CN113929597A - 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 - Google Patents
一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113929597A CN113929597A CN202010602575.6A CN202010602575A CN113929597A CN 113929597 A CN113929597 A CN 113929597A CN 202010602575 A CN202010602575 A CN 202010602575A CN 113929597 A CN113929597 A CN 113929597A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- tert
- solution
- nitrobenzoate
- module
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 title abstract description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 59
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- LDDLGWJMGOPIFS-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(Cl)=O)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(Cl)=O)=O LDDLGWJMGOPIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- YHVNSQNDUXHQLH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O YHVNSQNDUXHQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- -1 acyl azide Chemical class 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NYCBXLQKKUBOGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)OC(C)(C)C NYCBXLQKKUBOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VEDIIGMQOAWKGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)OC(C)(C)C VEDIIGMQOAWKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClC(Cl)Cl.CN(C)C=O ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AIRPKOVNEJZDFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(Cl)=O AIRPKOVNEJZDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSNYCQLARBERC-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;toluene Chemical compound CS(C)=O.CC1=CC=CC=C1 IYSNYCQLARBERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00873—Heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00889—Mixing
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种合成坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺,属于精细化工技术领域。具体为提供一种用微通道反应器连续制备2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑硝基苯甲酸酯的工艺,包括:将2‑(氯羰基)‑3‑硝基苯甲酸酯和叠氮钠在第一反应模块停留反应;然后反应液和水同时进入连续分离器中进行分离;分离得到的有机层与叔丁醇在第二反应模块中反应得到目标产品。本发明提供的方法安全、操作简单、高效,易于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺,属于精细化工工艺在原料药生产中的应用技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯是一种有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药,是由日本武田公司开发,于1997年11月首次在瑞典上市,其化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯,化学结构式如式I所示:
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯是合成坎地沙坦酯的关键中间体,结构式如式II所示:
其中R为甲基或乙基。
目前文献报道中(US5196444、WO2011145100、WO2013186792)化合物(II)的合成路线主要如下:
文献报道中,化合物(II)通过Curtius重排反应制得,酰氯与叠氮化物作用生成酰基叠氮化物,在叔丁醇存在下,发生重排反应,生成化合物(II)。因酰基叠氮热稳定性很差,极易分解发生爆炸,通常反应釜换热效率较差,一旦出现釜内局部温度突然蹿升,极易诱发反应釜中大量酰基叠氮发生爆炸,存在巨大安全隐患;重排反应具有很高反应热,需要极慢的加料速度以控制传热,工艺操作繁琐,生产耗时长,生产效率低;再者,酰基叠氮不稳定,自身极易分解,产生产物,消耗原料,同时影响产品质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺,提供一种安全、操作简单、高效易于大规模生产的坎地沙坦酯中间体连续流生产工艺。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一种利用微通道反应器连续制备如下式II所示2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺,
其中式II中R为甲基或乙基;
包括以下步骤:
1)、将预冷的式I所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液通过连接管注入微通道反应器的第一反应模块并停留进行反应;从第一反应模块中流出的反应液,与水同时进入连续分离器中进行分离;
其中式I中R定义与式II的R定义相同;
2)、将步骤1)中的连续分离器分出的有机层,与叔丁醇或叔丁醇溶液在微通道反应器的混合模块中混合后,注入微通道反应器的第二反应模块中并停留进行反应得到化合物II。
以下是本发明的优选方案:
第一反应模块中反应温度为-10~10℃;第二反应模块反应温度为75~95℃。
步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液中溶剂为非极性有机溶剂,进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯,优选所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液的浓度为0.01~3mol/L。
步骤1所述的叠氮钠溶液中溶剂为极性溶液,进一步优选为水、DMF、DMAc、DMSO,优选所述叠氮钠溶液的浓度为0.01~3mol/L。
其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别预冷至-10~5℃。
步骤1所述的停留时间为1秒~10分钟,优选15~60秒。
步骤1中第一微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叠氮钠摩尔配比为1:1.0~1:1.1。
步骤1所述的连续分离器是一种利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水的连续液液分离的装置,如康宁的zaiput高效液-液分离器。
步骤2中第二微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叔丁醇的摩尔配比为1:1.2~1:3。
步骤2所述叔丁醇溶液中溶剂为非极性有机溶剂,进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯,优选叔丁醇溶液浓度为0.05~5mol/L。
如本发明实施例,所述利用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺,包括如下步骤:
1)、用计量泵将式I所示的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别注入到微通道反应器的两个预冷模块中,进行预冷,然后同时进入微通道反应器的第一反应模块中于-10~10℃下停留进行反应,反应结束后,与用计量泵注入的水同时进入连续分离器中进行分离;
其中式I中R定义与式II的R定义相同;
2)、连续分离器出来的水层进入废水系统,用计量泵将连续分离器分出的有机层和叔丁醇或叔丁醇溶液同时注入微通道反应器的混合模块中混合,然后再进入微通道反应器的第二反应模块中于75~95℃下停留进行反应,得到化合物II。
所述微通道反应器装置包括储料罐,混合模块,冷却模块,连续液液分离器以及产品收集器,其特征在于,储料罐与热冷模块串联连接,两预冷或预热模块通过管道并联连接混合模块。反应原料和产物通过注射泵或HPLC泵实现输入和输出。
本发明有益效果:
本发明提供一种利用微通道反应器连续制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯的工艺。原传统批式生产工艺进行酰基叠氮化反应、Curtius重排反应时,需要极慢的加料速度以控制传热,中间体酰基叠氮化物需要预先生产、并在低温存放,而酰基叠氮化物为热敏感物质,自身在储存过程会发生分解,热量积聚后诱发爆炸,对酰基叠氮存放使用,需要非常高的储存要求。若生产过程因非抗拒因素导致停产,已生产的酰基叠氮化物存放将面临巨大的安全隐患;同时,生产过程若酰基叠氮进料失控,大量酰基叠氮化物剧烈反应,引发爆炸,存在巨大安全隐患。
本发明利用微通道连续流反应:1、实现酰基叠氮化反应和Curtius重排反应连续生产,即时生成的酰基叠氮化物立即进入下一工序,停留时间短,避免、消除了危险物料酰基叠氮化物大量生产和存放过程的巨大安全隐患;2、即时生成的酰基叠氮化物,未经分解就和叔丁醇发生重排反应,减少了原料消耗和副产物产生,提高原料利用,并且产品质量、收率得到大幅提高;3、因反应停留时间短,生产效率、产能得到大幅提高,解决了酰基叠氮化反应、Curtius重排反应需要极慢进料的生产瓶颈问题。
本发明通过微通道技术,实现了连续、高效、安全、原子经济的工业化生产,制备工艺简单,条件温和,停留时间短,产品质量稳定,收率高。
附图说明:
图1:本发明的微通道工艺流程图
具体实施方式:
为使本申请的目的、技术方案、及优点更加清楚明白,通过以下实施例,对本申请进一步详细说明。显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
本申请的通用测试方法:
仪器:高效液相色谱仪配备UV检测器;
色谱柱:Agilent XDB C8 250*4.6mm 5μm或相当的色谱柱;
缓冲液:1.36g磷酸二氢钾溶于1000ml水,用浓磷酸调pH到2.5;
流动相A:缓冲液:乙腈=60:40(V/V);
流动相B:缓冲液:乙腈=15:85(V/V);
流速:1.0ml/min;色谱柱温:30℃;
进样量:10μl;检测波长:210nm;
梯度表:
实施例1
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯用非极性有机溶剂溶解,配成1mol/L的溶液,叠氮钠用极性溶剂溶解,配成0.5mol/L的溶液;在连续流反应器中,将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯溶液用计量泵(流速1mL/s)经过第一块预冷模块,预冷介质温度控制0℃;将叠氮钠溶液用计量泵(流速2mL/s)经过第二块预冷模块,预冷介质控制0℃;两种溶液混合后,在30秒内通过0℃的第一反应模块;饮用水用计量泵(流速1mL/s)经过第三块预冷模块,预冷介质控制2℃,料液从第一反应模块输出后,与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器,收集有机相且输出。
叔丁醇用非极性有机溶剂溶解,配成1mol/L,用计量泵(1.5mL/s)输入混合模块,上步从连续式分离器流出的有机料液用计量泵(1mL/s)同时输入混合模块,再在30s内通过85℃的第二反应模块,第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理,得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯,两步收率及质量情况如下表:
序号 | 非极性有机溶剂 | 极性溶剂 | 两步收率 | 纯度 |
1 | 甲苯 | DMF | 95% | 99.4% |
2 | 甲苯 | 水 | 90% | 98.8% |
3 | 甲苯 | DMSO | 92% | 97.8% |
4 | 二氯甲烷 | DMF | 86% | 89.3% |
5 | 氯仿 | DMF | 91% | 98.2% |
6 | 甲基叔丁基醚 | DMF | 88% | 97.4% |
7 | 乙苯 | DMF | 91% | 99.0% |
8 | 氯苯 | DMF | 90% | 98.6% |
实施例2
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的合成
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯用甲苯溶解,配成甲苯溶液,叠氮钠用水溶解,配成水溶液;在连续流反应器中,将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯甲苯溶液用计量泵按1mL/s的流速经过第一块预冷模块,预冷介质温度控制0℃;将叠氮钠DMF溶液用计量泵按按1mL/s的流速经过第二块预冷模块,预冷介质控制0℃;两种溶液混合后,在30秒内通过0℃的第一反应模块;饮用水用计量泵按按0.5mL/s的流速经过第三块预冷模块,预冷介质控制2℃,料液从第一反应模块输出后,与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器,收集有机相且输出。
叔丁醇用甲苯溶解,用计量泵按1mL/s的流速输入混合模块,上述得到的有机相同时输入混合模块,再在30s内通过90℃的第二反应模块,第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理,得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯,两步收率及质量情况如下表:
实施例3
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸甲酯用甲苯溶解,配成0.5mol/L的溶液,叠氮钠用水溶解,配成0.5mol/L的溶液;在连续流反应器中,将2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸乙酯溶液用计量泵(流速1mL/s)经过第一块预冷模块,预冷介质温度控制0℃;将叠氮钠溶液用计量泵(流速1mL/s)经过第二块预冷模块,预冷介质控制0℃;两种溶液混合后,在30秒内通过0℃的第一反应模块;饮用水用计量泵(流速0.5mL/s)经过第三块预冷模块,预冷介质控制2℃,料液从第一反应模块输出后,与经预冷模块的饮用水混合进入连续流式分离器,收集有机相且输出。
叔丁醇用甲苯溶解,配成0.6mol/L,用计量泵(1mL/s)输入混合模块,上步从连续式分离器流出的有机料液用计量泵(1mL/s)同时输入混合模块,再在30s内通过90℃的第二反应模块,第二反应模块安装气体溢出装置。第二反应模块输出的料液进行浓缩和乙醇结晶后处理,得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯,两步收率92%,纯度96.5%。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已,并不用以限制本申请,凡在本申请的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本申请保护的范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其中第一反应模块中反应温度为-10~10℃;第二反应模块反应温度为75~95℃。
3.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液中溶剂为非极性有机溶剂,进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯,优选所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液的浓度为0.01~3mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1所述的叠氮钠溶液中溶剂为极性溶液,进一步优选为水、DMF、DMAc、DMSO,优选所述叠氮钠溶液的浓度为0.01~3mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1所述的2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯的有机溶液和叠氮钠溶液分别预冷至-10~5℃。
6.根据权利要求1所述的方法,步骤1所述的停留时间为1秒~10分钟,优选15~60秒。
7.根据权利要求1所述的方法,步骤1中第一微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叠氮钠摩尔配比为1:1.0~1:1.1。
8.根据权利要求1所述的方法,步骤2中第二微通道反应模块中2-(氯羰基)-3-硝基苯甲酸酯与叔丁醇的摩尔配比为1:1.2~1:3。
9.根据权利要求1所述的方法,步骤2所述叔丁醇溶液中溶剂为非极性有机溶剂,进一步优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙苯、氯苯,优选叔丁醇溶液浓度为0.05~5mol/L。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010602575.6A CN113929597A (zh) | 2020-06-29 | 2020-06-29 | 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010602575.6A CN113929597A (zh) | 2020-06-29 | 2020-06-29 | 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113929597A true CN113929597A (zh) | 2022-01-14 |
Family
ID=79272642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010602575.6A Pending CN113929597A (zh) | 2020-06-29 | 2020-06-29 | 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113929597A (zh) |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056102A (zh) * | 1990-04-27 | 1991-11-13 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学化司 | 新的哒嗪及其制备方法 |
CN101880241A (zh) * | 2010-07-14 | 2010-11-10 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 |
WO2011145100A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of candesart an cilexetil substantially free of des-candesartan cilexetil impurity |
CN102408353A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-04-11 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种坎地沙坦中间体的制备方法 |
CN102516123A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-06-27 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种制备坎地沙坦中间体的方法 |
CN103601694A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-02-26 | 南京工业大学 | 一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法 |
CN109384725A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-02-26 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种微通道重氮反应合成3-甲基-6-硝基-1h-吲唑的方法 |
CN110746415A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-04 | 南京恒通医药开发有限公司 | 一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺 |
CN111253271A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-06-09 | 浙江聚贤医药科技有限公司 | 一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 |
-
2020
- 2020-06-29 CN CN202010602575.6A patent/CN113929597A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056102A (zh) * | 1990-04-27 | 1991-11-13 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学化司 | 新的哒嗪及其制备方法 |
WO2011145100A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of candesart an cilexetil substantially free of des-candesartan cilexetil impurity |
CN101880241A (zh) * | 2010-07-14 | 2010-11-10 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 |
CN102408353A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-04-11 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种坎地沙坦中间体的制备方法 |
CN102516123A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-06-27 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种制备坎地沙坦中间体的方法 |
CN103601694A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-02-26 | 南京工业大学 | 一种利用微反应装置生产缬沙坦的方法 |
CN109384725A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-02-26 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种微通道重氮反应合成3-甲基-6-硝基-1h-吲唑的方法 |
CN110746415A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-04 | 南京恒通医药开发有限公司 | 一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺 |
CN111253271A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-06-09 | 浙江聚贤医药科技有限公司 | 一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
刘伟: "微通道反应器的构建及应用研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》, no. 2, pages 015 - 100 * |
朱彦民等: "坎地沙坦西来替昔酯的合成工艺改进", 《中国药物化学杂质》, vol. 13, no. 1, pages 31 - 33 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103857390A (zh) | 用于制备hmb及其盐的方法 | |
CN112341395B (zh) | 一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法 | |
CN101830807B (zh) | 亚硝酸烷基酯的合成装置及工艺 | |
EP3326977A1 (en) | Method for concentrating solute-containing aqueous solution at high concentration by reverse osmosis method in non-osmotic pressure difference state | |
CN102992502A (zh) | 一种低浓度二甲基乙酰胺废水回收方法 | |
CN103553004A (zh) | 一种连续制备叠氮化钠的方法 | |
CN112321459A (zh) | 一种卡巴匹林钙的合成方法 | |
CN112010856B (zh) | 一种利用微通道反应制备叶酸叠缩工艺方法 | |
CN115108918B (zh) | 一种3,3`,4,4`-四氨基联苯的制备方法 | |
CN113929597A (zh) | 一种坎地沙坦酯中间体合成的方法 | |
CN112574049A (zh) | 一种使用氢氰酸制备苯甘氨酸的新方法 | |
CN110627754B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法 | |
CN108586477A (zh) | 一种微通道反应器合成5-单硝酸异山梨酯的方法 | |
CN111252746B (zh) | 一种连续化的叠氮化钠水相安全生产装置及工艺 | |
CN113816914A (zh) | 一种劳拉西泮中间体的制备方法 | |
CN114516812A (zh) | 一种左卡尼汀的全连续流制备方法 | |
CN109824539B (zh) | 一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法 | |
CN113105332A (zh) | 在微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法 | |
CN105111087B (zh) | 一种提高工艺安全性的三硝基乙醇制备方法 | |
CN112851516A (zh) | 一种利用微通道反应器硝化邻二甲苯的方法 | |
CN113387834A (zh) | 3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法 | |
CN114195644B (zh) | 一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺和装置 | |
CN110627611A (zh) | 一种合成1,4-二溴-2,5-二碘苯的方法 | |
CN117964675A (zh) | 一种固定床连续催化氢化制备熊去氧胆酸的方法 | |
CN112321525B (zh) | 一种一步法合成3,4-双(4’-氨基呋咱-3’-基)氧化呋咱的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |