CN116143758B - 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116143758B CN116143758B CN202211647717.6A CN202211647717A CN116143758B CN 116143758 B CN116143758 B CN 116143758B CN 202211647717 A CN202211647717 A CN 202211647717A CN 116143758 B CN116143758 B CN 116143758B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- column chromatography
- reaction solution
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- -1 aza flavonoid Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 36
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 23
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 8
- QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CC=CC2=C1 QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 48
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 abstract description 6
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 4
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 4
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001477 Deubiquitinating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010093668 Deubiquitinating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类依据PROTAC技术合成的且具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体，所述靶向蛋白嵌合体的结构通式如下：其中，R为Linker，为二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5‑戊二醇中的一种。本发明通过波普和质谱数据分析，表明合成得到的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体为新化合物，且经体外抗肿瘤活性研究证明，本发明提供的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT‑116具有很强的抗肿瘤活性，是一种优良的抗肿瘤新化合物，可望开发成新的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其是一类依据PROTAC技术合成氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在抗肿瘤活性中的应用。
背景技术
近年来，随着我国经济与社会的快速发展，人们适应了快节奏的生活，生活方式的改变，不健康的饮食习惯，工作压力，精神因素等原因使我国居民的癌症发病率居高不下，且有持续上升态势。而且随着人口增长和全球老龄化，癌症成为许多国家过早死亡和预期寿命降低的主要原因，防控形势严峻。黄酮是一类天然存在的多酚类有机小分子化合物，在自然界分布十分广泛，根据国内外众多的研究报导，黄酮类化合物在抗肿瘤活性中具有很大的潜力。但是黄酮类化合物普遍存在理化性质差、生物利用度低以及严重的毒副作用等问题，且目前的抗肿瘤药物普遍存在可成药靶点较少、耐药性的问题，抗肿瘤药物开发受限于前。近年来进入大众关注的小分子诱导的蛋白质降解技术，打破蛋白靶点“不可成药”限制，为一些“无药可治”的疾病带来全新潜力治疗手段，其中PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)路径已取得重大突破，是目前发展最快、优势最为突出的蛋白降解技术路径。
PROTAC是一种杂合双功能的小分子或多肽化合物，通过连接子(linker)将靶蛋白结合配体(proteinbinding domain,PBD)与E3连接酶配体连接而成，其原理是通过拉近靶蛋白和泛素连接酶E3的距离，继而给靶蛋白加上泛素化标签，最终利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，在完成对靶蛋白的泛素化标记后，PROTAC分子可脱离靶蛋白和E3连接酶，在细胞内循环利用，能以较少的药物剂量实现高效的降解。
通过检索，发现如下一篇与本发明专利申请相关的专利公开文献：
黄酮苷-有机胺类抗肿瘤剂复盐化合物及其制备方法和应用(CN113801181A)，本发明制备的黄酮苷-有机胺类抗肿瘤剂复盐化合物，所述黄酮苷具有式(I)所示的结构通式，其中，R1～R9各自独立地选自-H、-OH、C1～C6烷基、烷氧基或取代烷基，且R1和R2中至少有一个为-OH。本发明还涉及该复盐化合物的制备方法。本发明进一步涉及含有治疗有效量复盐化合物的药物组合物和应用。本发明更进一步，还涉及由所述的复盐化合物复经纳米研磨得到的复盐纳米颗粒及其应用。
通过对比，本发明与上述专利公开文献存在本质的不同。本发明化合物无需与靶点高度结合，理论上只要靶蛋白有裂缝、缺口等可以提供短暂的“着力点”即可发挥作用；并且可以进入下一个循环，使用剂量小，药物作用效率高，可快速将细胞内靶蛋白降解。且细胞内蛋白质合成速度较为缓慢，即便经过代谢后PROTAC在体内清除，细胞仍需要较长时间将靶蛋白恢复至发挥生理作用的水平，能够延长药物作用的时间。因此PROTAC有望在低剂量、低频次用药的情况下实现持久疗效。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术上存在的问题，提供一类依据PROTAC技术合成氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在抗肿瘤活性中的应用。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：
一类依据PROTAC技术合成的且具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体，所述靶向蛋白嵌合体的结构通式如下：
其中，R为Linker，为二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5-戊二醇中的一种。
进一步地，所述嵌合体的结构式具体如下：
或者为，；
或者为，
或者为，
进一步地，所述嵌合体对人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116具有很强的抗肿瘤活性。
如上所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法，合成路线如下：
进一步地，的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯溶于甲苯中，向反应液中缓慢加入NaH，常温搅拌30min，将反应体系转移至80℃油浴加热，使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1-乙酰萘的甲苯溶液，加毕80℃反应1h；待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物B；其中，碳酸二乙酯：NaH：1-乙酰萘的比例eq：eq：eq为2：2：1；柱层析纯化时的洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为300：1；
氩气保护下，在圆底烧瓶中将化合物B溶于1,2-二氯乙烷中，之后在反应液中依次加入苯佐卡因、无水硫酸钠、对甲苯磺酸，加毕将反应体系转移至80℃油浴中，回流反应48h；待TLC检测反应完毕，反应冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物C；其中，化合物B：苯佐卡因：无水硫酸钠：对甲苯磺酸的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：10：0.1；柱层析纯化时洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为250：1；
在圆底烧瓶中，将化合物C溶于二苯醚中，在250℃油浴中反应1h；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加入正己烷析出固体，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥，得到化合物D；
在圆底烧瓶中，将化合物D溶于乙醇、水的混合溶剂中，乙醇、水的体积比为4:1，向反应液中加入氢氧化钠，化合物D：氢氧化钠的比例eq：eq为1：10，加毕25℃反应6h；待TLC检测反应完毕，将反应倒入烧杯中，使用1M的盐酸水溶液调节反应液pH至酸性，将反应液经多次搅拌、超声，直至反应液中产物以白色固体析出，抽滤，干燥，得到化合物Compound 1。
进一步地，的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中，将化合物1二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5-戊二醇溶于无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯、三乙胺，加毕25℃反应2h；待TLC检测反应完毕，将反应液直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物2；
在圆底烧瓶中，将化合物2溶于丙酮中，向反应液中加入碘化钠，加毕将反应液转移至55℃油浴中，回流反应30min；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物3；
所述化合物1：对甲苯磺酰氯：化合物2：碘化钠的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：1：5。
进一步地，所述对甲苯磺酰氯需分多次缓慢加入；第一次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为300：1，第二次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为280：1。
如上所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体在制备抗肿瘤药物方面中的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为治疗人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116的药物。
本发明取得的优点和有益效果：
1、本发明通过波普和质谱数据分析，表明合成得到的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体为新化合物，且经体外抗肿瘤活性研究证明，本发明提供的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116具有很强的抗肿瘤活性，是一种优良的抗肿瘤新化合物，可望开发成新的抗肿瘤药物。
2、本发明的一类全新结构的具有抗肿瘤作用的靶向蛋白嵌合体，与原先的小分子药物2-38相比抗肿瘤活性明显提高，且用药剂量减少。
3、本发明在黄酮类化合物的基础上，选取泊马度胺作为E3连接酶配体，甘醇以及碳链的连接子，依据PROTAC技术合成了一系列的新型抗肿瘤分子，对所得分子进行药理活性测试，结果表明这些化合物具有显著的抗肿瘤作用，进而可以发明作为抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明中化合物4a在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图2为本发明中化合物4b在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图3为本发明中化合物4c在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图4为本发明中化合物4d在氘代CHCl3中的核磁氢谱图
图5为本发明中化合物5a在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图6为本发明中化合物5b在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图7为本发明中化合物5c在氘代CHCl3中的核磁氢谱图；
图8为本发明中化合物5d在氘代CHCl3中的核磁氢谱图。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例所表示的范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规市售产品，本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法，本发明所使用的各物质质量均为常规使用质量。
一类依据PROTAC技术合成的且具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体，所述靶向蛋白嵌合体的结构通式如下：
其中，R为Linker，为二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5-戊二醇中的一种。
较优地，所述嵌合体的结构式具体如下：
或者为，
或者为，
或者为，
较优地，所述嵌合体对人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116具有很强的抗肿瘤活性。
如上所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法，合成路线如下：
如上所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法，合成路线如下：
较优地，的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯溶于甲苯中，向反应液中缓慢加入NaH，常温搅拌30min，将反应体系转移至80℃油浴加热，使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1-乙酰萘的甲苯溶液，加毕80℃反应1h；待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物B；其中，碳酸二乙酯：NaH：1-乙酰萘的比例eq：eq：eq为2：2：1；柱层析纯化时的洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为300：1；
氩气保护下，在圆底烧瓶中将化合物B溶于1,2-二氯乙烷中，之后在反应液中依次加入苯佐卡因、无水硫酸钠、对甲苯磺酸，加毕将反应体系转移至80℃油浴中，回流反应48h；待TLC检测反应完毕，反应冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物C；其中，化合物B：苯佐卡因：无水硫酸钠：对甲苯磺酸的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：10：0.1；柱层析纯化时洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为250：1；
在圆底烧瓶中，将化合物C溶于二苯醚中，在250℃油浴中反应1h；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加入正己烷析出固体，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥，得到化合物D；
在圆底烧瓶中，将化合物D溶于乙醇、水的混合溶剂中，乙醇、水的体积比为4:1，向反应液中加入氢氧化钠，化合物D：氢氧化钠的比例eq：eq为1：10，加毕25℃反应6h；待TLC检测反应完毕，将反应倒入烧杯中，使用1M的盐酸水溶液调节反应液pH至酸性，将反应液经多次搅拌、超声，直至反应液中产物以白色固体析出，抽滤，干燥，得到化合物Compound 1。
较优地，的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中，将化合物1二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5-戊二醇溶于无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯、三乙胺，加毕25℃反应2h；待TLC检测反应完毕，将反应液直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物2；
在圆底烧瓶中，将化合物2溶于丙酮中，向反应液中加入碘化钠，加毕将反应液转移至55℃油浴中，回流反应30min；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物3；
所述化合物1：对甲苯磺酰氯：化合物2：碘化钠的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：1：5。
较优地，所述对甲苯磺酰氯需分多次缓慢加入；第一次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为300：1，第二次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为280：1。
如上所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体在制备抗肿瘤药物方面中的应用。
较优地，所述抗肿瘤药物为治疗人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116的药物。
较优地，具体步骤如下：
的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯(2eq)溶于甲苯中，向反应液中缓慢加入NaH(2eq),常温搅拌30min，将反应体系转移至80℃油浴加热，使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1-乙酰萘(1eq)的甲苯溶液，加毕80℃反应1h。待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝300：1)得到化合物B。
氩气保护下，在圆底烧瓶中将化合物B(1eq)溶于1,2-二氯乙烷中，之后在反应液中依次加入苯佐卡因(0.9eq)、无水硫酸钠(10eq)、对甲苯磺酸(0.1eq)，加毕将反应体系转移至80℃油浴中，回流反应48h。待TLC检测反应完毕，反应冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝250：1)得到化合物C。
在圆底烧瓶中，将化合物C溶于二苯醚中，在250℃油浴中反应1h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加入正己烷析出固体，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥，得到化合物D。
在圆底烧瓶中，将化合物D(1eq)溶于乙醇、水的混合溶剂中，乙醇、水的比例为4:1，向反应液中加入氢氧化钠(10eq)，加毕25℃反应6h。待TLC检测反应完毕，将反应倒入烧杯中，使用1M的盐酸水溶液调节反应液pH至酸性，将反应液经多次搅拌、超声，致反应液中产物以白色固体析出，抽滤，干燥，得到化合物Compound 1。
的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中，将化合物1二甘醇、三甘醇、四甘醇或1,5-戊二醇(500mg,1eq)溶于无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯(0.9eq)(需分多次缓慢加入)、三乙胺，加毕25℃反应2h。待TLC检测反应完毕，将反应液直接旋干拌样，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝300：1)得到化合物2a-2d。
在圆底烧瓶中，将化合物2溶于丙酮中，向反应液中加入碘化钠，加毕将反应液转移至55℃油浴中，回流反应30min；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物3(即3a～3d)；
所述化合物1：对甲苯磺酰氯：化合物3：碘化钠的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：1：5。
化合物4a的合成：
在干燥的圆底烧瓶中，将化合物150mg,0.16mmol,1eq)溶于二甲基亚砜中，向反应液中依次加入4-二甲氨基吡啶(19.54mg,0.16mmol,1eq)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(40.38mg,0.32mmol,2eq)、化合物3a(51.84mg,0.24mmol,1.5eq)，加毕，25℃反应12h。经TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝150：1，体积比)得到化合物4a，收率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.94(s,1H),8.28-8.31(m,1H),7.89-7.97(m,3H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.56(m,3H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝1.2Hz,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(d,J＝6.8Hz,2H).如图1所示。
化合物4b的合成：
在干燥的圆底烧瓶中，将化合物1(50mg,0.16mmol,1eq)溶于二甲基亚砜中，向反应液中依次加入4-二甲氨基吡啶(19.54mg,0.16mmol,1eq)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(40.38mg,0.32mmol,2eq)、化合物3b(62.41mg,0.24mmol,1.5eq)，加毕，25℃反应12h。经TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝150：1，体积比)得到化合物4b，收率33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.03(d,J＝2Hz,1H),8.24-8.27(m,1H),7.88(t,J＝4Hz,2H),7.83(t,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.47-7.52(m,5H),6.29(s,1H),4.52(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,4H),3.66-3.76(m,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H).如图2所示。
化合物4c的合成：
在干燥的圆底烧瓶中，将化合物1(50mg,0.16mmol,1eq)溶于二甲基亚砜中，向反应液中依次加入4-二甲氨基吡啶(19.54mg,0.16mmol,1eq)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(40.38mg,0.32mmol,2eq)、化合物3c(73mg,0.24mmol,1.5eq)，加毕，25℃反应12h。经TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝150：1，体积比)得到化合物4c，收率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.19-8.22(m,1H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.07(d,J＝1.2Hz,1H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(t,J＝6Hz,4H),3.63-3.65(m,6H),3.57(t,J＝6Hz,2H).如图3所示。
化合物4d的合成：
在干燥的圆底烧瓶中，将化合物1(100mg,0.32mmol,1eq)溶于二甲基亚砜中，向反应液中依次加入4-二甲氨基吡啶(39mg,0.32mmol,1eq)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(80.76mg,0.64mmol,2eq)、化合物3d(102.7mg,0.48mmol,1.5eq)，加毕，25℃反应12h。经TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝150：1，体积比)得到化合物4d，收率29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.26-8.29(m,1H),7.87-7.95(m,3H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),31.18-1.96(m,4H),1.58-1.64(m,2H).如图4所示。
反应式2：
较优地，具体步骤如下：
化合物5a的合成：
氩气保护下，在干燥的圆底烧瓶中，将化合物4a(100mg,0.19mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向反应液中依次加入K2CO3(78.77mg,0.57mmol,3eq)、泊马度胺(77.87mg,0.285mmol,1.2eq)，加毕将反应液转移至90℃油浴中，反应6h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝75：1，体积比)得到化合物5a,收率25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.77(m,2H),7.61-7.66(m,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.37(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.33(s,2H),4.88-4.93(m,1H),4.46(s,2H),3.97-4.01(m,2H),3.78-3.81(m,2H),3.62-3.64(m,2H),2.88(d,J＝12.8Hz,1H),2.68-2.76(m,2H),2.03(s,1H).如图5所示。
化合物5b的合成：
氩气保护下，在干燥的圆底烧瓶中，将化合物4b(90mg,0.16mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向反应液中依次加入K2CO3(66.34mg,0.48mmol,3eq)、泊马度胺(52.46mg,0.192mmol,1.2eq)，加毕将反应液转移至90℃油浴中，反应6h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝75：1，体积比)得到化合物5b,收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.87(d,J＝1.2Hz,1H),8.16-8.14(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.68(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.40(m,3H),7.29-7.33(m,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.38(s,2H),4.85-4.93(m,1H),4.46-4.48(m,2H),3.92-4.01(m,2H),3.80-3.82(m,2H),3.63-3.68(m,2H),3.54-3.60(m,4H),2.87-2.90(m,1H),2.69-2.78(m,2H),2.04(d,J＝6.8Hz,1H).如图6所示。
化合物5c的合成：
氩气保护下，在干燥的圆底烧瓶中，将化合物4c(100mg,0.17mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向反应液中依次加入K2CO3(70.48mg,0.51mmol,3eq)、泊马度胺(55.74mg,0.204mmol,1.2eq)，加毕将反应液转移至90℃油浴中，反应6h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝75：1，体积比)得到化合物5c,收率30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.18-8.21(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,1H),7.80-7.87(m,2H),7.74-7.77(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.42-7.46(m,3H),7.32-7.36(m,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.34(s,2H),4.84-4.88(m,1H),4.47-4.49(m,2H),3.89-4.01(m,2H),3.81-3.83(m,2H),3.52-3.69(m,10H),2.73-2.76(m,1H),2.60-2.70(m,2H),1.98-2.02(m,1H).如图7所示。
化合物5d的合成：
氩气保护下，在干燥的圆底烧瓶中，将化合物4d(115mg,0.224mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向反应液中依次加入K2CO3(92.87mg,0.672mmol,3eq)、泊马度胺(73.5mg,0.269mmol,1.2eq)，加毕将反应液转移至90℃油浴中，反应6h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系二氯甲烷：甲醇＝75：1，体积比)得到化合物5d,收率35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H),8.81(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.71(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.24-7.32(m,2H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(s,1H),4.88-4.90(m,1H),4.29-4.32(m,2H),3.77(d,J＝3.2Hz,2H),2.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.68-2.72(m,2H),2.03(s,1H),1.74-1.81(m,3H),1.57-1.62(m,2H),1.46(d,J＝8.0Hz,2H).如图8所示。
如上述的一类具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体可以应用在制备抗肿瘤药物中。
较优地，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血病细胞K562，或为人肝癌细胞HepG2，或为人结肠癌细胞HCT-116的药物。
本发明氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的抗肿瘤活性测定：
1、溶液的配制：
RPMI 1640、DMEM低糖培养液的配制：购买RPMI 1640培养基和DMEM低糖培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水磷酸氢二钠2.9g，磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水，充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mLPBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
2、抗肿瘤活性测定的具体步骤：
本发明抗肿瘤活性测定所用肿瘤细胞：人白血病细胞K562，人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT116。
利用人白血病细胞K562，人肝癌细胞HepG2活性测试和人结肠癌细胞HCT116。
K562、HepG2细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液、10％的胎牛血清的RPMI 1640细胞培养液，HCT116使用配置条件一致的DMEM低糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，在37℃培养箱中培养K562细胞2h，HepG2、HCT116细胞24h。
(3)将所需测试化合物溶于二甲基亚砜，0.01，0.1，1，10，100μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；
(5)K562细胞加入盐酸异丙醇，HepG2、HCT116细胞加入DMSO溶解细胞。用酶标仪测定K562细胞580和630nm，HepG2、HCT116细胞492和630nm的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算存活率。
结果如图表1所示：
表1氮杂黄酮靶向蛋白嵌合体的抗肿瘤活性测试结果
注：人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HCT-116
化疗药物喜树碱(CPT)为阳性对照药物。
实验结果显示，本发明所设计合成得到的四个linker长度与类型不同的氮杂黄酮靶向嵌合体，其抗肿瘤效果均高于原本的compound 1化合物。对比上表中结果，针对化合物5a、5b、5c对K562细胞与HCT-116细胞的抑制效果较好，而HepG2细胞在增加了用药浓度之后，抑制效果才显著增强；相对的化合物5d对三种细胞的抑制效果相当，对比来说化合物5d的抗肿瘤效果要比5a、5b、5c更好。综合以上活性结果与化合物结构，针对本化合物compound 1进行PROTAC改造之后，其Linker的选择对结果有一定的影响，全碳链的Linker要比甘醇Linker的癌细胞抑制效果好，所以基于此结果有望得到活性更好的化合物。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (6)
1.一类依据PROTAC技术合成的且具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体，其特征在于：所述嵌合体的结构式具体如下：
或者为，
或者为，
或者为，
2.如权利要求1所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯溶于甲苯中，向反应液中缓慢加入NaH，常温搅拌30min，将反应体系转移至80℃油浴加热，使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1-乙酰萘的甲苯溶液，加毕80℃反应1h；待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物B；其中，碳酸二乙酯：NaH：1-乙酰萘的比例eq：eq：eq为2：2：1；柱层析纯化时的洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为300：1；
氩气保护下，在圆底烧瓶中将化合物B溶于1,2-二氯乙烷中，之后在反应液中依次加入苯佐卡因、无水硫酸钠、对甲苯磺酸，加毕将反应体系转移至80℃油浴中，回流反应48h；待TLC检测反应完毕，反应冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥；减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物C；其中，化合物B：苯佐卡因：无水硫酸钠：对甲苯磺酸的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：10：0.1；柱层析纯化时洗脱剂体系为：石油醚：乙酸乙酯的体积比为250：1；
在圆底烧瓶中，将化合物C溶于二苯醚中，在250℃油浴中反应1h；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加入正己烷析出固体，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥，得到化合物D；
在圆底烧瓶中，将化合物D溶于乙醇、水的混合溶剂中，乙醇、水的体积比为4:1，向反应液中加入氢氧化钠，化合物D：氢氧化钠的比例eq：eq为1：10，加毕25℃反应6h；待TLC检测反应完毕，将反应倒入烧杯中，使用1M的盐酸水溶液调节反应液pH至酸性，将反应液经多次搅拌、超声，直至反应液中产物以白色固体析出，抽滤，干燥，得到化合物Compound 1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：的具体制备步骤如下：
在干燥圆底烧瓶中，将化合物1二甘醇、三甘醇、四甘醇溶于无水二氯甲烷中，在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯、三乙胺，加毕25℃反应2h；待TLC检测反应完毕，将反应液直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物2；
在圆底烧瓶中，将化合物2溶于丙酮中，向反应液中加入碘化钠，加毕将反应液转移至55℃油浴中，回流反应30min；待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，直接旋干拌样，经柱层析纯化得到化合物3；
所述化合物1：对甲苯磺酰氯：化合物2：碘化钠的比例eq：eq：eq：eq为1：0.9：1：5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述对甲苯磺酰氯需分多次缓慢加入；第一次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为300：1，第二次柱层析的洗脱剂体系为：二氯甲烷：甲醇的体积比为280：1。
6.如权利要求1所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体在制备抑制人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116细胞的抗肿瘤药物方面中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211647717.6A CN116143758B (zh) | 2022-12-21 | 2022-12-21 | 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211647717.6A CN116143758B (zh) | 2022-12-21 | 2022-12-21 | 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116143758A CN116143758A (zh) | 2023-05-23 |
| CN116143758B true CN116143758B (zh) | 2024-04-23 |
Family
ID=86349933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211647717.6A Active CN116143758B (zh) | 2022-12-21 | 2022-12-21 | 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116143758B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112047880A (zh) * | 2020-10-15 | 2020-12-08 | 天津科技大学 | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN112250688A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-22 | 天津科技大学 | 一类7-氮杂苯并呋喃衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| WO2021232791A1 (zh) * | 2020-05-22 | 2021-11-25 | 深圳市老年医学研究所 | 一种高效抗肿瘤活性多肽Tubulysin M的制备方法 |
| CN115286633A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-11-04 | 天津科技大学 | 一类具有抗肿瘤活性的靶向蛋白嵌合体的合成及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN115475164A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-12-16 | 西安交通大学 | 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-12-21 CN CN202211647717.6A patent/CN116143758B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021232791A1 (zh) * | 2020-05-22 | 2021-11-25 | 深圳市老年医学研究所 | 一种高效抗肿瘤活性多肽Tubulysin M的制备方法 |
| CN112047880A (zh) * | 2020-10-15 | 2020-12-08 | 天津科技大学 | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN112250688A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-22 | 天津科技大学 | 一类7-氮杂苯并呋喃衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN115286633A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-11-04 | 天津科技大学 | 一类具有抗肿瘤活性的靶向蛋白嵌合体的合成及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| CN115475164A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-12-16 | 西安交通大学 | 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116143758A (zh) | 2023-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230143751A1 (en) | Aromatic Compound And Use Thereof In Preparing Antineoplastic Drugs | |
| CN112569365B (zh) | 一种核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途 | |
| US8796279B2 (en) | 4′-demethylepipodophyllotoxin derivative, preparation method and use thereof | |
| CN115286633A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的靶向蛋白嵌合体的合成及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN105693815A (zh) | 一种哌嗪修饰的乌索酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116143758B (zh) | 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| AU618536B2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| CN111471080A (zh) | ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 | |
| CN110294764A (zh) | 一种偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物及其制备方法 | |
| CN114573504B (zh) | 一种含N-OH键的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105085585A (zh) | 一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用 | |
| CN111848629B (zh) | 一类mTOR/HDAC双重抑制剂及其应用 | |
| CN108640965B (zh) | 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用 | |
| CN116410181B (zh) | 一种氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体、合成方法及在抗肿瘤活性与降低细胞毒性药物中的应用 | |
| CN113234117A (zh) | 常春藤皂苷元c-28位聚乙二醇修饰的衍生物及其制备方法 | |
| CN110183471B (zh) | 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用 | |
| CN112694507B (zh) | 四氢蒽醌糖苷类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112358517B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用 | |
| CN115304605B (zh) | 具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114478566B (zh) | 消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途 | |
| CN110229112B (zh) | 抗肿瘤免疫调节偶合物及其制备方法与应用 | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| EP0433678A1 (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| CN114933601A (zh) | 汉防己甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117586206A (zh) | 一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物、其制备方法及医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |