_PATH_IMAGE007
1）化合物3的合成
在8 mL的反应瓶中，化合物13（100 mg，0.41 mmol）溶于2 mL甲醇中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（94 mg，0.62 mmol）和氰基硼氢化钠（51 mg，0.62 mmol）。室温搅拌过夜，经高效液相色谱纯化得到化合物3（56 mg，36%）。ESI-MS：377.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.45 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (bs, 1H), 3.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.48 (bs, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
实施例4
Figure 618941DEST_PATH_IMAGE008
1）化合物4的合成
在8 mL的反应瓶中，化合物13 （100 mg，0.41 mmol）溶于2 mL甲醇中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），4-三氟甲基苯甲醛（108 mg，0.62 mmol）和氰基硼氢化钠（51 mg，0.62 mmol）。室温搅拌过夜，经高效液相色谱纯化得到化合物4（46 mg，28%）。ESI-MS：399.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H)。
实施例5
Figure 670074DEST_PATH_IMAGE014
1）化合物14的合成
在1 L的圆底烧瓶中，化合物9（10 g，0.34 mol）溶于150 mL二氯甲烷中，再加入N-溴代丁二酰亚胺（7.3 g，0.41 mol）。室温搅拌过夜，移出溶剂，通过柱纯化得到化合物14（7.0 g，55 %）。
2）化合物15的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，化合物14（10 g，27.2 mmol）溶于80 mL四氢呋喃中，冰浴下向其中加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（2M，13.6 mL）。冰浴下搅拌30分钟后向其中滴入N，N-二甲基甲酰胺（2.04 g，28.0 mmol）的四氢呋喃溶液。滴加完毕，室温搅拌3 小时，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压出去溶液。残余物用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，柱层析得化合物15（7.6 g，88%）
3）化合物16的合成
在250 mL的圆底烧瓶中，化合物15（27.0 g，84.9 mmol）溶于120 mL无水二氯甲烷中，冰浴下向其中加入二乙胺基三氟化硫（65.6 mL，509 mmol）。滴加完毕将反应升至室温搅拌16小时，然后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，柱层析得化合物16（6.1 g，21%）。
4）化合物17的合成
在100 mL的圆底烧瓶中，化合物16（6.1 g，17.6 mmol）溶于20 mL乙酸乙酯中，加入20 mL的盐酸-乙酸乙酯。室温搅拌2小时，抽滤取滤饼，干燥得化合物17（4.1 g，95%）。
5）化合物5的合成
在8 mL的反应瓶中，环戊乙酸（64 mg，0.50 mmol）溶于2 mL 二甲基甲酰胺中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（119 mg，0.62 mmol）和1-羟基苯并三唑（84 mg，0.62 mmol）。室温搅拌5h，加入化合物17（100 mg，0.41 mmol）。室温反应过夜，反应液经高效液相色谱纯化得到化合物5（48 mg，33%）。ESI-MS：351.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.62 (s, 1H), 6.78 (dt, J = 56.0, 13.2 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 36.4, 13.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 19.2, 15.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.36 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 3.11 (bs, 1H), 2.82 (dd, J = 24.8, 13.6 Hz, 1H), 2.55 (bs, 1H), 2.26 (m,1H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (m, 1H)。
实施例6
Figure 532988DEST_PATH_IMAGE010
1）化合物6的合成
在8 mL的反应瓶中，吲哚-6-羧酸（80 mg，0.50 mmol）溶于2 mL 二甲基甲酰胺中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（119 mg，0.62 mmol）和1-羟基苯并三唑（84 mg，0.62 mmol）。室温搅拌5小时，加入化合物17（100 mg，0.41 mmol）。室温反应过夜，反应液经高效液相色谱纯化得到化合物6（64 mg，40%）。ESI-MS：384.1 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.27 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 32.4, 13.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.53 (bs, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 1H)。
实施例7
Figure 757296DEST_PATH_IMAGE011
1）化合物7的合成
在8 mL的反应瓶中，化合物17 （100 mg，0.41 mmol）溶于2 mL甲醇中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），2-吡咯甲醛（59 mg，0.62 mmol）和氰基硼氢化钠（51 mg，0.62 mmol）。室温搅拌过夜，经高效液相色谱纯化得到化合物7（37 mg，28%）。ESI-MS：320.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.93 (bs, 1H), 4.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。
实施例8
1）化合物8的合成
在8 mL的反应瓶中，化合物17 （100 mg，0.41 mmol）溶于2 mL甲醇中，加入三乙胺（62 mg，0.62 mmol），对异丙基苯甲醛（92 mg，0.62 mmol）和氰基硼氢化钠（51 mg，0.62 mmol）。室温搅拌过夜，经高效液相色谱纯化得到化合物7（50 mg，32%）。ESI-MS：373.2 [M+1]。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 49.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.97-2.87 (m, 3H), 2.43 (bs, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m,1H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
本发明合成的化合物具有抗肿瘤作用，其抑制人肺癌细胞株（A-549）的实验结果如下：
（一）抑制人肺癌细胞株（A-549）的实验方法
1．二甲基亚砜溶解化合物1-8至浓度10 mM， -20 ℃ 保存；
2．收集细胞并计数，5 x 103个 A-549悬浮于100 mL培养基中，铺入96孔板，每孔3个平行，96孔板中细胞过夜培养；
3．第二天，每孔加入50 mL化合物处理细胞，终浓度30，10， 3.33，1，0.33 mM，总体积150 mL。另外，对照组有细胞但不加药处理，空白组既无细胞也不加药处理；
4．化合物处理2天后，用美国普洛麦格（Promega）公司试剂盒CellTiter-Glo?来检测细胞活力；
5．取出处理好的96孔板放置室温平衡30分钟；
6．提前解冻CellTiter-Glo? 试剂，平衡至室温；
7．在96孔板中每孔加入80 mL CellTiter-Glo? 试剂；
8．将96孔板置于水平摇床上混匀，让CellTiter-Glo? 试剂充分裂解细胞；
9．将96孔板室温静置10分钟以稳定荧光信号；
10．读数，并计算得到 IC50。
（二）实验结果
体外抗肿瘤试验结果见表。
化合物编号 抑制人肺癌细胞株（A-549）活性 IC50（μM） 化合物编号 抑制人肺癌细胞株（A-549）活性 IC50（μM）
1 10.8 5 19.5
2           5.3 6 4.7
3 3.6 7 2.8
4 4.2 8 5.7
上述活性实验结果表明本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备新的抗肿瘤药物；另外，该类化合物制备方法简单易行，原料廉价易得，易于放大制备，因此具有很好的应用前景。

Claims (12)

1.含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征具有下述结构通式:
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE002
                   Ⅰ                                 Ⅱ
其中，
 R1 = O或H；
 R2，R3均选自1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；或烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；或取代的芳香环或杂环。
2.根据权利要求1所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征是：
a．1-8个碳原子的直链、支链或环烷基是指甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的一种；
b．烷基上的杂原子是指O、N、S或F中的一种；
c．芳香环或杂环是指苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种；
d．取代的芳香环或杂环的取代基是指：-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2或-OCH2CH2CH2CH3中的一种。
3.根据权利要求2所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征是所述化合物具有下列结构之一：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE004
。
4.权利要求1所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物的制备方法，其特征是采取下述两条合成路线之一：
路线1：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE006
路线2：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE008
R2，R3均选自1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；或烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；或取代的芳香环或杂环。
5.权利要求3所述化合物1的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物10，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物11，化合物11与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物12，脱去叔丁氧羰基保护得化合物13，然后化合物13与2-噻吩甲酸进行酸胺缩和得到化合物1，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE010
。
6.权利要求3所述化合物2的制备方法，其特征是化合物13与N,N-二甲基甘氨酸进行酸胺缩合得化合物2，反应式如下：
。
7.权利要求3所述化合物3的制备方法，其特征是化合物13与2-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物3，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE014
。
8.权利要求3所述化合物4的制备方法，其特征是化合物13与4-三氟甲基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物4，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE016
。
9.权利要求3所述化合物5的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物14，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物15，化合物15与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物16，脱去叔丁氧羰基保护得化合物17，然后化合物17与环戊乙酸进行酸胺缩和得到化合物5，反应式如下：
。
10.权利要求3所述化合物6的制备方法，其特征是化合物17与吲哚-6-甲酸进行酸胺缩和得到化合物6，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE020
。
11.权利要求3所述化合物7的制备方法，其特征是化合物17与2-吡咯甲醛进行还原胺化反应得化合物7，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE022
。
12.权利要求3所述化合物8的制备方法，其特征是化合物17与对异丙基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物8，反应式如下：
Figure 2012105149494100001DEST_PATH_IMAGE024
。
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