CN103601694A - 一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法，它包括以下步骤：（1）将氢氧化钠溶于蒸馏水中，得到均相溶液；（2）将四氮唑甲酯溶于氢氧化钠水溶液，得到均相溶液；（3）将步骤（1）得到的均相溶液和步骤（2）得到的均相溶液同时用泵通入微反应装置中，收集流出液体，盐酸中和即为缬沙坦粗品。本发明提供的缬沙坦生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、时间短，催化剂可重复利用，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化化率高为90%以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成缬沙坦的方法。

Description

一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法
技术领域
本发明涉及一种利用微反应装置制备抗高血压药物的生产工艺，快速安全生成高质量、低成本、绿色环保高效的合成缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦(valsartan)化学名为(S)-N-戊酰基-N-[4-(2-四唑基)苯基]苯甲基缬氨酸，是一种血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)AT1受体拮抗剂，它是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEⅠ)之后又一新型抗高血压药。由于其副作用小，作用机制独特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前两类药物而成为本世纪抗高血压药方面的首选药物。
缬沙坦的合成国内外报道文献很多，主要以L-缬氨酸为起始原料先将其改造成L-缬氨酸甲酯，再与4-溴甲基-2′-氰基联苯直接进行烃化、正戊酰化得，最后用三丁基叠氮化锡在二甲苯中进行环合后再水解即可得到缬沙坦。工艺反应条件温和，产品的熔点，比旋光度，红外光谱与对照品(进口品中提取)完全一致。具体制备过程如下：1，L-缬氨酸甲酯的制备：100gL-缬氨酸，500ml无水甲醇投入1L三颈瓶中，在室温搅拌下通入干燥的HCl气体至饱和，放置过夜，次日小心加热回流5h，反应毕，减压浓缩至干，得白色结晶状固体，转入2L三颈瓶中，加1500ml二氯甲烷溶解，降温至0℃～5℃,加粒状NaOH80g，搅拌反应18h，过滤，滤液浓缩至干，得油状物95g，收率85%。2，N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯的制备：117.9g，4-溴甲基-2′-氰基联苯122.4g，无水乙醇1000ml投2L三口瓶中，加热回流5h，冷至室温，减压浓缩至干，加CH2Cl2400ml，水洗(200ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得(2)116g，收率80%。3，N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯的制备：116g溶于1000mlCH2Cl2中，降温到0～5℃。搅拌下加入50.5g三乙胺，滴加正戊酰氯60.7g，内温控制在10℃以下，加毕，搅拌反应2h，水洗(800ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液洗(400ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得淡黄色油状产物(3)135g，收率：98%。4，缬沙坦的制备：将238g三丁基叠氮化锡，135g加到2L圆底烧瓶中，加600ml二甲苯，溶解，加热回流28h，反应液冷至室温，用2mol/LNaOH1200ml分二次萃取反应液，弃去有机层，萃取液在35～40℃反应2h，反应毕，用6mol/L HCl调pH=3，乙酸乙酯萃取(700ml×3)，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得粗品，加乙酸乙酯550ml，加热溶解，加活性炭适量，回流30min，趁热过滤，析晶，得粗品75g，mp:108～112℃(毛细管法测定，文献值105～115℃)，[a]2D=-64°，收率：48.8%。
微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸（当量直径小于500μm）和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。G.WieBmeier等人在微反应技术国际会议上描述了用于多相催化反应的微通道反应器。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法，利用微反应装置以四氮唑甲酯为原料快速安全合成缬沙坦，大大提高产率，减少了副反应，具有很好的应用前景，大幅减低生产成本。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法，它包括以下步骤：
（1）将氢氧化钠溶于蒸馏水中，得到均相溶液；
（2）将四氮唑甲酯溶于氢氧化钠水溶液，得到均相溶液；
（3）将步骤（1）得到的均相溶液和步骤（2）得到的均相溶液同时用泵通入微反应装置中，收集流出液体，盐酸中和即为缬沙坦粗品。
步骤（1）中，得到均相溶液中，氢氧化钠的浓度为0.003～0.02g/ml。
步骤（2）中，得到均相溶液中，四氮唑甲酯的浓度为0.01～0.1g/ml，氢氧化钠的浓度为0.003～0.01g/ml。
步骤（3）中，所述的微反应器由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口组成。所述的连接管的直径为0.1～20mm。进口与微通道反应器之间的连接管长度为10～50cm，微通道反应器与出口之间的连接管长度为10～70cm。所述微通道反应器体积为1～10ml。
步骤（3）中，步骤（1）得到的均相溶液中的氢氧化钠和步骤（2）得到的均相溶液中的四氮唑甲酯的反应摩尔比为1～5:1。
步骤（3）中，两种均相溶液流速均为0.1～1.0ml/min。
步骤（3）中，反应温度为30～80℃，反应停留时间为2～10min。
有益效果：本发明提供的缬沙坦生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、时间短，催化剂可重复利用，对设备腐蚀较小；同时，利用微通道反应器的高效热传质能力以及易于直接放大的特征，转化化率高为90%以上，产品质量好、能耗低，是一种绿色环保高效的合成缬沙坦的方法。
附图说明
图1为本发明微反应装置的结构示意图。
图2为发明的反应式。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口，具体组装见图1，其中两个反应原料储罐通过连接管连接各自的料液进口再分别与T型混合阀门连接，该连接管上分别设有泵，T型混合阀门通过连接管与微通道反应器连接，微通道反应器通过连接管与料液出口连接，所述原料罐为250ml的锥形瓶，微通道反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。实验中用到的试剂都为AR，均购自上海凌风化学试剂有限公司。
实施例1
微反应装置中，连接管直径均为2.1mm，进液管长度为15cm，T型阀门与微通道反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm；微通道反应器容积为5ml。
取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氢氧化钠水溶液搅拌稀释得20ml均相溶液；2.烧杯中用分析天平称取320mg氢氧化钠，水稀释至20ml。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.5mL/min流经微反应器，氢氧化钠与四氮唑甲酯物料比为3:1，反应时间为5min，反应器温度为40℃，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为90.8%。
实施例2
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为2.1mm，进液管长度为10cm，进口与微反应器之间的连接管长度为20cm，微反应器与出口之间的连接管长度为30cm；微通道反应器容积为5ml。
1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氢氧化钠水溶液搅拌稀释得30ml均相溶液；2.烧杯中用分析天平称取320mg氢氧化钠，水稀释至30ml。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.4mL/min流经微反应器，氢氧化钠与四氮唑甲酯的物料比为3:1，反应时间为6.25min，反应器温度为50℃，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为91.2%。
实施例3
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.6mm，进液管长度为8cm，进口与微反应器之间的连接管长度为16cm，微反应器与出口之间的连接管长度为25cm；催化剂柱容积为8mL。
1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有320mg氢氧化钠水溶液搅拌稀释得40ml均相溶液；2.烧杯中用分析天平称取320mg氢氧化钠，水稀释至40ml。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.4mL/min流经微反应器，氢氧化钠与四氮唑甲酯物料比为4:1，反应时间为10min，反应器温度为80℃，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.6%。
实施例4
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.2mm，进液管长度为6cm，进口与微反应器之间的连接管长度为12cm，微反应器与出口之间的连接管长度为20cm；微反应器容积为10mL。
1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有320mg氢氧化钠水溶液搅拌稀释得50ml均相溶液；2.烧杯中用分析天平称取480mg氢氧化钠，水稀释至50ml。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.6mL/min流经微反应器，氢氧化钠与四氮唑甲酯物料比为5:1，反应时间为8.33min，反应器温度为60℃，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.8%。
实施例5
微反应装置，与实施例1基本相同，不同之处仅在于：此微通道反应器的管路直径均为1.0mm，进液管长度为8cm，进口与微反应器之间的连接管长度为10cm，微反应器与出口之间的连接管长度为22cm；催化剂柱容积为6mL。
1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氢氧化钠水溶液搅拌稀释得60ml均相溶液；2.烧杯中用分析天平称取320mg氢氧化钠，水稀释至60ml。将两种物料通过T型阀门混合泵入微通道反应器中。两种反应液流体以0.3mL/min流经微反应器，氢氧化钠与四氮唑甲酯物料比为3:1，反应时间为10min，反应器温度为30℃，出口收集粗产品；以HPLC的方法计算转化率，得转化率为90.2%。

Claims (10)

1.一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）将氢氧化钠溶于蒸馏水中，得到均相溶液；
（2）将四氮唑甲酯溶于氢氧化钠水溶液，得到均相溶液；
（3）将步骤（1）得到的均相溶液和步骤（2）得到的均相溶液同时用泵通入微反应装置中，收集流出液体，盐酸中和即为缬沙坦粗品。
2.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（1）中，得到均相溶液中，氢氧化钠的浓度为0.003～0.02g/ml。
3.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（2）中，得到均相溶液中，四氮唑甲酯的浓度为0.1～1.0g/ml，氢氧化钠的浓度为0.003～0.016g/ml。
4.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的微反应装置由通过连接管顺序连接的料液进口、T型混合阀门、微通道反应器和料液出口组成。
5.根据权利要求4所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，所述的连接管的直径为1～20mm。
6.根据权利要求4或5所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，进口与微通道反应器之间的连接管长度为10～50cm，微通道反应器与出口之间的连接管长度为10～70cm。
7.根据权利要求4所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，所述微通道反应器体积为4～10ml。
8.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（3）中，步骤（1）得到的均相溶液中的氢氧化钠和步骤（2）得到的均相溶液中的四氮唑甲酯的反应摩尔比为1～5:1。
9.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（3）中，两种均相溶液流速均为0.1～1.0ml/min。
10.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产缬沙坦的方法，其特征在于，步骤（3）中，反应温度为0～60℃，反应停留时间为1～10min。
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