CN102417486A

CN102417486A - 一种缬沙坦的合成方法

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Publication number: CN102417486A
Application number: CN2012100007162A
Authority: CN
Inventors: 冯乙巳; 章丰丰; 徐中秋; 耿烨; 谢传奇
Original assignee: Hefei University of Technology
Current assignee: Hefei University of Technology
Priority date: 2012-01-04
Filing date: 2012-01-04
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2032-01-04
Also published as: CN102417486B

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦的合成方法，首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。本发明收率以缬沙坦甲酯为例达到75％以上，与其他现有总收率40％技术相比产品吨消耗原料大大减少。

Description

一种缬沙坦的合成方法

一、技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物的制备方法，具体地说是一种缬沙坦的合成方法。

二、背景技术

高血压病已成为危害人类健康的主要杀手，一旦患病将终身用药，因此治疗高血压的药物具有巨大的市场潜力和发展前景。以氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦为代表的抗高血压药物是AngII受体抑制剂，是当前使用最广泛，用量最大的抗高血压药物种类之一。缬沙坦是第二个用于临床的沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。在主要的抗高血压药品中，缬沙坦也是销量增长最快的产品，市场前景广阔，极具开发价值。

缬沙坦的化学名称是N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，CSA号：137862-53-4，其结构式如下：

已报道的合成路线有：

1、早期文献报道以水杨酸为原料，通过形成唑杂环结构，经6步反应合成4′-甲基-2-氰基联苯，溴化得到4′-溴甲基-2-氰基联苯，于冰醋酸作用下将4′-溴甲基水解成羟甲基，-60℃低温下氧化成甲酰基，与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合成亚胺，再经氰基硼氢化钠还原成N-[4-(2-氰基苯基)苄基]-L-缬氨酸苄酯，戊酰化得N-[4-(2-氰基苯基)苄基]-N-戊酰基-L缬氨酸苄酯，进而用三正丁基叠氮化锡与联苯上氰基制成四唑，再由催化氢解得到缬沙坦。

该合成路线共有14步，步骤冗长，操作复杂，而且最后二步收率较低(仅能达到25％左右)，污染严重，不适合工业化生产。

2、美国专利US.Patent Application Publication No.2006/0281801中报道合成路线是用4-溴甲基-2′-氰基联苯与缬氨酸甲酯的甲苯磺酸盐发生胺化反应，甲苯和水作为混合溶剂，四丁基溴化铵作用下，在50℃下，反应25h，生成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯；对N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯用盐酸酸化得到其盐酸盐，再加入NaHCO₃的甲苯溶液，转化为游离碱形式；将处理后的N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯与正戊酰氯发生酰化反应，甲苯作为溶剂，二异丙基乙胺的作用下，在20℃下，反应30min，生成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯；再与三丁基叠氮化锡发生四氮唑反应，生成缬沙坦甲酯；最后脱保护基团制得缬沙坦。

该合成路线步骤短，产物收率较高，较适合于工业生产。但在合成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯的过程中，使用了高沸点的甲苯作为溶剂，需要在较高的温度下反应，导致产率降低，提纯过程更加麻烦；在合成缬沙坦甲酯的过程中使用了二异丙基乙胺，会导致副产物的生成；同时采用三丁基叠氮化锡作为叠氮化试剂，产率较低，叠氮化反应产率为70％左右，该方法总收率为47％。

三、发明内容

本发明旨在提供一种缬沙坦的合成方法，本合成方法成本低廉，方法简单易于产业化，产品收率提高到90％以上，并且大大减少有机污染物的排放，降低了污染。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明缬沙坦的合成方法，是首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。

本发明缬沙坦的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于：

所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和Fe盐为催化剂，将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35℃搅拌反应20-24小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；

其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4′-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1∶1-1∶1.5；催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的10-40％，催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为1.5∶1-1∶1；

所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1∶1-3∶1；

所述酰化反应是以二氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，将中间体I与正戊酰氯于0℃混合搅拌反应1.5小时，分液萃取并旋蒸干燥后得到中间体II；其中中间体I与正戊酰氯的摩尔比为1∶1-1∶1.5，三氯化铝的添加量为正戊酰氯质量的1-1.3倍；

所述叠氮化反应是以乙醇为溶剂，将中间体II、氯化锌和叠氮化钠混合，在相转移催化剂三乙胺盐酸盐存在下加热回流反应12-24小时，萃取并浓缩干燥后得到中间体III；叠氮化钠的添加量是中间体II质量的1.1-1.3倍量，叠氮化钠与氯化锌的摩尔比为1∶1-1∶1.3，相转移催化剂三乙胺的添加量为中间体II质量的5-15％；

所述水解反应是以1，4-二氧杂环己烷作为溶剂，将中间体III置于氢氧化钠溶液中于0-5℃搅拌1-3小时；分液后水相用二异丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得目标产物；其中氢氧化钠与中间体III的摩尔比为2∶1～5∶1。

所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜；所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。

其中L-缬氨酸甲酯可以以其盐酸盐的形式参与反应，从而得到的中间体I是N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；当以N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐作为中间体I参与酰化反应时同样会生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯。

本发明缬沙坦的合成路线如下：

本方法制备得到的目标产物主要为L构型的缬沙坦，但不可避免的含有极少量的D构型的缬沙坦，为了保证药物的安全性和有效性，在作为药物使用时需要用公知的方法对其进行光学提纯。具体方法是选择NaOH水溶液作为碱性体系和异丙醚-乙酸乙酯混合溶剂，对缬沙坦甲酯的粗产物进行结晶和光学提纯，得到L构型高光学纯度的产物，进而用于药用的生产缬沙坦。提纯后的缬沙坦的总的收率为70％左右。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明在N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯的生产步骤中，L-缬氨酸甲酯与4′-溴甲基-2-氰基联苯进行N-C偶联反应在过渡金属Cu盐和Fe盐催化剂催化下进行，产品收率由80％提高到90％以上。

2、本发明在叠氮成环工艺步骤中，选择氯化锌和叠氮化钠体系，同时应用三乙胺盐酸盐作为相转移催化剂，在比较廉价和容易工业化回收溶剂乙醇中回流反应，反应时间从常规48小时以上减少到24小时以内，产物缬沙坦甲酯收率达到90％以上。

3、本发明方法的产品总收率大大提高，以缬沙坦甲酯为例达到75％以上，与其他现有总收率40％技术比较，产品吨消耗原料大大减少；此外，除了生产消耗原料外，辅助原料二氯乙烷、乙醇和有机碱均通过处理或直接循环使用，大大减少有机污染物的排放，降低污染，通过新技术实施，可减少含有苄醇、金属锡化物有机废水排放吨位。

四、具体实施方式

1、中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的制备

1.1称取15g K₂CO₃放入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯乙烷作为溶剂，再称取13.2g(0.1mol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐和27.2g(0.1mol)4′-溴甲基-2-氰基联苯加到三口烧瓶中，并加入1.7g(0.01mol)CuCl₂和2.0g(0.01mol)FeCl₂作为催化剂，控制反应温度在30-35℃，搅拌反应24h，反应完全后，加入40mL去离子水搅拌5min，将混合反应液进行分液，保留有机相，并用20mL二氯乙烷萃取水相，合并有机相，用30mL去离子水进行水洗，旋蒸除去溶剂后加入60mL二氯乙烷，搅拌至上述产物完全溶解，冷却温度到0～5℃，加入5mL浓盐酸，搅拌1h，有固体析出并过滤，再用二氯乙烷洗涤两次，干燥即得中间体I。产量为：32.3g，收率为90％。

1.2称取35g Cs₂CO₃放入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯乙烷作为溶剂，再称取13.2g(0.1mol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐和30.1g(0.11mol)4′-溴甲基-2-氰基联苯加到三口烧瓶中，并加入1.8g(0.01mol)CuCN和2.0g(0.008mol)Fe₃O₄作为催化剂，控制反应温度在30～35℃，搅拌反应24h，反应完全后，加入40mL去离子水搅拌5min，将混合反应液进行分液，保留有机相，并用20mL二氯乙烷萃取水相，合并有机相，用30mL去离子水进行水洗。旋蒸除去溶剂后加入60mL二氯乙烷，搅拌至上述产物完全溶解，冷却温度到0～5℃，加入5mL浓盐酸，搅拌1h，有固体析出并过滤，再用二氯乙烷洗两次，干燥即得中间体I。其产量为：33.4g，收率为93％。

1.3称取10g叔丁醇钠放入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯乙烷作为溶剂，再称取13.2g(0.1mol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐和30.1g(0.11mol)4′-溴甲基-2-氰基联苯加到三口烧瓶中，并加入1.0g(0.01mol)CuCl和0.88g(0.01mol)FeS作为催化剂，控制反应温度在30～35℃，搅拌反应22h，反应完全后，加入40mL去离子水搅拌5min，将混合反应液进行分液，保留有机相，并用20mL二氯乙烷萃取水相，合并有机相，用30mL去离子水进行水洗。旋蒸除去溶剂后加入60mL二氯乙烷，搅拌至上述产物完全溶解，冷却温度到0～5℃，加入5mL浓盐酸，搅拌1h，有固体析出并过滤，再用二氯乙烷洗两次，干燥即得中间体I。其产量为：33.0g，收率为92％。

1.4称取12g叔丁醇钾放入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯乙烷作为溶剂，再称取13.2g(0.1mol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐和30.1g(0.11mol)4′-溴甲基-2-氰基联苯加到三口烧瓶中，并加入1.9g(0.01mol)CuI和1.98g(0.008mol)FeCl₂作为催化剂，控制反应温度在30～35℃，搅拌反应20h，反应完全后，加入40mL去离子水搅拌5min，将混合反应液进行分液，保留有机相，并用20mL二氯乙烷萃取水相，合并有机相，用30mL去离子水进行水洗。旋蒸除去溶剂后加入60mL二氯乙烷，搅拌至上述产物完全溶解，冷却温度到0～5℃，加入5mL浓盐酸，搅拌1h，有固体析出并过滤，再用二氯乙烷洗两次，干燥即得中间体I。其产量为：32.0g，收率为89％。

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)，7.75-7.80(m，1H)，7.65(dd，³J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.46-7.55(m，6H)，3.92(d，³J＝13.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.67(d，³J＝13.1Hz，1H)，3.08(d，³J＝6.3Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.83(s，1H)，0.99(t，³J＝6.5Hz，6H)ppm.

13C-NMR(101MHz，CDCl₃)，175.5，145.5，141.0.，136.9，133.7，132.6，130.0，128.7，128.5，127.3，118.6，111.5，77.2，66.9，52.3，31.7，19.3，18.6ppm.

元素分析结果：理论为：C，74.5；H，6.9；N，8.7；测量为：C，74.2；H，6.9；N，8.6。

2、中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯的制备

2.1称取5g(0.037mol)AlCl₃放入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯乙烷，控制温度在30℃左右，不断搅拌至完全溶解，冷却温度到0℃左右时，向三口瓶中滴加4.1g(0.034mol)正戊酰氯，搅拌活化1h，再称取10g(0.028mol)中间体I放入三口烧瓶中，不断搅拌，控制温度在0～5℃，搅拌反应1.5h；反应完全后，升温至25℃左右，加入20mL去离子水搅拌1h后，将混合液进行分液，保留有机相，将有机相进行浓缩干燥后即得到中间体II。中间体II无需进行处理直接用于下一步合成。

对中间体II进行提纯，计算产率能够达到90％，并进行结构确定，数据如下：1H-NMR(600MHz，CDCl₃)，7.73-7.76(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.27-7.30(m，2H)，5.07and 4.25(2d，³J＝15.46Hz，1H)，4.96and 4.05(2d，³J＝1030，Hz，1H)，4.64-4.71(m，1H)，3.44(s，2H)，3.35(s，1H)，2.58-2.60and 2.36-2.47(2m，1H)，2.26-2.35(m，2H)，1.73-1.74(m，1H)，1.60-1.64(m，1H)，1.35-1.40(m，1H)，1.27-1.30(m，1H)，0.95-0.98(m，4H)，0.84-0.90(m，5H)ppm.

13C-NMR(150MHz，CDCl₃)，174.6.，174.3，171.1，170.3，145.3，144.8，138.7，138.0，137.1，136.6，133.8，133.7，132.9，132.8，130.1，129.1，128.5，127.9，127.7，127.5，126.3，118.5，111.3，65.8，61.7，52.1，51.7，48.1，45.3，33.4，27.8，27.6，27.5，22.6，22.5，19.9，18.7，13.9ppm.

元素分析结果：理论为：C，73.8；H，7.4；N，7.0；测量为：C，73.6；H7.4；N，6.9。

3、中间体III缬沙坦甲酯的制备

3.1称取2g(0.03mol)叠氮化钠、5g(0.036mol)氯化锌和中间体II(直接使用的是上一步的产物，无需称重，非中间体II的纯品)放入三口烧瓶中，并加入0.5g(0.0036mol)三乙胺盐酸盐作为相转移催化剂，再加入100mL乙醇作为溶剂，回流反应24h。反应完全后，待反应混合物冷却至室温后，加入20mL乙醇、40mL去离子水和5mL乙酸，再搅拌1h，将混合液进行分液，保留有机相，并浓缩干燥后即得到中间体III。其产量为：11.6g，收率为93％。

3.2称取2g(0.03mol)叠氮化钠、4g(0.03mol)氯化锌和中间体II(直接使用的是上一步的产物，无需称重，非中间体II的纯品)放入三口烧瓶中，并加入0.4g(0.0029mol)三乙胺盐酸盐作为相转移催化剂，再加入100mL乙醇作为溶剂，回流反应18h。反应完全后，待反应混合物冷却至室温后，加入20mL乙醇、40mL去离子水和5mL乙酸，再搅拌1h，将混合液进行分液，保留有机相，并浓缩干燥后即得到目标产物缬沙坦甲酯。其产量为：11.2g，收率为90％。

1H-NMR(600MHz，CDCl₃)，7.97-8.04(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.07-7.19(m，4H)，4.97and 4，25(2d，³J＝15.45Hz，1H)，4.87and 4.05(2d，³J＝10.63Hz，1H)，4.67and 4.62(2d，³J＝17.59，1H)，3.46(s，1.5H)，3.41(s，1.4H)，2.55-2.60and2.39-2.46(2m，1H)，2.27-2.38and 2.19-2.24(2m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，1.35-1.40(m，1H)，1.25-1.32(m，1H)，0.85-1.01(m，9H)ppm.

13C-NMR(150MHz，CDCl₃)，174.9，174.9，171.3，170.3，140.9，138.6，138.1，137.8，137.2，131.3，130.8，130.7，130.7，129.3，128.9，128.2，128.1，127.9，126.5，122.6，66.0，61.8，52.2，51.9，48.2，45.6，33.5，27.6，27.6，27.3，22.5，19.9，18.8，18.7，13.9ppm.

元素分析结果：理论为：C，66.8；H，6.9；N，15.6；测量为：C，66.6；H，6.9；N，15.5。

4、目标产物缬沙坦的制备

4.1称取10g(0.022mol)中间体III加入50mL1，4-二氧杂环己烷进行溶解，冷却至10℃，再加入50mL1mol/L的氢氧化钠溶液，在0～5℃下搅拌1h；分液后，水相用二异丙醚萃取两次，并对水相用盐酸调节pH至2～3左右；再用乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得到目标产物。其产量为：8.8g，收率为：92％

4.2称取10g(0.022mol)中间体III加入50mL1，4-二氧杂环己烷进行溶解，冷却至10℃，再加入80mL1mol/L的氢氧化钠溶液，在0～5℃下搅拌2h；分液后，水相用二异丙醚萃取两次，并对水相用盐酸调节pH至2～3左右；再用乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得到目标产物。其产量为：9.1g，收率为：95％。

1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)，8.03-8.05(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.23-7.27(m，4H)，5.03(d，³J＝15.31Hz，1H)，4.25(d，³J＝15.32Hz，1H)，3.41-3.44(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.61-2.65(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，0.96-1.01(m，9H).

13C-NMR(101MHz，CD2Cl2)，177.4，172.5，170.9，154.6，140.5，139.3，135.4，131.2，130.9，130.5，129.8，128.7，128.4，128.3，123.2，60.3，34.3，33.4，27.3，26.8，22.5，22.4，20.8，19.6，19.2，19.0，18.4，14.0，13.7，13.6ppm.

元素分析结果：理论为：C，66.2；H，6.7；N，16.1；测量为：C，66.2；H，6.8；N，15.9。

Claims

1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于：首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜；所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。