CN114716368B - 2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了2‑氯‑3‑氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法，它以3‑氨基吡啶为原料，在盐酸存在下与氯气在连续流操作的平推流反应器中接触进行氯化反应，得到包括2‑氯‑3‑氨基吡啶、2，6‑二氯‑3‑氨基吡啶及其盐酸盐的混合物；其中所述平推流反应器具有b、c和a三个进料口,该三个进料口沿所述平推流反应器的长度方向以这样的方式排列，即b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合；按摩尔计，40％～60％的盐酸用于溶解3‑氨基吡啶后作为物料A由所述平推流反应器的a口进料；剩余盐酸为物料B股由所述平推流反应器的b口进料；氯气作为物料C由所述平推流反应器的c口进料。
Description
技术领域
本发明涉及药物和农药中间体2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法，具体涉及一种高选择性2-氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-氯-3-氨基吡啶(简称3A2CP)及其盐酸盐是一种重要的精细化工产品，广泛应用于医药和农药领域。
US4749788、EP410148分别报道了3A2CP可以作为抗艾滋病药物的中间体和可以用来合成抗消化性溃疡药物哌仑西平等；3A2CP及其盐酸盐还是以氯虫苯甲酰胺为代表的邻苯二甲酰胺类杀虫剂的重要原料。
3A2CP的典型下游产业应用如下。
2-氯-3-氨基吡啶的一种制造方法是以3-氨基吡啶(简称3AP)为原料，采用盐酸/过氧化氢或者氯气进行氯化(简称3AP氯化)，先得到3A2CP和2,6-二氯-3-氨基吡啶(简称3A26DCP)为主的多个单取代产物与双取代产物的混合物，再经纯化分离，得到2-氯-3-氨基吡啶。虽然该工艺路线要获得高纯度的2-氯-3-氨基吡啶通常需要在氯化后进行纯化分离，但该路线具有原料廉价易得，反应工艺简单易行的特点，因此已成为2-氯-3-氨基吡啶的主流生产路线。典型反应如下：
该技术路线采用传统釜式反应间歇操作工艺时会不可避免的生成多种副产物，尤其是大量二取代副产物3A26DCP。而这种含有大量3A26DCP的反应液难以满足用于后续工业生产的需求，必须进行萃取、浓缩和分离等精制处理以达到正产物3A2CP的纯度要求或进一步制造下游产品要求。因此大量对3AP氯化的研究开发集中于提高3AP的反应转化率、正产物3A2CP的选择性(3A2CP/(3A2CP+3A26DCP))和反应产物的精制处理上。
WO2005070888和JP09227522分别报道了3A2CP的合成方法，反应转化率约90％，但仍有10％左右的原料3AP没有反应完全，同时，约有5～15％的过度氯化产物3A26DCP。它们还分别提供了正产物3A2CP的纯化方法：通过调节反应液的pH值，在不同的pH值下，采用有机溶剂分步萃取以分离杂质与产物。该方法操作非常繁琐，工艺中对pH值控制要求高，经精制处理后的最终产物3A2CP纯度为94～98.6％，其中仍含有约1.5～3.0％的3A26DCP。
本领域还有一种生产2-氯-3-氨基吡啶所采用的氯化法生产工艺，包括：以3-氨基吡啶为原料，在低温(15-25℃)下，利用浓盐酸、氯气进行氯化反应，反应2小时，2-氯-3-氨基吡啶的选择性约为90％。该制备方法得到的产物不能直接进行后续反应，需进行精制。其精制过程繁琐，流程冗长，使用大量酸碱反复调节PH产生大量高盐废水，占生产线废水总量的80％左右；同时，利用二氯乙烷反复萃取导致溶剂损耗较大，且废水中二氯乙烷含量偏高，生化处理困难且代价高昂，面临极大的环保压力。
此外，就反应工艺本身而言，氯化反应为强放热的气液两相反应，对过程的传质传热要求较高。传统工艺所采用的间歇釜式反应器，过程中的传质传热受反应釜设备本身的固有限制，温度和物料分布不均匀，在局部点易形成飞温，造成原料3AP的过度氯化，使得副产物3A26DCP增加，降低了反应正产物3A2CP的选择性。因此，该生产工艺存在反应时间长、产品选择性低和废水量大的问题。
US 2010160641报道了采用甲苯重结晶的方法对3A2CP进行精制处理，但一次结晶的产物3A2CP纯度为96.4％，产物含有约2～3％的副产物3A26DCP。如果要得到更纯的产物，需要重结晶数次才能得到大于99％的产品。
苏州雅本化学CN102584693A公开了一种高纯度3A2CP盐酸盐的制备方法。以3AP为原料，经氯化得到的3A2CP反应液，调节pH值中和后，采用有机溶剂萃取，萃取液脱水后，与氯化氢形成3A2CP盐酸盐，在适当温度下搅拌结晶，得到纯度≥99％的3A2CP盐酸盐，其中杂质3A26DCP含量≤0.5％。该发明方法虽然产物纯度高、杂质少，但操作步骤仍然多，关键的反应步骤采用间歇式操作不但产物的稳定性较差，而且反应的产物仍需多步精制，其中中和与萃取及分离等纯化过程中会产生含盐废水排放等环保方面的巨大压力问题。
另外，上海玲骰的CN111943884A公开了一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
S1、烟酰胺制备：将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和催化剂，水浴加热至85～90℃，搅拌反应2.5～6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，所述3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4～0.8，所述3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，所述3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2～5；
S2、3-氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至80～95℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3-氨基吡啶；
S3、2-氯-3-氨基吡啶粗品制备：向反应器I I内依次加入双氧水、步骤S2所得3-氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，在5～10℃以下保温反应1～3h，缓慢升温至20～30℃，保温反应3～5h，得到2-氯-3-氨基吡啶粗品；其中，所述3-氨基吡啶与所述双氧水的质量比为1：1～1.1；
S4、精制：向步骤S3所得2-氯-3-氨基吡啶粗品中加入亚硫酸钠去除未反应的双氧水后，氢氧化钠调节pH至中性，甲苯萃取3次，调节水相pH至11～12，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，即得2-氯-3-氨基吡啶。
现有的制备2-氯-3-氨基吡啶的各工艺均采用间歇式操作进行3AP的氯化反应，整个工艺存在去除副产物2，6-二氯-3-氨基吡啶这个过程，而该过程都存在PH中和与溶剂萃取等间歇操作步骤而产生大量高盐废水这一棘手的环保问题。
针对现有技术存在的反应时间长和产品选择性低问题，本领域仍需要开发一种改进的以3-氨基吡啶和氯气为原料生产2-氯-3-氨基吡啶的方法，这种方法除了克服现有方法存在的问题以外，还具有改进的选择性和转化率，从而降低了生产成本、减轻了工艺废水对环境的压力。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种改进的以3-氨基吡啶和氯气为原料生产2-氯-3-氨基吡啶的方法，这种方法除了克服现有方法存在的问题以外，还具有改进的选择性和转化率，从而降低了生产成本、减轻了工艺废水对环境的压力。
因此，本发明涉及一种2-氯-3-氨基吡啶或其盐酸盐的制备方法，它以3-氨基吡啶为原料，在盐酸存在下与氯气在连续流操作的平推流反应器中接触进行氯化反应，得到包括2-氯-3-氨基吡啶、少量2，6-二氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的混合物；其中
所述平推流反应器具有b、c和a三个进料口,该三个进料口沿所述平推流反应器的长度方向以这样的方式排列，即b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合；
按摩尔计，使40％～60％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A由所述平推流反应器的a口进料；剩余盐酸作为物料B股由所述平推流反应器的b口进料；氯气作为物料C由所述平推流反应器的c口进料。
与现有的方法相比，在基本相同的转化率的条件下，采用本发明方法可极大地降低2，6-二氯-3-氨基吡啶副产物的量，从而降低了制造成本，减轻了环境压力。
具体实施方式
现有的间歇式反应方法除了反应时间长操作复杂的缺陷以外，还存在产品选择性低尤其是副产物含量高的问题，衍生出其产物精制处理过程会产生大量废水的环保问题。尽管用平推流反应器可以解决间歇法带来的反应时间长操作复杂的缺陷，但是却难以解决2，6-二氯-3-氨基吡啶副产物高的问题。
本发明的发明人经研究发现，在采用平推流反应器进行反应时，若改变料流的混合方式，则可解决2，6-二氯-3-氨基吡啶副产物高的问题。本发明就是在该发现的基础上完成的。
因此，本发明2-氯-3-氨基吡啶或其盐酸盐的制备方法以3-氨基吡啶为原料，在盐酸存在下与氯气在连续流操作的平推流反应器中接触进行氯化反应，得到包括2-氯-3-氨基吡啶、少量2，6-二氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的混合物。
在本发明获得产物混合物中，氯化反应正产物2-氯-3-氨基吡啶的选择性从传统间歇式操作的90％以下大幅提升至98％以上，从而解决了现有方法中、2，6-二氯-3-氨基吡啶副产物含量偏高的问题，提高了生产效率，降低了产品成本和环保压力。
在本发明的一个实例中，反应得到的反应混合物中，以摩尔计，2，6-二氯-3-氨基吡啶的量小于2％，较好小于1.5％，更好小于1％。
本发明氯化反应的反应机理是常规的氯化反应机理。其反应条件无特别的，可以是本领域常规的氯化反应条件。在本发明的一个实例中，所述氯化反应的反应温度为5～50℃，较好为15-35℃，更好为20-30℃；平均停留时间为15～50s，较好为20～45s，更好为25～40s。
在本发明的一个实例中，所述氯化反应中盐酸用量(摩尔比HCl/3AP)为3.5-4.5，较好为3.7-4.2，更好为3.9～4.1；氯气用量(摩尔比Cl2/3AP)为0.95-1.05，较好为0.96-1.04，更好为0.99～1.01。
在本发明的一个实例中，将反应器的出口温度控制在8-35℃，较好为10-30℃。
本发明的一个特征在于采用分步加料的方法。因此，本发明采用的平推流反应器具有b、c和a三个进料口,该三个进料口沿所述平推流反应器的长度方向以这样的方式排列，即b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合。
在本发明中，术语“b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合”是指通过控制各进料口的位置使得预定流量的物料B与C先混合至基本均匀后再与物料A接触。
在本发明中，术语“混合至基本均匀”是指在预定的管道剖面两种物料各自的浓度分布偏差不超过30％，较好不超过25％，更好不超过20％。这种浓度分布偏差可由理论模型推算得到。
本发明方法中，按摩尔计，使40％～60％，较好42％-58％，更好45％-55％，优选48％-52％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A，将其由所述平推流反应器的a口进料；剩余盐酸为物料B股由所述平推流反应器的b口进料；氯气作为物料C由所述平推流反应器的c口进料。
在本发明的一个实例中，所述三股物料以这样的方式加料：即其中两股液态料A和B通过具备自反馈功能的精准计量泵进料，以便实时监测进料流速并在流速出现小范围波动时自我纠偏；C股料则通过气体流量控制系统精准地加入，以便将气体氯气流量的误差控制在0.1％之内。
在本发明的一个实例中，所述反应器为微通道反应器，较好为通过“飞秒”激光技术加工的具有高传热系数、高比表面和低流道阻力等特点的微纳反应器。在本发明的一个实例中，所述微纳反应器包括多块反应芯片，芯片内部为单一心形混合、半月挡板混合三维结构或空心结构及其组合；芯片与芯片之间物料流、换热介质流串联。
在本发明的一个实例中，所述微纳反应器的材质为高硼硅酸盐玻璃。
在本发明的一个实例中，本发明方法包括如下步骤：先按原料配比设计配制A、B和C三股物料，再按预定的反应平均停留时间对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的反应器中，控制反应器的出口温度为得到棕色液态产品。
采用本发明方法制得的3-氨基吡啶氯化反应液可省却精制工艺，直接进行后续反应，产品质量符合要求。例如，氯化反应所得2-氯-3-氨基吡啶反应液不经后续精制处理，可直接进行重氮化、Sandmayer反应及肼基化反应，所得产物经检测符合企业KC190的质量标准。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要在于：本发明方法使氯化产物的得率保持在80％以上高水平的同时，氯化反应正产物2-氯-3-氨基吡啶的选择性更是从传统间歇式操作的90％以下大幅提升至98％以上，由于该氯化反应产物与传统釜式间歇操作的氯化反应液精制后的产物品质一致，因此该氯化反应产物可省却精制工艺，直接应用于常规的重氮化反应及后续反应；氯化反应的平均停留时间将从原来的十几个小时，缩短至几十秒，生产效率比普通釜式反应提高500～1000倍。
本发明的有益效果还体现在：本发明采用的原料易得、价格低廉，反应条件温和，产品收率高，三废少，污染小，适合大规模生产；本发明中使氯气先与浓盐酸接触避免了3-氨基吡啶的局部过度氯化以及秒级的快速反应均使副反应显著下降；由于全过程连续化反应，整个系统密闭，隔绝空气，因此，可实施全过程的自动化DCS控制。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
先按原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量50％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为30S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为10℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为85.0％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为98.6％的棕色液态产品，实现实验室规模24h稳定运行。
实施例2
先按原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量50％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为30S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为15℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为86.1％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为98.3％的棕色液态产品，实现实验室规模24h稳定运行。
实施例3
先按原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量50％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为35S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为15℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为87.5％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为98.2％的棕色液态产品，实现实验室规模24h稳定运行。
实施例4
先按原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量50％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为35S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为20℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为88.3％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为97.6％的棕色液态产品，实现实验室规模24h稳定运行。
实施例5
先按原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量50％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为45S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为30℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为91.6％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为93.2％的棕色液态产品，实现实验室规模24h稳定运行。
对比例1
按实施例1的原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05，以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量100％的设计配制A和C二股物料，再按反应平均停留时间为30S对各自的流量要求，先后将A和C二股物料连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为10℃，反应器出口可连续得到3AP转化率为86.2％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为91.5％的棕色液态产品，且稳定运行时间通常不超过15分钟。
对比例2
先按实施例2的原料配比：HCl/3AP＝4.00和Cl2/3AP＝1.05以及溶解3AP的盐酸占总盐酸用量80％的设计配制A、B和C三股物料，再按反应平均停留时间为30S对各自的流量要求，先后将A、B和C三股物料按设计的让氯气先与浓盐酸接触的加料顺序，连续打入由冷媒控制的微通道(当量直径0.6mm)反应器中，控制反应器的出口温度为15℃，反应器出口可连续、稳定得到3AP转化率为86.4％、2-氯-3-氨基吡啶选择性为93.1％的棕色液态产品。
实施例6-14
采用与实施例1相同的方法，但是下表所列的反应条件，结果如下表所示：
由上面的试验结果看见，本发明方法使氯化产物的得率保持在86％左右的高水平的同时，氯化反应正产物2-氯-3-氨基吡啶的选择性更是从传统间歇式操作的90％以下大幅提升至98％以上；或者当选择性保持在93％左右时，本发明方法可将得率由86％左右提升至91％左右提高了反应效率降低了生产成本，由于该氯化反应产物与传统釜式间歇操作的氯化反应液精制后的产物品质一致，因此该氯化反应产物可省却精制工艺，直接应用于常规的重氮化反应及后续反应；氯化反应的平均停留时间将从原来的十几个小时，缩短至几十秒，生产效率比普通釜式反应提高500～1000倍。
Claims (14)
1.一种2-氯-3-氨基吡啶或其盐酸盐的制备方法，它以3-氨基吡啶为原料，在盐酸存在下与氯气在连续流操作的平推流反应器中接触进行氯化反应，得到包括2-氯-3-氨基吡啶、2，6-二氯-3-氨基吡啶及其盐酸盐的混合物；其中
所述平推流反应器具有b、c和a三个进料口,该三个进料口沿所述平推流反应器的长度方向以这样的方式排列，即b口与c口的进料先混合后再与a口进料混合；
按摩尔计，40％～60％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A由所述平推流反应器的a口进料；剩余盐酸为物料B股由所述平推流反应器的b口进料；氯气作为物料C由所述平推流反应器的c口进料，
所述氯化反应的反应温度为5～50℃，
所述氯化反应的平均停留时间为15～50s，
所述氯化反应中盐酸与3-氨基吡啶的摩尔比为3.5-4.5，
所述氯化反应中氯气与3-氨基吡啶的摩尔比为0.95-1.05。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于42％-58％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于45％-55％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于48％-52％的盐酸用于溶解3-氨基吡啶后作为物料A。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应的反应温度为15-35℃。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应的反应温度为20-30℃。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应的平均停留时间为20～45s。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应的平均停留时间为25～40s。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应中盐酸与3-氨基吡啶的摩尔比为3.7-4.2。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应中盐酸与3-氨基吡啶的摩尔比为3.9～4.1。
11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应中氯气与3-氨基吡啶的摩尔比为0.96-1.04。
12.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应中氯气与3-氨基吡啶的摩尔比为0.99～1.01。
13.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于将反应器的出口温度控制在8-35℃。
14.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于将反应器的出口温度控制在10-30℃。
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