CN103857390A - 用于制备hmb及其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)及其盐的连续方法和系统。所述连续方法包括：提供至少一种氧化剂和二丙酮醇，和将所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇在第一流动反应器中组合以产生包含HMB或其盐的产物流。任选地，所述方法包括第二流动反应器，其用于酸化β-羟基-β-甲基丁酸的盐以产生游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月3日提交的美国临时专利申请号61/555,423、2011年8月24日提交的美国临时专利申请号61/526,729和2011年8月15日提交的美国临时专利申请号61/523,531的优先权和权益，它们的内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的方法和系统，且更具体地，涉及用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐或二者的连续方法和系统。
背景技术
用于生产β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的常规工业方法在分批模式系统(即，在第一分批反应器中进行反应，且当反应结束时，将终产物转移至第二分批反应器以开始新反应)中进行。所述常规方法通常利用二丙酮醇(DIA)的次氯酸钠(NaClO)氧化作为关键合成反应。一般而言，HMB生产的分批方法会提供非常差的收率，这又会限制可以生产HMB的规模。
发明内容
本文提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐或二者的连续方法和系统。所述连续方法和系统会提供非常好的产物收率，减小循环时间，并允许HMB或其盐的大规模生产。
在第一个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法。所述方法包括：提供至少一种氧化剂和二丙酮醇，所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内。在流动反应器中组合所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇，以形成具有-10℃至40℃的温度的产物流。所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐。
在第二个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸钙的连续方法。所述连续方法包括：在流动反应器中组合至少一种氧化剂和二丙酮醇，以形成具有-10℃至40℃的温度的产物流。所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内。所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐。将所述产物流与至少一种酸组合，以形成具有-5℃至5℃的温度的第二产物流。所述第二产物流包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。将所述第二产物流与至少一种有机溶剂组合，以建立有机溶剂相。所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述有机溶剂相中。从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相。将包含β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相与至少一种钙阳离子来源混合，以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流。所述第三产物流具有至少6的pH。从所述第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙。
在第三个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的系统。所述系统包括：与至少一种氧化剂的来源和第一热交换器流体连通的第一泵，以及与二丙酮醇的来源和第二热交换器流体连通的第二泵。另外，所述系统包括与所述第一热交换器和所述第二热交换器流体连通的流动反应器。所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在流动反应器中发生氧化反应，以产生包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。
附图说明
图1解释了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法的一个实施方案的示意图。
图2解释了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸钙的连续方法的一个实施方案的示意图。
具体实施方式
本文提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐或二者的连续方法和系统。所述连续方法和系统会提供非常好的收率，减小循环时间，并允许HMB或其盐的大规模生产。此外，用于制备HMB或其盐的连续方法和系统会通过增加的冷却效率来减少能量消耗，降低资金成本，并提供与制备HMB或其盐的常规方法相比更有效的过程控制。第二个实施方案是第一个实施方案的子实施方案，第三个实施方案提供了一种系统，其可以用于实践根据所述第一个和第二个实施方案的某些方法。
在第一个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法。所述连续方法包括：提供至少一种氧化剂和二丙酮醇，所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内；和在流动反应器中组合所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇，以形成具有-10℃至40℃的温度的产物流。所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐。
在第二个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸钙的连续方法。根据第二个实施方案的连续方法包括：在流动反应器中组合至少一种氧化剂和二丙酮醇，以形成具有-10℃至40℃的温度的产物流。所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内，且所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐。将所述产物流与至少一种酸组合，以形成具有-5℃至5℃的温度的第二产物流。所述第二产物流包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。将所述第二产物流与至少一种有机溶剂组合，以建立有机溶剂相。所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述有机溶剂相中。从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相。将包含β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相与至少一种钙阳离子来源混合，以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流。所述第三产物流具有至少6的pH。从所述第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙。
在第三个实施方案中，提供了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的系统。所述系统包括：与至少一种氧化剂的来源和第一热交换器流体连通的第一泵，以及与二丙酮醇的来源和第二热交换器流体连通的第二泵。另外，所述系统包括与所述第一热交换器和所述第二热交换器流体连通的流动反应器。所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在流动反应器中发生氧化反应，以产生包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。
如上面关于第一个、第二个和第三个实施方案所讨论的，在流动反应器中组合至少一种氧化剂和二丙酮醇以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在流动反应器中发生氧化反应。在路线图1中解释了这样的氧化反应的一个例子。
如在路线图1中所见，在某些实施方案中，所述至少一种氧化剂是次氯酸钠，且所述氧化反应的产物包含β-羟基-β-甲基丁酸钠。尽管由路线图1解释的实施例使用次氯酸钠作为至少一种氧化剂，但是可以利用不同的材料作为至少一种氧化剂。例如，在根据第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种氧化剂选自次氯酸钠、次氯酸钙、次溴酸钙、次碘酸钙、次溴酸钠、次碘酸钠和它们的组合。当在所述氧化反应中使用基于钙的氧化剂时，所述氧化反应的产物包含β-羟基-β-甲基丁酸钙。
在所述方法的第一个和第二个实施方案中，以3:1至4:1的当量比提供所述至少一种氧化剂和二丙酮醇。本文中使用的术语“当量比”表示所述至少一种氧化剂与二丙酮醇的摩尔比。在根据所述方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇各自可以以纯的形式或可替换地溶解或分散在溶剂中的形式提供。例如，在所述方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，将所述至少一种氧化剂提供为水溶液，且所述二丙酮醇是纯的。本文中使用的术语“纯的”表示纯的或未稀释的化学化合物。在某些实施方案中，所述至少一种氧化剂是具有以下氧化剂浓度(按重量计)的水溶液：5%至100%，包括5%至50%，也包括8%至35%，也包括10%至16%，且进一步包括12%至15%。在某些实施方案中，所述二丙酮醇可以具有以下浓度(按重量计)：80%至100%，也包括95%至100%，且进一步包括99%至100%。
至少一种氧化剂对二丙酮醇的氧化是会影响β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物收率的放热反应。较高的反应温度会降解产物和产生不希望的副产物，所述副产物可能包括乙酸或二醇类。因此，在所述方法的第一个和第二个实施方案中，在受控温度进行所述氧化反应。例如，在所述方法的第一个和第二个实施方案中，所述产物流的温度是在-10℃至40℃的范围内。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述产物流的温度是在-10℃至0℃的范围内。在根据第一个和第二个实施方案的其它实施方案中，所述产物流的温度是约-15℃。已经发现，通过将所述产物流的温度控制在所述范围内，可实现与常规方法相比更高的β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物收率。如在下面更详细地讨论的，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，通过降低流动反应器的温度，诸如通过夹套冷却或以其它方式冷却流动反应器，控制所述产物流的温度。
为了提供所述氧化反应的最佳温度控制，在第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，在所述流动反应器中组合之前或之后，所述至少一种氧化剂是在-20℃至20℃的温度，且所述二丙酮醇是在-20℃至20℃的温度。在根据第一个和第二个实施方案的某些其它实施方案中，在所述流动反应器中组合之前或之后，所述至少一种氧化剂是在-20℃至0℃的温度，且所述二丙酮醇是在-20℃至0℃的温度。为了实现这样的温度，在某些实施方案中，在所述流动反应器中组合之前或之后，将所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇冷却至-20℃至20℃的温度。利用基本上任意类型的足以达到指定温度的冷却方法，可以进行所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇的冷却。例如，且如在图1中所示，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇可以各自流动穿过一个或多个热交换器，诸如冷却器，以达到-20℃至20℃的温度。
在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种氧化剂和二丙酮醇在流动反应器中停留3分钟至20分钟以进行氧化反应。换而言之，在流动反应器内的氧化反应的停留时间是3分钟至20分钟。本文中使用的术语“停留时间”表示流动反应器的体积除以进入流动反应器的体积流率(即，至少一种氧化剂的体积流率+ 二丙酮醇的体积流率)。在其它实施方案中，所述至少一种氧化剂和二丙酮醇在流动反应器中停留4分钟至18分钟，也包括8分钟至14分钟，且进一步包括10分钟至12分钟。
在根据制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法的第一个实施方案的某些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：收集产物流，其包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐。例如，在某些实施方案中，且如在图1中所见，可以将离开流动反应器的产物流收集在容器(120)中，诸如保留罐或分批反应器，所述分批反应器可以用于进一步加工收集的包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐的产物流。
现在参考图2，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述连续方法可以进一步包括以下步骤：将所述产物流与至少一种酸组合，以形成具有-5℃至5℃的温度和小于5的pH的第二产物流。所述第二产物流包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。换而言之，包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐的产物流在-5℃至5℃的温度和小于5的pH发生酸化反应，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的第二产物流。在根据第一个和第二个实施方案的其它实施方案中，所述酸化反应在-5℃至0℃的温度和小于3的pH进行。如在图2中所见，在某些实施方案中，可以在第二流动反应器中将离开流动反应器的产物流与至少一种酸组合。可替换地，在其它实施方案中，可以使用单个流动反应器，且可以将至少一种酸在预定的下游位置处引入单个流动反应器，以与产物流组合。另外，在其它实施方案中，可以将至少一种酸与如前面参考图1描述的收集在容器(120)中的产物流相组合，以进行酸化反应，从而形成游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。
不同类型的酸可以用作所述至少一种酸。在第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种酸可以是水性酸溶液、气体或纯的。例如，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种酸选自氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、溴酸和它们的组合。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，与产物流组合的至少一种酸是气态酸。例如，所述气态酸可以是氯化氢气体。使用气态酸而不是水性酸溶液，会使水性废物最小化，以及使在方法的后续步骤中需要的溶剂的量最小化。
在根据连续方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，可以与在所述方法中进行的不同反应中的任一种结合使用一种或多种反应溶剂。使用的反应溶剂的总量(当使用反应溶剂时)可以在反应性和操作性的考虑下适当地设定，且通常设定在以下宽范围内：每1重量份的底物，1-1000重量份，5-500重量份，5-50重量份，和10-20重量份。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述反应溶剂选自水、乙醇、乙酸乙酯和它们的组合。例如，在第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，在本文中公开的氧化反应(其中至少一种氧化剂作为底物和二丙酮醇作为底物)和酸化反应(其中β-羟基-β-甲基丁酸的盐作为底物和氯化氢作为底物)中，使用水作为反应溶剂。另外，在根据连续方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，在如下所述的中和反应(其中游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸作为底物和至少一种钙阳离子来源作为底物)和结晶过程(其中β-羟基-β-甲基丁酸的盐作为底物)中，使用水作为反应溶剂。此外，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，在所述中和反应中使用水、乙醇和乙酸乙酯作为反应溶剂。此外，在根据第一个和第二个实施方案的其它某些实施方案中，在所述结晶过程中使用水和乙醇作为反应溶剂。
现在参考路线图2 (见下面)，显示了用于制备β-羟基-β-甲基丁酸钙的合成方法的一个实施方案。在其它实施方案中，可以遵循类似的方法，但是可以制备β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐，包括、但不限于，碱金属盐、碱土金属盐或二者。在路线图2中看到的前2个反应是：用至少一种氧化剂(在这里是次氯酸钠(2))氧化二丙酮醇(1)以产生β-羟基-β-甲基丁酸的盐(在这里是钠盐(3))，和用至少一种酸(在这里是盐酸)酸化β-羟基-β-甲基丁酸的盐以产生游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸(4)。路线图2进一步解释了如下进行的中和步骤或盐形成步骤：用至少一种钙阳离子来源(在这里是氢氧化钙)处理游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸(4)以形成β-羟基-β-甲基丁酸的钙盐(5)。最后，路线图2解释了以下任选步骤：用例如重结晶溶剂（诸如乙醇）使β-羟基-β-甲基丁酸的钙盐重结晶，以提供结晶性的β-羟基-β-甲基丁酸钙(6)。
如前所述，在根据第二个实施方案的连续方法中，且在根据第一个实施方案的连续方法的某些实施方案中，包括：在流动反应器中组合至少一种氧化剂和二丙酮醇以形成产物流，和随后将所述产物流与至少一种酸组合，以形成包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的第二产物流。进一步，根据第二个实施方案的连续方法，和根据第一个实施方案的某些实施方案，所述方法包括：将所述第二产物流与至少一种有机溶剂组合以建立有机溶剂相。所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述至少一种有机溶剂，使得游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸进入所述有机溶剂相中。
在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，可以在连续逆流萃取器中组合所述第二产物流和所述至少一种有机溶剂，使得游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸进入所述有机溶剂相。如上所述，所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述至少一种有机溶剂。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚和它们的组合。可以将一种或多种其它有机溶剂用作所述至少一种有机溶剂，只要β-羟基-β-甲基丁酸的游离酸形式优先溶于这样的溶剂(一种或多种)中。
在第二个实施方案的连续方法的另一个步骤中，且在根据第一个实施方案的某些实施方案中，从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相。可以通过多种技术完成所述至少一种有机溶剂的大部分从有机溶剂相中的除去。例如，在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，在蒸发器（诸如薄膜蒸发器或刮膜式蒸发器(wiped film evaporator)）中从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分。在替代实施方案中，通过蒸馏从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分。在从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分以后，包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相可以进行进一步加工，并可以将除去的有机溶剂回收或再循环至所述过程。
根据第二个实施方案的连续方法，和根据第一个实施方案的某些实施方案，将包含β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相与至少一种钙阳离子来源混合，以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流。如前面参考路线图2所指出的，该混合涉及中和或盐形成，从而产生β-羟基-β-甲基丁酸的钙盐。优选地，所述混合在至少6的pH进行，使得包含β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流具有至少6的pH。在某些实施方案中，所述中和或盐形成在至少7的pH进行，使得所述第三产物流具有至少7的pH。
在根据连续方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中, 所述至少一种钙阳离子来源包含基于钙的碱，且任选地包含水作为溶剂。在根据第一个和第二个实施方案的其它实施方案中，所述至少一种钙阳离子来源包括至少一种钙盐和至少一种碱，且任选地包含水作为溶剂。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，所述至少一种钙阳离子来源选自：氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、醋酸钙和它们的组合。
在根据连续方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，包含β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相与至少一种钙阳离子来源的混合（以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的第三产物流）进一步包括：同时提供重结晶溶剂，用于与所述浓缩有机溶剂-产物相和所述至少一种钙阳离子来源混合。在根据连续方法的第一个和第二个实施方案的某些实施方案中, 所述重结晶溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、水和它们的组合。因而，在该特定实施方案中，将中和或盐形成与重结晶组合，以产生包含结晶性的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的溶液。在根据第一个和第二个实施方案的某些实施方案中，为了实现组合的中和-重结晶过程，将包含β-羟基-β-甲基丁酸、至少一种钙阳离子来源和重结晶溶剂的浓缩有机溶剂-产物相送料至带有挡板的连续振荡式结晶器（诸如在以下文献中描述的：Lawton等人. “Continuous Crystallization of Pharmaceuticals Using a Continuous Oscillatory Baffled Crystallizer,”Organic Process Research & Development, 2009, 13(6), 第1357-1363页，其通过引用整体并入本文），以产生包含结晶性的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的溶液。
根据第二个实施方案的连续方法，和根据第一个实施方案的某些实施方案，包括：从所述第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。可以利用不同的技术回收β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。例如，在某些实施方案中，通过连续离心从第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。在连续离心中，从溶液(即，母液)中分离β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)，可以进一步加工所述溶液以回收任何残余的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。另外，在某些其它实施方案中，通过过滤或倾析从第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。此外，在某些实施方案中，通过采用喷雾干燥操作，从第三产物流回收β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。
在根据第一个和第二个实施方案的连续方法的某些实施方案中，所述方法进一步包括：从回收的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)除去残余溶剂。从回收的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)除去残余溶剂的步骤可以通过不同的方法实现。例如，在某些实施方案中，从回收的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)除去残余溶剂的步骤包括：干燥回收的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)，诸如通过将回收的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)送料至连续干燥器。完全除去所有残余溶剂可能是不可能的，因而固体β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式的固体形式)可能含有一些量的残余溶剂。
现在参考图1，解释了根据用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的系统的第三个实施方案的特定实施方案(第三个实施方案不限于在图1中解释的具体实施方案)。如在图1中可见，所述系统包括与至少一种氧化剂的来源(在这里是次氯酸钠水溶液)和第一热交换器(106)流体连通的第一泵(102)。并且，如在图1中可见，所述系统包括与二丙酮醇的来源和第二热交换器(108)流体连通的第二泵(104)。如前所述，所述第一和第二热交换器(106, 108)用于降低至少一种氧化剂和二丙酮醇的温度。
继续参考图1，解释的和示例性的根据第三个实施方案的系统也包括与第一热交换器(106)和第二热交换器(108)流体连通的流动反应器(110)。如前文描述的，至少一种氧化剂和二丙酮醇在流动反应器(110)中相组合并发生氧化反应，以产生包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。
在根据本公开内容的第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，所述流动反应器包括具有一个或多个静止混合部件的管式反应器。此外，在根据第一个、第二个和第三个实施方案的某些其它实施方案中，所述流动反应器包括温度控制装置，诸如外部或内部冷却夹套或冷却罐(冷藏罐)。通过将反应温度(即，所述产物流的温度)控制在前面讨论的范围内，可以减少或甚至消除β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的热降解，由此增加产物收率。合适的管式反应器可商购得自，例如，Koflo Corporation, 309 Cary Point Drive, Cary, IL 60013。在某些其它实施方案中，所述流动反应器可以包括单个导管或多个导管，过程流穿过所述导管平行地流动。根据本公开内容的第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案，通过多个平行地运行的流动反应器，可以调节β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续生产。
多种材料可以用于流动反应器。例如，用于流动反应器的材料包括、但不限于不锈钢管或衬有玻璃或TEFLON的管。在根据本文中公开的第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，所述流动反应器是具有以下内径的管式反应器：0.2毫米至50毫米，也包括5毫米至25毫米，且进一步包括5毫米至10毫米。这样的内径会提供对于令人满意的热传递而言足够的面积，以更好地控制氧化反应、酸化反应或二者的反应温度。就流动反应器的长度而言，它可以基于至少一种氧化剂和二丙酮醇为了进行氧化反应而在流动反应器中停留的时间的量(即，反应所需的停留时间)来确定。
在根据第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，所述流动反应器任选地包括用于加速至少一种氧化剂和二丙酮醇在所述流动反应器的入口部分中的混合的器械(在下文中被称作“预混合器”)。预混合器的例子包括、但不限于：搅拌混合器、超声混合器、静止混合器诸如静态混合器和管道接头。
在根据本文中公开的第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，静止混合器诸如静态混合器还可以用作流动反应器。这样的静止混合器可以提供更好的热传递特征以及更大的内径。商购可得的静止混合器包括，但是不特别地限于，Sulzer静态混合器和Kenics静态混合器。静止混合器也可以具有在其入口部分中的预混合器。静态混合器中的部件的数目没有特别限制，但是可以是10或更多，或者17或更多。
如以前参考图1所述，在根据第一个、第二个和第三个实施方案的某些实施方案中，可以将离开流动反应器的产物流收集在容器(120)中。所述容器(120)可以是，例如，一个或多个保留罐或一个或多个分批反应容器，所述分批反应容器用于进一步加工收集的包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐的产物流。例如，在将预定量的产物流收集在第一分批反应容器中以后，可以将产物流转向第二分批反应器进行收集。然后可以通过向第一分批反应器进料一定量的至少一种酸来使收集在该第一分批反应器中的预定量的产物流发生酸化反应，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的第二产物流。
现在参考图2，显示了根据第三个实施方案的系统的特定实施方案。如将理解的，在图2中显示的解释的系统的几个部件类似于在图1中显示的系统的部件。例如，且如在图2中所示，该示例性的系统包括与至少一种氧化剂的来源(在这里是次氯酸钠水溶液)和第一热交换器(206)流体连通的第一泵(202)。也在图2中看出，该示例性的系统包括与二丙酮醇的来源和第二热交换器(208)流体连通的第二泵(204)。根据第三个实施方案的该系统也包括与第一热交换器(206)和第二热交换器(208)流体连通的流动反应器(210)。如前文所述，所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在流动反应器(210)中相组合并在指定条件下发生氧化反应，以产生包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。
继续参考图2，根据第三个实施方案的系统的某些实施方案包含第三泵，所述第三泵与至少一种酸的来源和所述流动反应器流体连通。如前所述，包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流和至少一种酸相组合和发生酸化反应，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的第二产物流。尽管图2所示的具体实施例解释了与流动反应器(210)流体连通的第二流动反应器(220)，但是所述第二流动反应器(220)是任选的，因为可以在预定的下游位置将至少一种酸与流动反应器(210)中的产物流相组合。
在本文公开的连续方法反应中，在产物流和至少一种酸相组合并发生酸化反应以产生第二产物流的那些实施方案中，可以进一步加工所述第二产物流。例如，在某些实施方案中，使用分离方法来从第二产物流中分离出游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。为了实现该分离，公开的系统的第三个实施方案的某些实施方案进一步包括连续萃取器，所述连续萃取器与所述流动反应器和至少一种有机溶剂的来源流体连通。如在图2中所见，在连续萃取器中将所述第二产物流与至少一种有机溶剂(在这里是乙酸乙酯)组合，以建立有机溶剂相。选择所述至少一种有机溶剂，使得与第二产物流相比，所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述至少一种有机溶剂。因而，有机溶剂相包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸，且可以进行进一步加工，同时废物流离开连续萃取器用于处理和处置或重复利用。
如在图2中所见，且在根据第三个实施方案的某些实施方案中，可以加工包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的有机溶剂相，以从有机溶剂相回收游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。例如，在根据第三个实施方案的某些实施方案中，所述系统包括与连续萃取器流体连通的蒸发器，从而从有机溶剂相中回收游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。如上面简要提及的，在某些实施方案中，所述蒸发器可以是薄膜蒸发器或刮膜式蒸发器。但是，在替代实施方案中，所述系统可以包括与连续萃取器流体连通的蒸馏柱，以从有机溶剂相回收游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。
再次参考图2，在从有机溶剂相回收游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的那些实施方案中，可以对游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸进行其它加工步骤，诸如纯化步骤。因而，在根据第三个实施方案的系统的某些实施方案中，所述系统进一步包括结晶器，所述结晶器与蒸发器、至少一种分离溶剂的来源和至少一种钙阳离子来源流体连通。当在结晶器中组合游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸、至少一种重结晶溶剂和至少一种钙阳离子来源时，产生包含结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的第三产物流。如上所述，在根据所述系统的第三个实施方案的某些实施方案中，所述结晶器包括带有挡板的连续振荡式结晶器。但是，可以使用其它类型的结晶器和结晶系统，只要它们能够产生包含结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的第三产物流。
继续参考图2，在根据第三个实施方案的某些实施方案中，在第三产物流中产生结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)以后，可以进一步加工第三产物流，以回收结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙。为了实现该分离，根据第三个实施方案的系统的某些实施方案进一步包括与所述结晶器流体连通的连续离心机。所述连续离心机会从第三产物流的剩余组分（其构成母液）中分离出结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。如上所述，可以进一步加工所述母液以回收任何残余的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。另外，在某些其它实施方案中，所述系统可以包括过滤器械或倾析器械，用于回收结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。
任选地，可以对回收的结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)进行干燥过程以除去残余溶剂。因而，在根据第三个实施方案的系统的某些实施方案中，所述系统包括与所述连续离心机流体连通的连续干燥器，如在图2中所示。所述连续干燥器工作以除去回收的结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)的残余溶剂，从而提供甚至更纯形式的结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)。但是，如上面简要提及的，完全除去所有残余溶剂可能是不可能的，因而结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙(或β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式)可能仍然含有一些量的残余溶剂。
尽管在本文中仅明确地讨论了β-羟基-β-甲基丁酸的钠盐和钙盐，本文公开的连续方法和系统可以用于产生β-羟基-β-甲基丁酸的其它盐形式，包括碱金属盐或碱土金属盐或二者。例如，本文公开的连续方法和系统可以用于产生钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铬盐或它们的组合。
参考下述实施例将会更好地理解本文公开的用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法和系统，下述实施例意图作为本发明的概念的范围的解释，而不是作为对所述范围的限制。
实施例
下面提供的实施例解释了不同的分批系统和本文公开的用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法之间的对比。实施例1、2和3是对比实施例。
实施例1
据报道，在美国专利号6,090,918中公开的从二丙酮醇(DIA)得到β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的常规分批模式制备会提供0.26磅HMB/磅DIA的平均收率(即，25.6%收率)，最有效的批次达到了0.325磅HMB/磅DIA的收率(即，32.0%收率)。通常在不大于200加仑的反应器中进行反应，平均装载156加仑的次氯酸钠和约95磅的DIA，以产生约25磅HMB/批(即，25.9%收率)。
实施例2
据报道，采用在美国专利号6,090,978（其通过引用完整地并入本文）中公开的操作和器械从二丙酮醇(DIA)得到β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的分批模式制备会提供0.44磅HMB/磅DIA的平均收率(即，43.3%收率)。据报道，用’978专利的操作达到的最高批次收率为0.50磅HMB/磅DIA (即，49.2%收率)。在3℃-10℃的报道温度进行DIA的氧化持续30分钟的时段。
实施例3
在实验室中进行β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的分批模式制备，以确定在室温和低温以及在富漂白剂的和贫漂白剂的条件下的分批模式收率。本文中使用的术语“富漂白剂的”表示这样的HMB合成方法，其中通过受控添加将二丙酮醇(DIA)加入到氧化剂、优选次氯酸钠(NaClO)的溶液中。本文中使用的术语“贫漂白剂的”表示这样的HMB合成方法，其中通过受控添加将氧化剂、优选次氯酸钠加入到DIA中。一般而言，以在约3:1至约4:1范围内的漂白剂与DIA当量比，进行反应。通过HPLC分析确定反应收率，且更具体地，根据方程式(1)，其中将反应混合物中的HMB的浓度(摩尔/kg)(通过HPLC确定)乘以反应混合物的重量(DIA的重量+ NaClO溶液的重量)，并除以在实验中装载的DIA的摩尔数。
在分批模式、室温、富漂白剂的操作条件下，通过受控添加将3毫升(ml)的DIA加入到50 ml 11.9% 次氯酸钠水溶液中，从而提供48%-50%的HMB收率（通过HPLC分析来测量）。发现分批模式、室温、富漂白剂的操作条件通常会在约12-20分钟中提供48%-50%的HMB收率。
在分批模式、室温、贫漂白剂的操作条件下，通过受控添加将50 ml 11.9% 次氯酸钠水溶液加入到3 ml DIA中，从而提供10%-12%的HMB收率（通过HPLC分析来测量）。发现室温、贫漂白剂的操作条件通常会在约12-20分钟中提供10%-12%的HMB收率。
在分批模式、低温(3℃)、富漂白剂的操作条件下，通过受控添加将3 ml DIA加入到50 ml 11.9% 次氯酸钠水溶液中，从而提供60%-67%的HMB收率（通过HPLC分析来测量）。发现分批模式、低温、富漂白剂的操作条件通常会在约12-20分钟中提供60%-67%的HMB收率。
在分批模式、低温(3℃)、贫漂白剂的操作条件下，通过受控添加将50 ml 11.9% 次氯酸钠水溶液加入到3 ml DIA中，从而提供16%-24%的HMB收率（通过HPLC分析来测量）。发现分批模式、低温、贫漂白剂的操作条件通常会在约12-20分钟中提供16%-24%的HMB收率。
分批模式方法生产结果证实了DIA的氧化反应的放热性质，并且温度控制失败会促进HMB的热降解。结果进一步指示，在高pH（如在贫漂白剂的条件下所存在的），DIA分解成丙酮会促进低HMB收率，因为DIA反应物被副反应消耗，从氧化产生氢氧化钠副产物。如下面将进一步讨论的，分批模式方法也需要比连续方法条件更长的循环时间，因为在分批模式中必须缓慢地加入反应物才能维持期望的反应温度并防止HMB产物的热降解、DIA分解成丙酮或二者。
实施例4
通过根据本公开内容的连续方法，制备了β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)。具体地，使用管式流动反应器（购自Koflo Corporation, 309 Cary Point Drive, Cary, IL 60013），根据与图1相符的实验室规模方案，通过连续流方法制备了HMB的钠盐(NaHMB)。改变反应温度和停留时间，以评价HMB收率随停留时间和温度的变化。一般而言，用在约3:1至约4:1范围内的次氯酸钠(NaClO)与二丙酮醇(DIA)当量比，进行反应。使用的次氯酸钠是11.9% (按重量计)的次氯酸钠水溶液。使用的二丙酮醇是纯的。通过HPLC分析确定反应收率，且更具体地，根据方程式(2)，其中将反应混合物中的HMB浓度(摩尔/kg) (通过HPLC确定)乘以反应流速(kg/小时) (通过DIA流速+ NaClO流速来确定)和总反应收集时间(小时)，然后除以DIA的摩尔数，所述摩尔数通过将DIA流速(摩尔/小时)乘以总反应收集时间(小时)来确定。
在室温(~ 20℃)和6.4分钟停留时间的HMB流法生产通常提供46%-47%的HMB收率。在室温(~ 20℃)和12.8分钟停留时间的HMB流法生产通常提供46%-47%的HMB收率。在低温(~ 3℃)和3.2分钟停留时间的HMB流法生产通常提供约52%的HMB收率。在低温(~ 3℃)和6.4分钟停留时间的HMB流法生产通常提供约58%-76%的HMB收率。在低温(3℃)和12.8分钟停留时间的HMB流法生产提供64%-78%的HMB收率。
HMB流法生产结果指示，较小的热质量会导致与分批模式相比更好的反应控制，这又会导致较高的HMB收率。与分批模式相比，较短的停留时间也会促进较高的HMB收率，因为发生更少的NaHMB降解或二丙酮醇分解。与已知的分批模式方法相比，所述流法也具有以下额外优点：更好的热效率、更低的能量消耗和放大的灵活性。例如，通过调节所述方法的工作时间，或通过添加或减少流动反应器，可以容易地放大或缩小本公开内容的连续方法。
下面显示的表2总结了得自实施例1-4的结果。结果指示，本公开内容的连续方法会提供前述胜过已知分批方法的上述优点。
就在本说明书或权利要求书中所使用的术语“包括”而言，意图将以下述方式包括在内：该方式类似于当在权利要求中将术语“包含”作为过渡词使用时所解释的该术语的方式。此外，就采用的术语“或”(例如，A或B)而言，意图表示“A或B或二者”。当本申请人意图表示“仅A或B、但不是二者”时，将采用术语“仅A或B、但不是二者”。因此，本文中的术语“或”的使用是包含性的而不是排它性的使用。参见，Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (1995年第2版)。并且，就在本说明书或权利要求书中所使用的术语“在…中(in或into)”而言，意图另外指“在…上(on或onto)”。此外，就在本说明书或权利要求书中所使用的术语“连接”而言，意图不仅表示“直接连接至”，而且还表示“间接连接至”，例如通过另外一个或多个部件连接。
虽然已经通过描述本申请的实施方案来解释了本申请，并且虽然已经非常详细地描述了实施方案，但是本申请人无意将所附权利要求的范围限定为或以任何方式限制为这样的细节。另外的优点和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在更广泛的方面，本申请不局限于所示出的和述及的具体细节、代表性的组合物和方法、以及示例性实施例。因此，在不脱离本申请人的一般发明构思的精神或范围的情况下，可从这样的细节做出差异。
Claims (19)
1. 一种用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的连续方法，所述连续方法包括：
(A) 提供至少一种氧化剂；
(B) 提供二丙酮醇，其中所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内；和
(C) 将所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇在流动反应器中相组合以形成产物流，其中所述产物流的温度是在-10℃至40℃的范围内。
2. 根据权利要求1所述的连续方法，其中所述产物流的温度是在-10℃至0℃的范围内。
3. 根据权利要求1或2所述的连续方法，其中在与所述二丙酮醇组合之前或之后，所述至少一种氧化剂是在-20℃至20℃的温度，且在与所述至少一种氧化剂组合之前或之后，所述二丙酮醇是在-20℃至20℃的温度。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种氧化剂选自：次氯酸钠、次氯酸钙、次溴酸钙、次碘酸钙、次溴酸钠、次碘酸钠和它们的组合。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在流动反应器中停留3分钟至20分钟。
6. 根据权利要求1-5中的任一项所述的连续方法，所述连续方法进一步包括：收集所述产物流，其中所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐。
7. 根据权利要求1-5中的任一项所述的连续方法，所述连续方法进一步包括：将所述产物流与至少一种酸组合，以形成具有-5℃至5℃的温度和小于5的pH的第二产物流，其中所述第二产物流包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸。
8. 根据权利要求7所述的连续方法，其中所述至少一种酸选自：氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、溴酸和它们的组合。
9. 根据权利要求1-8中的任一项所述的连续方法，其中所述流动反应器包括具有一个或多个静止混合部件的管式反应器。
10. 一种用于制备β-羟基-β-甲基丁酸钙的连续方法，所述连续方法包括：
(A) 在流动反应器中组合至少一种氧化剂和二丙酮醇，以形成具有-10℃至40℃的温度的产物流，其中所述至少一种氧化剂与所述二丙酮醇的当量比是在3:1至4:1的范围内，且所述产物流包含β-羟基-β-甲基丁酸的盐；
(B) 将所述产物流与至少一种酸组合，以形成具有-5℃至5℃的温度的第二产物流，其中所述第二产物流包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸；
(C) 将所述第二产物流与至少一种有机溶剂组合以建立有机溶剂相，其中所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述有机溶剂相中；
(D) 从所述有机溶剂相除去所述至少一种有机溶剂的大部分，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相；
(E) 将所述包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的浓缩有机溶剂-产物相与至少一种钙阳离子来源混合，以形成包含β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流，其中所述第三产物流具有至少6的pH；和
(F) 从所述第三产物流回收所述β-羟基-β-甲基丁酸钙。
11. 根据权利要求10所述的连续方法，其中所述产物流的温度是在-10℃至0℃的范围内。
12. 根据权利要求10或11所述的连续方法，其中在与所述二丙酮醇组合之前或之后，所述至少一种氧化剂是在-20℃至20℃的温度，且在与所述至少一种氧化剂组合之前或之后，所述二丙酮醇是在-20℃至20℃的温度。
13. 根据权利要求10-12中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种氧化剂选自：次氯酸钠、次氯酸钙、次溴酸钙、次碘酸钙、次溴酸钠、次碘酸钠和它们的组合。
14. 根据权利要求10-13中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种酸选自：氯化氢气体、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、溴酸和它们的组合。
15. 根据权利要求10-14中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种有机溶剂选自：乙酸乙酯、乙醚和它们的组合。
16. 根据权利要求10-15中的任一项所述的连续方法，其中所述至少一种钙阳离子来源选自：氢氧化钙、氧化钙、碳酸钙、醋酸钙和它们的组合。
17. 根据权利要求10-16中的任一项所述的连续方法，所述连续方法进一步包括：提供重结晶溶剂用于与所述浓缩有机溶剂-产物相和所述至少一种钙阳离子来源混合，其中所述重结晶溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、丙酮、水和它们的组合。
18. 一种用于制备β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的系统，所述系统包括：
(A) 第一泵，其与(i)至少一种氧化剂的来源和(ii)第一热交换器流体连通；
(B) 第二泵，其与(i)二丙酮醇的来源和(ii)第二热交换器流体连通；和
(C) 流动反应器，其与所述第一热交换器和所述第二热交换器流体连通；
由此所述至少一种氧化剂和所述二丙酮醇在所述流动反应器中发生氧化反应，以产生包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流。
19. 权利要求18所述的系统，所述系统进一步包括：
(A) 第三泵，其与至少一种酸的来源和所述流动反应器流体连通，其中所述包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐的产物流和所述至少一种酸发生酸化反应，以产生包含游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸的第二产物流；
(B) 连续萃取器，其与(i)所述流动反应器和(ii)至少一种有机溶剂的来源流体连通，其中所述第二产物流与至少一种有机溶剂在连续萃取器中相组合以建立有机溶剂相，其中所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸优先溶于所述至少一种有机溶剂；
(C) 蒸发器，其与所述连续萃取器流体连通，其中从所述有机溶剂相回收游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸；
(D) 结晶器，其与(i)所述蒸发器、(ii)至少一种分离溶剂的来源和(iii)至少一种钙阳离子来源流体连通，其中所述游离酸形式的β-羟基-β-甲基丁酸、所述至少一种重结晶溶剂和所述至少一种钙阳离子来源相组合以产生包含结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙的第三产物流；
(E) 连续离心机，其与所述结晶器流体连通，其中从所述第三产物流回收结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙；和
(F) 连续干燥器，其与所述连续离心机流体连通，其中从所述回收的结晶的β-羟基-β-甲基丁酸钙除去残余溶剂。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108129294A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-08 | 穆云 | 一种HMB-Ca生产工艺方法 |
| CN108484359A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-04 | 江阴技源药业有限公司 | 基于HMB-Ca乙醇残液回收乙醇及有效成分的方法 |
| CN110627633A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-31 | 大连医诺生物股份有限公司 | 一种HMB-Ca的制备方法 |
| CN110785396A (zh) * | 2017-07-19 | 2020-02-11 | 小林香料株式会社 | 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098461B (zh) * | 2013-04-12 | 2017-06-16 | 江阴技源药业有限公司 | 一种β‑羟基‑β‑甲基丁酸的纯化方法 |
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| TWI716495B (zh) * | 2015-11-19 | 2021-01-21 | 日商協和發酵生化股份有限公司 | 3-羥基異戊酸之一價陽離子鹽之結晶及該結晶之製造方法 |
| EP3476825A4 (en) | 2016-06-24 | 2020-02-26 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | BETA-HYDROXY BETA-METHYLBUTYRIC ACID AMINO ACID SALT CRYSTAL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME |
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| JP7353627B2 (ja) * | 2019-04-26 | 2023-10-02 | フィトファーマ株式会社 | ＨＭＢＣａ粉末組成物の製造方法 |
| JP6605169B1 (ja) * | 2019-04-26 | 2019-11-13 | フィトファーマ株式会社 | ＨＭＢＣａ粉末組成物 |
| WO2021012044A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Canopy Growth Corporation | Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor |
| EP3951016A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-09 | Evonik Operations GmbH | Method for preparing 3-hydroxy-3-methylbutyric acid (hmb) or salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1228717A (zh) * | 1996-08-26 | 1999-09-15 | 巴斯福股份公司 | 连续进行化学反应的设备 |
| US6090978A (en) * | 1996-07-19 | 2000-07-18 | Met-Rx Usa, Inc. | Process for manufacturing 3-hydroxy-3-methylbutanoic acid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4992470A (en) * | 1990-02-08 | 1991-02-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of enhancing immune response of mammals |
| JP2610550B2 (ja) * | 1991-06-28 | 1997-05-14 | 花王株式会社 | カルボン酸の製造法 |
| NZ256300A (en) * | 1992-09-16 | 1997-06-24 | Univ Iowa State Res Found Inc | Administration of beta-hydroxy-beta-methyl butyric acid, or its convertible forms, to lower cholesterol levels |
| US5776731A (en) | 1996-02-21 | 1998-07-07 | Immunex Corporation | DNA encoding type-I interleukin-I receptor-like protein designated 2F1 |
| JP2005255577A (ja) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Asahi Kasei Pharma Kk | 管型反応装置を用いた連続的な製造方法 |
| US20050215640A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Baxter Jeffrey H | HMB compositions and uses thereof |
| NO20055456L (no) * | 2005-11-17 | 2007-05-18 | Fluens Synthesis As | Kontinuerlig stromningsreaktor |
-
2012
- 2012-08-15 EP EP12823505.8A patent/EP2744489A4/en not_active Withdrawn
- 2012-08-15 BR BR112014003434A patent/BR112014003434A2/pt not_active IP Right Cessation
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- 2012-08-15 MX MX2014001835A patent/MX2014001835A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090978A (en) * | 1996-07-19 | 2000-07-18 | Met-Rx Usa, Inc. | Process for manufacturing 3-hydroxy-3-methylbutanoic acid |
| CN1228717A (zh) * | 1996-08-26 | 1999-09-15 | 巴斯福股份公司 | 连续进行化学反应的设备 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110785396A (zh) * | 2017-07-19 | 2020-02-11 | 小林香料株式会社 | 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 |
| CN112142590A (zh) * | 2017-07-19 | 2020-12-29 | 小林香料株式会社 | 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 |
| CN112159319A (zh) * | 2017-07-19 | 2021-01-01 | 小林香料株式会社 | 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 |
| CN110785396B (zh) * | 2017-07-19 | 2021-01-29 | 小林香料株式会社 | 3-羟基-3-甲基丁酸或其盐的制备方法 |
| CN108129294A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-08 | 穆云 | 一种HMB-Ca生产工艺方法 |
| CN108484359A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-09-04 | 江阴技源药业有限公司 | 基于HMB-Ca乙醇残液回收乙醇及有效成分的方法 |
| CN110627633A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-31 | 大连医诺生物股份有限公司 | 一种HMB-Ca的制备方法 |
Also Published As
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