CN113387834A - 3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑氧代‑3‑肼基丙酸乙酯的连续合成方法，包括：以丙二酸二乙酯、肼化试剂为原料，经预热、肼化反应、淬灭得到3‑氧代‑3‑肼基丙酸乙酯；所述的连续合成方法在连续反应器中进行。本发明解决了传统釜反应时间长，选择性差、收率较低，还解决了水合肼在反应过程中数量多、能量大的安全问题，实现了绿色安全化学。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及医药中间体的制备工艺，尤其涉及3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法。
背景技术
3-氧代-3-肼基丙酸乙酯是有机合成领域常用的化学中间体，主要应用于农化或生物医药中的噁二唑骨架，3-氧代-3-肼基丙酸乙酯结构式如下：
3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的合成通常使用丙二酸二乙酯为原料，通过水合肼直接肼化制得。
然而，采用间歇或者半间歇工艺生产3-氧代-3-肼基丙酸乙酯，通常存在以下问题：
a)间歇批次操作效率不高，反应时间很长，反应选择性差、副产物多。
b)水合肼闪点范围宽，反应或后处理浓缩精馏过程中容易产生水合肼有机蒸气，本质安全性较差。
c)水合肼对水体污染较大，产生的废水废气对环境危害较大。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，解决了传统釜反应时间长，选择性差、收率较低，还解决了水合肼在反应过程中数量多、能量大的安全问题，实现了绿色安全化学。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，包括：以丙二酸二乙酯、肼化试剂为原料，经预热、肼化反应、淬灭得到3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述的连续合成方法在连续反应器中进行。
作为一种优选方案，所述的连续反应器的进料口的数量可以是一个或多个，出料口的数量可以是一个或多个。原料加入方式可以是连续先后加入，也可以是同时加入。
作为一种优选方案，所述连续反应器为微反应器、管式反应器、动态管式反应器、连续搅拌式微反应器一种或多种的组合。
作为一种优选方案，所述连续反应器包含四个温区，所述第一温区的温度为：10-110℃，所述第二温区的温度为：10-110℃，所述第三温区的温度为：0-130℃，所述第四温区的温度为：0-150℃；所述第四温区内设有雷尼镍固定床。
作为一种优选方案，所述丙二酸二乙酯可为溶液、乳液或乳浊液。
作为一种优选方案，所述肼化试剂选自无水联氨、不同浓度的水合肼、以及肼与甲醇或乙醇混合得到的溶液。
作为一种优选方案，反应总时间是指从原料进入反应器到产品输出反应器所需要的时间，在本连续流工艺中也可称其为停留时间。优选的反应总时间为10s-120min；更优选为20s-90min。
作为一种更优选方案，包括以下步骤：
1)预热：将所述肼化试剂输送至所述连续反应器的第一温区，在其中向前流动并形成稳定态；所述第一温区的温度为：10-110℃；
2)丙二酸二乙酯料液及在所述第一温区制备的肼化试剂分别流至第二温区，两者在其中向前流动并预热；所述第二温区的温度为：10-110℃；
3)肼化反应：预热后的丙二酸二乙酯料液、肼化试剂流至第三温区，两者在其中向前流动、混合并反应，生成3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述第三温区的温度为：0-130℃；
4)淬灭：第三温区流出的反应液流入第四温区的雷尼镍固定床，两者在其中向前流动并发生淬灭反应，得到成品；所述第四温区的温度为：0-150℃。
作为一种优选方案，所述丙二酸二乙酯料液与肼化试剂的摩尔比为1：0.05-1.0。
作为一种优选的方案，所述丙二酸二乙酯料液的浓度不高于25wt％，其溶剂为甲醇、乙醇、水及其他醇类溶剂；以及上述两者或多者的混合物(包括甲醇/乙醇体系，或者是甲醇/乙醇/丙二醇多元体系，或者是乙醇/水体系。)。
本发明与现有技术比较，有益效果如下：
本发明创新性地突破了传统工艺的限制，实现了3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续式合成；过程中连续不断地加入原料，连续不间断地生产制得产品，物料(包含有原料、中间体、产品、溶剂等的反应混合物)是连续流动的，没有间断，没有停留等待，即产品被源源不断地生产出来，是一种“流水线”式的化工生产过程；同时由于传质传热效果大幅改善，在该反应装置上无需缓慢滴加操作；因此大大提高了工艺的效率，肼化反应总时间控制在60分钟内，而传统间歇工艺至少需要数十小时。
本发明的工艺在解决反应连续工艺应用的同时，实现了产品的高纯度和高收率；相比传统釜式工艺提升收率5％-10％的收率，降低了杂质约5-10％。
本发明的工艺肼化试剂的配制及肼化反应均可以在一体化反应器内完成，不需要额外的配料装置与转移装置，同时密闭空间下的操作也避免了在实验过程中挥发出来的肼化试剂对操作人员的侵害。
后处理中采用雷尼镍固定床分解多余的水合肼，雷尼镍被固定在反应器内，避免传统工艺消解后，雷尼镍抽滤遇空气容易起火产生危险。
本发明对各温区的划分以及温度设置，可实现对反应温度的精确控制，大大提高了装置运行和生产过程的本质安全性，实现了全连续的生产模式。温区的划分，也可以提高工业化时的能量利用率。
由于连续流的实行，本发明的反应器持液量往往很小；一般地，完成相同年产量其持液量(持液量指当操作达到定态时，任一时刻反应器中存在的反应物料的总体积)仅为传统釜式反应器的1/1000，过程中不会保有大量的高含能的肼化试剂，工艺安全性大大提高。
由于反应器持液量小，故本发明所需设备装置体积小，占地面积小；相比传统的制备工艺，极大地节约了工厂车间的土地成本和建设成本。当本工艺操作达到稳态时，反应器内任何位置上物料的组成、温度等状态参数不随时间而变化，因而生产过程和产品质量都是稳定的；其具有用时短、效率高、易操作等特点。连续工艺与传统釜式间歇工艺相比具有巨大差异；不仅体现在工艺过程的控制要求上，也体现在条件参数的选择上；故连续工艺是一种全新开发的制备工艺，同一产品的间歇工艺无法被借鉴或移植，也无法套用到间歇工艺中。本工艺相比较于传统间歇工艺，由于具有更好的生产安全性和工艺稳定性，可以实现比间歇工艺更大的生产规模。
附图说明
图1是本发明实施例1连续合成方法的基本流程图。
图2是本发明实施例2连续合成方法的基本流程图。
图3是本发明实施例3连续合成方法的基本流程图。
图4是本发明实施例4连续合成方法的基本流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。同时需要说明的是：如无特别说明，本实施例和对比例中的浓度均为质量浓度，产品的纯度均利用高效气相色谱检测。
实施例1
如图1所示，将乙醇和丙二酸二乙酯分别泵送至温区1(10℃)，形成原料的乙醇溶液；乙醇流量4mL/min，丙二酸二乙酯流量1mL/min。将水合肼(50wt％)泵送至温区2预冷至10℃，其流量0.5mL/min。之后将水合肼溶液和原料的乙醇溶液输送进入管式反应器进行肼化反应(温区3，10℃)，反应停留时间50min。反应液流出进入雷尼镍固定床淬灭(温区4，60℃)，淬灭停留时间15min。在体系达到稳态后，收集60分钟样品。将流出的溶液浓缩、结晶、40℃真空干燥，得到12.50克产品，纯度99.0％，收率21.5％。
实施例2
如图2所示，将甲醇和丙二酸二乙酯分别泵送至温区1(20℃)，形成原料的甲醇溶液；甲醇流量50mL/min，丙二酸二乙酯流量50mL/min。将水合肼(80wt％)泵送至温区2预冷至20℃，其流量12mL/min。之后将水合肼溶液和原料的甲醇溶液输送进入微通道反应器进行肼化反应(温区3，20℃)，反应停留时间30min。反应液流出进入雷尼镍固定床淬灭(温区4，80℃)，淬灭停留时间12min。在体系达到稳态后，收集60分钟样品。将流出的溶液浓缩、结晶、40℃真空干燥，得到549.5克产品，纯度98.8％，收率18.8％。
实施例3
如图3所示，将丙二酸二乙酯泵送至温区1(110℃)，丙二酸二乙酯流量50mL/min。将水合肼(80wt％)泵送至温区2预热至110℃，其流量0.8mL/min。之后将水合肼溶液和原料溶液输送进入微通道反应器进行肼化反应(温区3，130℃)，反应停留时间10s，压力12kG。反应液流出进入雷尼镍固定床淬灭(温区4，150℃)，淬灭停留时间7s；反应液进入短程蒸馏器进行分离，通过短程蒸馏器得到未反应的丙二酸二乙酯重新进入重复套用。在体系达到稳态后，收集24小时样品。将流出的溶液浓缩、结晶、40℃真空干燥，得到760克产品，纯度98.5％，收率55.2％。
实施例4
如图4所示，将乙醇和丙二酸二乙酯分别泵送至温区1(10℃)，形成原料的乙醇溶液；乙醇流量4mL/min，丙二酸二乙酯流量1mL/min。将水合肼(50wt％)泵送至温区2预冷至10℃，其流量0.5mL/min。之后将水合肼溶液和原料的乙醇溶液输送进入动态管式反应器进行肼化反应(温区3，0℃)，反应停留时间60min。反应液流出进入雷尼镍固定床淬灭(温区4，0℃)，淬灭停留时间50min。在体系达到稳态后，收集60分钟样品。将流出的溶液浓缩、结晶、40℃真空干燥，得到12.77克产品，纯度98.8％，收率21.9％。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。
Claims (10)
1.3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，包括：以丙二酸二乙酯、肼化试剂为原料，经预热、肼化反应、淬灭得到3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述的连续合成方法在连续反应器中进行。
2.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述的连续反应器的进料口的数量为一个或多个，出料口的数量为一个或多个；原料加入方式为连续先后加入，或同时加入。
3.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应器为微反应器、管式反应器、动态管式反应器、连续搅拌式微反应器一种或多种的组合。
4.根据权利要求1或3所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应器包含四个温区，第一温区的温度为：10-110℃，第二温区的温度为：10-110℃，第三温区的温度为：0-130℃，第四温区的温度为：0-150℃；所述第四温区内设有雷尼镍固定床。
5.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述丙二酸二乙酯为溶液、乳液或乳浊液。
6.根据权利要求1或5所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述肼化试剂选自无水联氨、不同浓度的水合肼、以及肼与甲醇或乙醇混合得到的溶液。
7.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，反应总时间为10s-120min。
8.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)预热：将所述肼化试剂输送至所述连续反应器的第一温区，在其中向前流动并形成稳定态；所述第一温区的温度为：10-110℃；
2)丙二酸二乙酯料液及在所述第一温区制备的肼化试剂分别流至第二温区，两者在其中向前流动并预热；所述第二温区的温度为：10-110℃；
3)肼化反应：预热后的丙二酸二乙酯料液、肼化试剂流至第三温区，两者在其中向前流动、混合并反应，生成3-氧代-3-肼基丙酸乙酯；所述第三温区的温度为：0-130℃；
4)淬灭：第三温区流出的反应液流入第四温区的雷尼镍固定床，两者在其中向前流动并发生淬灭反应，得到成品；所述第四温区的温度为：0-150℃。
9.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述丙二酸二乙酯料液与肼化试剂的摩尔比为1：0.05-1.0。
10.根据权利要求1所述的3-氧代-3-肼基丙酸乙酯的连续合成方法，其特征在于，所述丙二酸二乙酯料液的浓度不高于25wt％，其溶剂为甲醇、乙醇、水及其他醇类溶剂以及上述两者或多者的混合物。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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