JP2014525410A - Ｈｍｂ及びその塩を製造する方法 - Google Patents

Abstract

ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）及びその塩を製造するための連続的なプロセス及びシステムが提供される。該連続的なプロセスは、少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコール供給すること、並びに、該少なくとも１種類の酸化剤を第１の流通反応器の中で該ジアセトンアルコールと合して、ＨＭＢ又はその塩を含んでいる生成物流を生成させることを含んでいる。場合により、該プロセスは、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を酸性化して遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを生成させるための第２の流通反応器を含んでいる。

Description

本開示は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのプロセス及びシステムに関し、さらに詳細には、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート若しくはその塩又はその両方を製造するための連続的なプロセス及びシステムに関する。

ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）を製造するための従来の工業的プロセスは、バッチモードシステムで実施される（即ち、反応を第１のバッチ式反応器の中で実施し、その反応が完了した後、その最終生成物を第２のバッチ式反応器に移して新しい反応を始める）。上記従来のプロセスは、重要な合成反応として、ジアセトンアルコール（ＤＩＡ）の次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）酸化を利用している。一般に、ＨＭＢを製造するためのバッチ式プロセスでは、収率は極めて低く、その低い収率が、ＨＭＢを製造することが可能な規模を制限している。

ここで、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）若しくはその塩又はそれらの両方を製造するための連続的なプロセス及びシステムが提供される。その連続的なプロセス及びシステムは、極めて良好な生成物収率をもたらし、サイクル時間を低減させ、及び、ＨＭＢ又はその塩の大規模な製造を可能とする。

第１の実施形態において、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための連続的なプロセスが提供される。該プロセスは、少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールの当量比が３：１〜４：１の範囲内にある少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールを提供することを含んでいる。その少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールを流通反応器内で合して、−１０℃〜４０℃の温度を有する生成物流を形成させる。その生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる。

第２の実施形態において、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを製造するための連続的なプロセスが提供される。該連続的なプロセスは、少なくとも１種類の酸化剤を流通反応器内でジアセトンアルコールと合して、−１０℃〜４０℃の温度を有する生成物流を形成させることを含んでいる。少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールの当量比は、３：１〜４：１の範囲内にある。該生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる。その生成物流を少なくとも１種類の酸と合して、−５℃〜５℃の温度を有する第２の生成物流を形成させる。第２の生成物流は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる。第２の生成物流を少なくとも１種類の有機溶媒と合して、有機溶媒相を生成させる。遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、好ましくは、その有機溶媒相に優先的に溶解する。その有機溶媒相から該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分を除去して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相を生成させる。ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいるその濃縮された有機溶媒−生成物相を少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させて、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流を形成させる。第３の生成物流のｐＨは、少なくとも６である。第３の生成物流から、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを回収する。

第３の実施形態において、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのシステムが提供される。該システムは、少なくとも１種類の酸化剤の酸化剤源及び第１の熱交換器と液体連通している第１のポンプ並びにジアセトンアルコール源及び第２の熱交換器と液体連通している第２のポンプを含んでいる。さらに、該システムは、第１の熱交換器及び第２の熱交換器と液体連通している流通反応器も含んでいる。該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールは、該流通反応器の中で酸化反応に付されて、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を生成する。

ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための連続的なプロセスの一実施形態の概略図を示す図である。 カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを製造するための連続的なプロセスの一実施形態の概略図を示す図である。

ここで、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）若しくはその塩又はそれらの両方を製造するための連続的なプロセス及びシステムが提供される。その連続的なプロセス及びシステムは、極めて良好な収率をもたらし、サイクル時間を低減させ、及び、ＨＭＢ又はその塩の大規模な製造を可能とする。さらに、ＨＭＢ又はその塩を製造するための該連続的なプロセス及びシステムは、冷却効率が増大されることによってエネルギー消費を低減させ、資本経費を低減させ、及び、ＨＭＢ又はその塩を製造するための従来のプロセスと比較し場合、より効率的なプロセス制御をもたらす。第２の実施形態は、第１の実施形態の下位実施形態であり、第３の実施形態は、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態の実施において有用であり得るシステムを提供する。

第１の実施形態において、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための連続的なプロセスが提供される。該連続的なプロセスは、少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールの当量比が３：１〜４：１の範囲内にある少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールを提供することを含んでおり；及び、その少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールを流通反応器内で合して、−１０℃〜４０℃の温度を有する生成物流を形成させることを含んでいる。その生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる。

第２の実施形態において、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを製造するための連続的なプロセスが提供される。第２の実施形態による連続的なプロセスは、少なくとも１種類の酸化剤を流通反応器内でジアセトンアルコールと合して、−１０℃〜４０℃の温度を有する生成物流を形成させることを含んでいる。少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールの当量比は、３：１〜４：１の範囲内にあり、該生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる。その生成物流を少なくとも１種類の酸と合して、−５℃〜５℃の温度を有する第２の生成物流を形成させる。第２の生成物流は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる。第２の生成物流を少なくとも１種類の有機溶媒と合して、有機溶媒相を生成させる。遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、好ましくは、その有機溶媒相に優先的に溶解する。その有機溶媒相から該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分を除去して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相を生成させる。ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいるその濃縮された有機溶媒−生成物相を少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させて、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流を形成させる。第３の生成物流のｐＨは、少なくとも６である。第３の生成物流から、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを回収する。

第３の実施形態において、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのシステムが提供される。該システムは、少なくとも１種類の酸化剤の酸化剤源及び第１の熱交換器と液体連通している第１のポンプ並びにジアセトンアルコール源及び第２の熱交換器と液体連通している第２のポンプを含んでいる。さらに、該システムは、第１の熱交換器及び第２の熱交換器と液体連通している流通反応器も含んでいる。該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールは、該流通反応器の中で酸化反応に付されて、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を生成する。

第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態に関して上記で論じられているように、少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールを流通反応器で合して、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を形成させる。該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールは、該流通反応器の中で、酸化反応を受ける。そのような酸化反応の１例について、スキーム１において例証する。

スキーム１に示されているように、特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムであり、該酸化反応の生成物はナトリウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる。スキーム１において示されている例では少なくとも１種類の酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを使用しているが、少なくとも１種類の酸化剤としては、さまざまな物質を使用することが可能である。例えば、第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム及びそれらの組合せからなる群から選択される。該酸化反応においてカルシウムをベースとする酸化剤を使用する場合、その酸化反応の生成物は、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる。

該プロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールは、３：１〜４：１の当量比で提供される。本明細書中で使用される場合、用語「当量比」は、少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールのモル比を示している。該プロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールは、それぞれ、何も混ぜずにそれらだけで提供し得るか、又は、代替的に、溶媒中に溶解された状態若しくは分散された状態で提供し得る。例えば、該プロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態の特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤は水溶液として提供され、及び、該ジアセトンアルコールは何も混ぜずにそれだけで提供される。本明細書中で使用される場合、用語「何も混ぜずにそれだけで（ｎｅａｔ）」は、純粋な又は希釈されていない化合物を示している。一部の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤は、５％〜１００％（例えば、５％〜５０％、さらにまた、例えば、８％〜３５％、さらにまた、例えば、１０％〜１６％、及び、さらに、１２％〜１５％）の酸化剤の濃度（重量基準）を有する水溶液である。一部の実施形態においては、該ジアセトンアルコールは、８０％〜１００％（さらにまた、例えば、９５％〜１００％、及び、さらに、９９％〜１００％）の濃度（重量基準）を有し得る。

該少なくとも１種類の酸化剤による該ジアセトンアルコールの酸化は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩の生成物収率に影響を及ぼす発熱反応である。反応温度が高くなると、当該生成物が分解し、そして、望ましくない副産物（ここで、該副産物としては、酢酸又はジオール類などがある）が生成される。従って、該プロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態においては、該酸化反応は、制御された温度で実施する。例えば、該プロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態においては、該生成物流の温度は、−１０℃〜４０℃の範囲内にある。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該生成物流の温度は、−１０℃〜０℃の範囲内にある。第１の実施形態及び第２の実施形態によるさらに別の実施形態においては、該生成物流の温度は、約−１５℃である。該生成物流の温度を記載されている範囲内に制御することによって、従来のプロセスと比較した場合、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩のより高い生成物収率を達成することが可能であるということが分かった。以下でさらに詳細に論じられているように、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該生成物流の温度は、該流通反応器の温度を低減させることによって、例えば、該流通反応器にジャケットを付けるか又は該流通反応器を別の方法で冷却することによって、制御する。

該酸化反応を最適に温度制御するために、第１の実施形態及び第２の実施形態の特定の実施形態においては、該流通反応器の中で合する前又は合した直後、該少なくとも１種類の酸化剤は−２０℃〜２０℃の温度にあり、及び、該ジアセトンアルコールは−２０℃〜２０℃の温度にある。第１の実施形態及び第２の実施形態の別の特定の実施形態においては、該流通反応器の中で合する前又は合した直後、該少なくとも１種類の酸化剤は−２０℃〜０℃の温度にあり、及び、該ジアセトンアルコールは−２０℃〜０℃にある。そのような温度を達成するために、特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤と該ジアセトンアルコールを、該流通反応器内で合する前に又は合した直後に、−２０℃〜２０℃の温度まで冷却する。該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンの冷却は、示されている温度を達成するのに充分な実質的に任意のタイプの冷却プロセスを用いて実施し得る。例えば、図１に示されているように、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールは、それぞれ、−２０℃〜２０℃の温度を達成するために、１以上の熱交換器（例えば、チラー）を貫流させることができる。

第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールは、該酸化反応を実施するために、３〜２０分間、該流通反応器の中に留まる。即ち、該流通反応器の中における酸化反応の滞留時間は、３〜２０分である。本明細書中で使用される場合、用語「滞留時間」は、該流通反応器の容積を該流通反応器の中に流入する体積流量（即ち、「少なくとも１種類の酸化剤の体積流量」＋「ジアセトンアルコールの体積流量」）で割ったものを示している。別の実施形態では、該少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールは、４〜１８分間（さらにまた、例えば、８〜１４分間、及び、さらに、例えば、１０〜１２分間）、該流通反応器の中に留まる。

ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための連続的なプロセスの第１の実施形態による特定の実施形態においては、該プロセスは、さらに、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる生成物流を集める段階も含んでいる。例えば、特定に実施形態においては、及び、図１から分かるように、該流通反応器から流出する生成物流を、容器（１２０）〔例えば、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる集められた生成物流をさらに処理するために使用し得る貯蔵タンク（ｈｏｌｄｉｎｇ ｔａｎｋ）又はバッチ式反応器〕の中に集めることができる。

図２を参照した場合、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該連続的なプロセスは、さらに、該生成物流を少なくとも１種類の酸と合して温度が−５℃〜５℃でｐＨが５未満である第２の生成物流を形成させる段階も含み得る。第２の生成物流は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる。即ち、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる生成物流を−５℃〜５℃の温度及び５未満のｐＨでの酸性化反応に付して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第２の生成物流を生成させる。第１の実施形態及び第２の実施形態による別の実施形態では、該酸性化反応を、−５℃〜０℃の温度及び３未満のｐＨで実施する。図２から分かるように、特定の実施形態においては、該流通反応器から流出する生成物流は、第２の流通反応器の中で少なくとも１種類の酸と合することができる。あるいは、別の実施形態では、ただ１つの流通反応器を使用することができ、そして、該少なくとも１種類の酸をそのただ１つの流通反応器の中の下流の所定の位置に導入して該生成物流と合することができる。加えて、さらに別の実施形態では、図１を参照して既に記載したように、該少なくとも１種類の酸を容器（１２０）の中に集められた該生成物流と合して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを形成させるための酸性化反応を実施することができる。

該少なくとも１種類の酸に関して、さまざまなタイプの酸を使用することができる。第１の実施形態及び第２の実施形態の特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸は、酸水溶液であり得るか、気体であり得るか、又は、何も混ぜずにそれだけであり得る。例えば、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の酸は、塩化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、臭素酸及びそれらの組合せからなる群から選択される。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該生成物流と合する該少なくとも１種類の酸は、ガス状の酸である。例えば、該ガス状の酸は、塩化水素ガスであり得る。ガス状の酸を使用した場合、酸水溶液とは対照的に、水性廃液が最少化され、及び、該プロセスの次の段階で必要とされる溶媒の量が最少化される。

該連続的なプロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該プロセス中で実施されるさまざまな反応のいずれかに関連して、１種類以上の反応溶媒を使用することができる。使用する反応溶媒の総量（反応溶媒が使用される場合）は、反応性及び操作性を考慮して適切に定めることが可能であり、そして、その総量は、一般に、基体１重量部当たり、１〜１０００重量部、５〜５００重量部、５〜５０重量部、及び、１０〜２０重量部の、広い範囲内で設定される。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該反応溶媒は、水、エタノール、酢酸エチル及びそれらの組合せからなる群から選択される。例えば、第１の実施形態及び第２の実施形態の特定の実施形態においては、本明細書中に開示されている酸化反応（基体としての少なくとも１種類の酸化剤及び基体としてのジアセトンアルコールを用いる酸化反応）及び酸性化反応（基体としてのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート及び基体としての塩化水素を用いる酸性化反応）において、反応溶媒として水が使用される。さらに、該連続的なプロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、以下に記載されているような中和反応（基体としての遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート及び基体としての少なくとも１種類のカルシウムカチオン源を用いる中和反応）及び結晶化プロセス（基体としてのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を用いる結晶化プロセス）においても、反応溶媒として水が使用される。さらに、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該中和反応における反応溶媒として、水、エタノール及び酢酸エチルが使用される。さらに、第１の実施形態及び第２の実施形態による別の特定の実施形態においては、該結晶化プロセスにおける反応溶媒として、水及びエタノールが使用される。

スキーム２（下記）を参照した場合、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを調製するための合成プロセスの一実施形態が示されている。別の実施形態においては、類似したプロセスに従い得るが、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩（例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はそれら両方の塩）が調製され得る。スキーム２に示されている最初の２つの反応は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩（ここでは、ナトリウム塩（３））を生成させるための少なくとも１種類の酸化剤（ここでは、次亜塩素酸ナトリウム（２））を用いたジアセトンアルコール（１）の酸化、及び、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（４）を生成させるための少なくとも１種類の酸（ここでは、塩酸）を用いたベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩の酸性化である。スキーム２は、さらに、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートのカルシウム塩（５）を形成させるために少なくとも１種類のカルシウムカチオン源（ここでは、水酸化カルシウム）を用いて遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（４）をで処理することによって実施される中和段階又は塩形成段階についても例証している。最後に、スキーム２は、結晶質カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（６）をもたらすために、例えば再結晶溶媒（例えば、エタノール）を用いて、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートのカルシウム塩を再結晶させる任意的な段階についても例証している。

先に述べたように、第２の実施形態による該連続的なプロセス及び第１の実施形態による該連続的なプロセスの特定の実施形態は、少なくとも１種類の酸化剤を流通反応器の中でジアセトンアルコールと合して生成物流を形成させること、及び、それに続いて、その生成物流を少なくとも１種類の酸と合して遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含有する第２の生成物流を形成させることを含んでいる。さらに、第２の実施形態の該連続的なプロセスによれば、及び、第１の実施形態の特定の実施形態によれば、該プロセスは、第２の生成物流を少なくとも１種類の有機溶媒と合して有機溶媒相を生成させることを含んでいる。該遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、その遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが該有機溶媒相に有機溶媒相の中に入り込むように、該少なくとも１種類の有機溶媒に優先的に溶解し得る。

第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、第２の生成物流及び該少なくとも１種類の有機溶媒は、該遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが該有機溶媒相の中に入り込むように、連続向流抽出器の中で合することができる。上記で述べたように、該遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、該少なくとも１種類の有機溶媒に優先的に溶解し得る。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の有機溶媒は、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びそれらの組合せからなる群から選択される。該少なくとも１種類の有機溶媒に関して、１種類以上の別の有機溶媒を、遊離酸形態のベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートがそのような有機溶媒に優先的に溶解可能である限り、使用することができる。

第２の実施形態の該連続的なプロセスのさらなる段階において、及び、第１の実施形態による特定の実施形態においては、該有機溶媒相から該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分を除去して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相を生成させる。該有機溶媒相からの該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分の除去は、さまざまな技術によって達成することができる。例えば、第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分は、薄膜蒸発器又はワイプ膜蒸発器（ｗｉｐｅｄ ｆｉｌｍ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）のような蒸発器の中で該有機溶媒相から除去する。代替的な実施形態においては、該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分は、蒸留によって、該有機溶媒相から除去する。該有機溶媒相から該少なくとも１種類の有機溶媒の大部分を除去した後、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相をさらなる処理に付すことが可能であり、そして、除去された有機溶媒は、回収し得るか又は該プロセスに再循環させることができる。

第２の実施形態の該連続的なプロセスによれば、及び、第１の実施形態の特定の実施形態によれば、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる該濃縮された有機溶媒−生成物相を少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させて、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流を形成させる。スキーム２に関して先に述べたように、この混合は、中和又は塩形成を伴い、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートのカルシウム塩を生成させる。好ましくは、該混合は、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流のｐＨが少なくとも６となるように、少なくとも６のｐＨで実施する。特定の実施形態においては、該中和又は塩形成は、第３の生成物流のｐＨが少なくとも７となるように、少なくとも７のｐＨで実施する。

該連続的なプロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源は、カルシウムをベースとする塩基を含んでおり、そして、場合により、溶媒として水を含んでいる。第１の実施形態及び第２の実施形態による別の実施形態においては、該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源は、少なくとも１種類のカルシウム塩と少なくとも１種類の塩基を含んでおり、そして、場合により、溶媒として水を含んでいる。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム及びそれらの組合せからなる群から選択される。

該連続的なプロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を含んでいる第３の生成物流を形成させるためのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相と少なくとも１種類のカルシウムカチオン源の混合は、該濃縮された有機溶媒−生成物相及び該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させるための再結晶溶媒を同時に供給することも含んでいる。該連続的なプロセスの第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該再結晶溶媒は、エタノール、酢酸エチル、アセトン、水及びそれらの組合せからなる群から選択される。かくして、この特定の実施形態においては、該中和又は塩形成を再結晶と組み合わせて、結晶質のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を含んでいる溶液を生成させる。第１の実施形態及び第２の実施形態による特定の実施形態においては、該組み合わされた中和−再結晶化プロセスを達成するために、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる該濃縮された有機溶媒−生成物相、該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源及び該再結晶溶媒を連続振動バッフル晶析装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ ｂａｆｆｌｅｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ）〔例えば、Ｌａｗｔｏｎら「“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ Ｂａｆｆｌｅｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ，” Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２００９， １３（６）， ｐｐ １３５７−１３６３」（これは、参照によりその全体を本明細書中に組み入れる）によって記載されているような連続振動バッフル晶析装置〕に供給して、結晶質のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を含んでいる溶液を生成させる。

第２の実施形態の該連続的なプロセス、及び、第１の実施形態の特定の実施形態は、該第３の生成物流からカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を回収することを含んでいる。カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）の回収は、さまざまな技術を用いて実施することができる。例えば、特定の実施形態においては、カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を、連続的な遠心分離によって第３の生成物流から回収する。連続的な遠心分離において、該カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）は該溶液（即ち、母液）から分離され、その溶液は、残留しているカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を回収するために、さらに処理することができる。さらに、特定の別の実施形態においては、該カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を、濾過又はデカンテーションによって第３の生成物流から回収する。さらに、特定の実施形態においては、該カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を、噴霧乾燥操作を用いて第３の生成物流から回収する。

第１の実施形態及び第２の実施形態による連続的なプロセスの特定の実施形態においては、該プロセスは、さらに、回収されたカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）から残留溶媒を除去することを含んでいる。回収されたカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）から残留溶媒を除去する段階は、さまざまな方法で実施することができる。例えば、特定の実施形態においては、回収されたカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）から残留溶媒を除去する段階は、回収されたカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を乾燥させること、例えば、回収されたカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を連続乾燥機に供給することによって乾燥させることを含んでいる。全ての残留溶媒を完全に除去することは不可能であり得る。かくして、固形のカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態の固体形態）は、若干量の残留溶媒を含み得る。

図１を参照した場合、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのシステムの第３の実施形態による特定の実施形態が、例証されている。（第３の実施形態は、図１において例証されている特定の実施形態に限定されることはない）図１から分かるように、該システムは、少なくとも１種類の酸化剤（ここでは、水性次亜塩素酸ナトリウム）の酸化剤源及び第１の熱交換器（１０６）と液体連通している第１のポンプ（１０２）を含んでいる。同様に、図１から分かるように、該システムは、ジアセトンアルコール源及び第２の熱交換器（１０８）と液体連通している第２のポンプ（１０４）を含んでいる。先に述べたように、第１の熱交換器と第２の熱交換器（１０６、１０８）は、該少なくとも１種類の酸化剤及びジアセトンアルコールの温度を低減させるために使用される。

引き続き図１を参照した場合、例証されている第３の実施形態による代表的なシステムは、第１の熱交換器（１０６）及び第２の熱交換器（１０８）と液体連通している流通反応器（１１０）も含んでいる。本明細書中で先に記載したように、該少なくとも１種類の酸化剤及び該ジアセトンアルコールを流通反応器（１１０）の中で合して酸化反応に付して、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を生成させる。

本開示の第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、該流通反応器は、１以上の静的混合要素を有する管形反応器を含んでいる。さらに、第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の別の実施形態においては、該流通反応器は、外部冷却ジャケット若しくは内部冷却ジャケット又は冷却タンク（冷媒タンク）などの温度制御手段を含んでいる。反応温度（即ち、生成物流の温度）を先に論じた範囲内で制御することによって、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート若しくはその塩の熱分解を、低減され得るか、又は、排除することさえも可能であり、その結果、生成物の収率は増大する。適切な管形反応器は、例えば「Ｋｏｆｌｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ３０９ Ｃａｒｙ Ｐｏｉｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｃａｒｙ， ＩＬ ６００１３」から、市販されている。特定の別の実施形態においては、該流通反応器は、単一の導管を含み得るか、又は、その中をプロセス流が並行して流れる複数の導管を含み得る。本開示の第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態の特定の実施形態によれば、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩の連続的な製造は、並行して作動する複数の流通反応器を介して調節することができる。

該流通反応器に関しては、広範な材料を使用することができる。例えば、該流通反応器に関する材料としては、限定するものではないが、ステンレス製管又は内側がガラス若しくはＴＥＦＬＯＮ（登録商標）で覆われている管などを挙げることができる。本明細書中に開示されている第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、該流通反応器は、０．２ｍｍ〜５０ｍｍ（さらに、例えば、５ｍｍ〜２５ｍｍ、及び、さらに、例えば、５ｍｍ〜１０ｍｍ）の内径を有する管形反応器である。そのような内径は、酸化反応又は酸性化反応又はそれら両方の反応における反応温度をよりよく制御するために、良好な熱伝達に対して充分な面積を提供する。該流通反応器の長さに関しては、酸化反応を実施するために該少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールが該流通反応器の中に留まっている期間（即ち、該反応に必要とされる滞留時間）に基づいて決定することができる。

第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、該流通反応器は、場合により、該少なくとも１種類の酸化剤とジアセトンアルコールの混合を促進するための装置（以下では、「予混合機（ｐｒｅｍｉｘｅｒ）」と称する）をその流通反応器の入り口部分に含んでいる。予混合機の例としては、限定するものではないが、撹拌混合機、超音波混合機、静止型混合機（ｍｏｔｉｏｎｌｅｓｓ ｍｉｘｅｒ）（例えば、静的混合機）及び配管継手などを挙げることができる。

静的混合機などの静止型混合機は、本明細書中に開示されている第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、流通反応器として使用することも可能である。そのような静止型混合機は、より良好な熱伝達特性及びより大きな内径を提供し得る。市販されている静止型混合機としては、特に限定するものではないが、Ｓｕｌｚｅｒ静的混合機及びＫｅｎｉｃｓ静的混合機などを挙げることができる。該静止型混合機も、その入り口部分に、予混合機を有し得る。静的混合機内のエレメントの数は、特に限定はされないが、１０以上又は１７以上であり得る。

図１を参照して先に述べたように、第１の実施形態、第２の実施形態及び第３の実施形態による特定の実施形態においては、該流通反応器から流出する生成物流は、容器（１２０）の中に集めることができる。該容器（１２０）は、例えば、１以上の貯蔵タンクであり得るか、又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる集められた生成物流をさらに処理するために使用される１以上のバッチ式反応容器であり得る。例えば、第１のバッチ式反応容器の中に所定量の生成物流を集めた後、その生成物流を収集用の第２のバッチ式反応器に向けることができる。次いで、第１のバッチ式反応器の中に集められた所定量の生成物流を、そのバッチ式反応器に特定量の少なくとも１種類の酸を供給することによって酸性化反応に付して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第２の生成物流を生成させることができる。

ここで、図２を参照した場合、第３の実施形態によるシステムの特定の実施形態が示されている。理解されるように、図２に示されている例証的なシステムの幾つかの構成要素は、図１に示されているシステムの構成要素と類似している。例えば、図２に例証されているように、代表的なシステムは、少なくとも１種類の酸化剤（ここでは、水性次亜塩素酸ナトリウム）の酸化剤源及び第１の熱交換器（２０６）と液体連通している第１のポンプ（２０２）を含んでいる。同様に、図２から分かるように、代表的なシステムは、ジアセトンアルコール源及び第２の熱交換器（２０８）と液体連通している第２のポンプ（２０４）を含んでいる。第３の実施形態による該システムは、第１の熱交換器（２０６）及び第２の熱交換器（２０８）と液体連通している流通反応器（２１０）も含んでいる。本明細書中で先に記載したように、該少なくとも１種類の酸化剤と該ジアセトンアルコールを流通反応器（２１０）の中で合して特定の条件下での酸化反応に付して、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を生成させる。

引き続き図２を参照した場合、第３の実施形態によるシステムの特定の実施形態は、少なくとも１種類の酸の酸源及び該流通反応器と液体連通している第３のポンプを含んでいる。先に記載したように、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる該生成物流と少なくとも１種類の酸を合して酸性化反応に付して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第２の生成物流を生成させる。図２に示されている特定の例は、流通反応器（２１０）と液体連通している第２の流通反応器（２２０）について例証しているが、該少なくとも１種類の酸は該流通反応器（２１０）の中の所定の下流位置で該生成物流と合し得るので、その第２の流通反応器（２２０）は任意選択的である。

本明細書中に開示されている連続的なプロセス反応では、該生成物流と該少なくとも１種類の酸を合して酸性化反応に付して第２の生成物流を生成させる実施形態においては、、第２の生成物流をさらに処理することができる。例えば、特定の実施形態においては、分離プロセスを用いて、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを第２の生成物流から単離する。この単離を達成するために、開示されているシステムの第３の実施形態の特定に実施形態は、さらに、該流通反応器及び少なくとも１種類の有機溶媒の有機溶媒源と液体連通している連続抽出器も含んでいる。図２から分かるように、第２の生成物流を該連続抽出器の中で少なくとも１種類の有機溶媒（ここでは、酢酸エチル）と合して有機溶媒相を生成させる。該少なくとも１種類の有機溶媒は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが第２の生成物流と比較してその少なくとも１種類の有機溶媒の中で優先的に溶解するように選択する。かくして、該有機溶媒相は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいて、さらなる処理に付すことが可能であり、その際、廃水流は処理及び廃棄又は再利用のために該連続抽出器から流出される。

図２から分かるように、第３の実施形態による特定の実施形態においては、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる有機溶媒相を処理して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを該有機溶媒相から回収することができる。例えば、第３の実施形態による特定の実施形態においては、該システムは、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが該有機溶媒相から回収されるように該連続抽出器と液体連通している蒸発器を含んでいる。上記で手短に記載したように、特定の実施形態においては、該蒸発器は、薄膜蒸発器又はワイプ膜蒸発器であり得る。しかしながら、代替的な実施形態においては、該システムは、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを該有機溶媒相から回収するための連続抽出器と液体連通している蒸留塔を含み得る。

再度図２を参照した場合、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを該有機溶媒相から回収する実施形態においては、該遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを精製段階などのさらなる処理段階に付すことができる。かくして、第３の実施形態によるシステムの特定の実施形態においては、該システムは、さらに、該蒸発器及び少なくとも１種類の分離溶媒の分離溶媒源及び少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と液体連通している晶析装置も含んでいる。遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートと該少なくとも１種類の再結晶溶媒と該少なくとも１種類のカルシウムカチオン源を該晶析装置の中で合する場合、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を含んでいる第３の生成物流が生成される。上記で述べたように、該システムの第３の実施形態による特定の実施形態においては、該晶析装置は、連続振動バッフル晶析装置を含んでいる。しかしながら、別のタイプの晶析装置及び結晶化システムも、それらが結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を含んでいる第３の生成物流を生成させることが可能である限り、使用することができる。

引き続き図２を参照した場合、第３の実施形態による特定の実施形態においては、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を第３の生成物流の中で生成させた後、その第３の生成物流をさらに処理して、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを回収することができる。この分離を達成するために、第３の実施形態による該システムの特定の実施形態は、さらに、晶析装置と液体連通している連続遠心分離機も含んでいる。該連続遠心分離機は、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を該母液を構成する第３の生成物流の残った成分から分離させる。上記で記載したように、該母液をさらに処理して、残留しているカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を回収することができる。さらに、特定の実施形態においては、該システムは、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を回収するための濾過装置又はデカンテーション装置を含み得る。

場合により、その回収された結晶化カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）を乾燥プロセスに付して、残留している溶媒を除去することができる。かくして、第３の実施形態による該システムの特定の実施形態においては、該システムは、図２に示されているように、該連続遠心分離機と液体連通している連続乾燥機を含んでいる。該連続乾燥機は、回収された結晶化カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）から残留している溶媒を除去して結晶化カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）のさらに純粋な形態を提供するために作動させる。しかしながら、上記で手短に述べたように、全ての残留溶媒を完全に除去することは不可能であり得る。かくして、該結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（又は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態）は、依然として、若干量の残留溶媒を含み得る。

本明細書中においては、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートのナトリウム塩及びカルシウム塩についてのみ明示的に論じられているが、ここに開示されている連続的なプロセス及びシステムは、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの別の塩形態（これは、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩又はそれらの両方を包含する）を製造するためにも使用することができる。例えば、ここに開示されている連続的なプロセス及びシステムを使用して、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩又はそれらの組合せを製造することができる。

ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのここに開示されている連続的なプロセス及びシステムは、以下の実施例を参照することによって、さらによく理解されるであろう。ここで、以下の実施例は、本発明の概念の範囲を例証するものとして意図されており、本発明の概念の範囲を限定するものではない。

以下に提供されている実施例は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための種々のバッチ式システムとここに開示されている連続的なプロセスの間の比較について例証している。実施例１、実施例２及び実施例３は、比較実施例である。

［実施例１］
米国特許第６，０９０，９１８号に開示されているような、ジアセトンアルコール（ＤＩＡ）からのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）の従来のバッチ方式の調製は、ＤＩＡ１ポンド当たりＨＭＢ０．２６ポンドの平均収量（即ち、収率２５．６％）をもたらすと公表されており、最も効率的なバッチでは、ＤＩＡ１ポンド当たりＨＭＢ０．３２５ポンドの収量（即ち、収率３２．０％）を達成した。該反応は、典型的には、２００ガロンより大きくない反応器の中で行われ、次亜塩素酸ナトリウム１５６ガロン及びＤＩＡ約９５ポンドの平均装入量で、１バッチ当たり約２５ポンドのＨＭＢを生成した（即ち、収率２５．９％）。

［実施例２］
米国特許第６，０９０，９７８号（この特許は、参照によりその全体を本明細書中に組み入れる）に開示されている方法及び装置を使用した、ジアセトンアルコール（ＤＩＡ）からのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）のバッチ方式の調製は、ＤＩＡ１ポンド当たりＨＭＢ０．４４ポンドの平均収量（即ち、収率４３．３％）をもたらすと公表されている。米国特許第６，０９０，９７８号の方法を用いた場合の最も高いバッチ収量は、ＤＩＡ１ポンド当たりＨＭＢ０．５０ポンド（即ち、収率４９．２％）であると公表されている。ＤＩＡの酸化は、公表されている３℃〜１０℃の温度で３０分間実施された。

［実施例３］
ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）のバッチ方式の調製を実験室内で実施して、室温及び低温（ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）におけるバッチ方式の収率、並びに、ブリーチ高及びブリーチ低の条件下におけるバッチ方式の収率を求めた。本明細書中で使用される場合、用語「ブリーチ高（ｂｌｅａｃｈ ｒｉｃｈ）」は、ジアセトンアルコール（ＤＩＡ）が制御された添加によって酸化剤（好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ））の溶液に添加されるようなＨＭＢ合成方法を示している。本明細書中で使用される場合、用語「ブリーチ低（ｂｌｅａｃｈ ｌｅａｎ）」は、酸化剤（好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム）が制御された添加によってＤＩＡに添加されるようなＨＭＢ合成方法を示している。一般に、反応は、約３：１から約４：１までのブリーチとＤＩＡの当量比で実施した。反応収率は、ＨＰＬＣ分析によって決定し、より具体的には、式（１）〔ここで、反応混合物中のＨＭＢの濃度（モル／ｋｇ）（これは、ＨＰＬＣによって測定した）に反応混合物の重量（ＤＩＡの重量＋ＮａＣｌＯ溶液の重量）を乗じ、当該実験において装入されたＤＩＡのモル数で除した〕に従って決定した。

バッチ方式、室温、ブリーチ高の操作条件の下で、３ミリリットル（ｍＬ）のＤＩＡを制御された添加によって５０ｍＬの１１．９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液に添加して、ＨＰＬＣ分析による測定で、ＨＭＢの収率４８％〜５０％が達成された。バッチ方式、室温、ブリーチ高の操作条件は、一般に、約１２〜２０分でＨＭＢの収率４８％〜５０％をもたらすということが分かった。

バッチ方式、室温、ブリーチ低の操作条件の下で、５０ｍＬの１１．９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を制御された添加によって３ｍＬのＤＩＡに添加して、ＨＰＬＣ分析による測定で、ＨＭＢの収率１０％〜１２％が達成された。室温、ブリーチ低の操作条件は、一般に、約１２〜２０分でＨＭＢの収率１０％〜１２％をもたらすということが分かった。

バッチ方式、低温（３℃）、ブリーチ高の操作条件の下で、３ｍＬのＤＩＡを制御された添加によって５０ｍＬの１１．９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液に添加して、ＨＰＬＣ分析による測定で、ＨＭＢの収率６０％〜６７％が達成された。。バッチ方式、低温、ブリーチ高の操作条件は、一般に、約１２〜２０分でＨＭＢの収率６０％〜６７％をもたらすということが分かった。

バッチ方式、低温、ブリーチ低の操作条件の下で、５０ｍＬの１１．９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を制御された添加によって３ｍＬのＤＩＡに添加して、ＨＰＬＣ分析による測定で、ＨＭＢの収率１６％〜２４％が達成された。バッチ方式、低温、ブリーチ低の操作条件は、一般に、約１２〜２０分でＨＭＢの収率１６％〜２４％をもたらすということが分かった。

バッチ方式プロセスによる製造の結果は、ＤＩＡの酸化反応の発熱性を裏付けており、及び、温度制御の失敗がＨＭＢの熱分解を引き起こすということを立証している。上記結果は、さらに、高ｐＨ（これは、ブリーチ低条件下の場合）では、ＤＩＡ反応体は当該酸化反応から生成される水酸化ナトリウム副産物との副反応によって消費されるので、ＤＩＡが分解してアセトンとなることがＨＭＢの低い収率の一因となるということを示している。以下でさらに論じられるように、バッチ方式プロセスは、連続的なプロセス条件と比較して、長いサイクル時間も必要とする。それは、バッチ方式では、望ましい反応温度を維持し、そして、ＨＭＢ生成物の熱分解又はＤＩＡのアセトンへの分解又はその両方を防止するために、反応体をゆっくりと添加することが必要であるという理由による。

［実施例４］
本開示に従う連続的なプロセスによって、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）を調製した。特に、「Ｋｏｆｌｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ３０９ Ｃａｒｙ Ｐｏｉｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｃａｒｙ， ＩＬ ６００１３」から購入した管形流通反応器を使用して、図１と一致する実験室規模の構成で、連続的な流動プロセスによってＨＭＢのナトリウム塩（ＮａＨＭＢ）を調製した。反応温度及び滞留時間を変化させて、ＨＭＢ収率を滞留時間及び温度の関数として評価した。一般に、反応は、約３：１から約４：１までの次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）とジアセトンアルコール（ＤＩＡ）の当量比で実施した。使用した次亜塩素酸ナトリウムは、１１．９％（重量基準）次亜塩素酸ナトリウムの水溶液であった。使用したジアセトンアルコールは、何も混ぜていない単独のジアセトンアルコールであった。反応収率は、ＨＰＬＣ分析によって決定し、より具体的には、式（２）〔ここで、反応混合物中のＨＭＢの濃度（モル／ｋｇ）（これは、ＨＰＬＣによって測定した）に反応物流量（ｋｇ／時間）（「ＤＩＡの流量＋ＮａＣｌＯの流量」によって求めた）及び総反応物収集時間（時間）を乗じ、次いで、ＤＩＡのモル数（これは、ＤＩＡの流量（モル／時間）に総反応物収集時間（時間）を乗じて求めた）で除した〕に従って決定した。

室温（約２０℃）及び滞留時間６．４分におけるＨＭＢの流動プロセスによる製造は、一般に、ＨＭＢの収率４６％〜４７％をもたらした。室温（約２０℃）及び滞留時間１２．８分におけるＨＭＢの流動プロセスによる製造は、一般に、ＨＭＢの収率４６％〜４７％をもたらした。低温（約３℃）及び滞留時間３．２分におけるＨＭＢの流動プロセスによる製造は、一般に、ＨＭＢの収率約５２％をもたらした。低温（約３℃）及び滞留時間６．４分におけるＨＭＢの流動プロセスによる製造は、一般に、ＨＭＢの収率約５８％〜７６％をもたらした。低温（約３℃）及び滞留時間１２．８分におけるＨＭＢの流動プロセスによる製造は、一般に、ＨＭＢの収率約６４％〜７８％をもたらした。

ＨＭＢの流動プロセスによる製造の結果は、サーマルマスが小さいほどバッチ方式と比較して反応の制御が良好になり、それが、ＨＭＢのより高い収率をもたらすということを示している。バッチ方式と比較して短い滞留時間も、同様に、ＨＭＢの高い収率の一因となる。それは、ＮａＨＭＢの分解又はジアセトンアルコールの分解が殆ど起こらないからである。該流動プロセスは、既知バッチ方式プロセスと比較して、熱効率が良好であり、エネルギー消費が低く及びスケールアップの柔軟性を有しているという、さらなる有利点も有している。例えば、本開示による連続的なプロセスは、当該プロセスの運転時間を調節することによって、又は、流通反応器を加えるか若しくは減じることによって、容易にスケールアップ又はスケールダウンし得る。

以下に示されている表２は、実施例１〜実施例４の結果について要約している。該結果は、本開示による連続的なプロセスが既知バッチ式プロセスと比較して上記有利点をもたらすということを示している。

用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が本明細書又は「特許請求の範囲」の中で使用されている範囲内において、それは、その用語が「特許請求の範囲」において使用されている場合に移行語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｄ）として解釈されるので、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と類似して包括的であることが意図されている。さらに、用語「又は（ｏｒ）」が使用されている（例えば、「Ａ又はＢ」）範囲内において、それは、「Ａ又はＢ又はそれら両方」を意味することが意図されている。本出願人が「Ａ又はＢのみであって、両方ではない」を示すことを意図した場合、用語「Ａ又はＢのみであって、両方ではない（ｏｎｌｙ Ａ ｏｒ Ｂ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｏｔｈ）」が使用される。かくして、本明細書中における用語「又は（ｏｒ）」の使用は、包括的に使用され、排他的な使用ではない。「Ｂｒｙａｎ Ａ． Ｇａｒｎｅｒ， Ａ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｅｇａｌ Ｕｓａｇｅ ６２４ （２ｄ． Ｅｄ． １９９５）」を参照されたい。さらにまた、用語「ｉｎ」又は「ｉｎｔｏ」が本明細書又は「特許請求の範囲」の中で使用されている範囲内において、それは、付加的に、「ｏｎ」又は「ｏｎｔｏ」も意味することが意図されている。さらに、用語「ｃｏｎｎｅｃｔ」が本明細書又は「特許請求の範囲」の中で使用されている範囲内において、それは、「・・・に直接的に連結している（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」のみではなく「・・・に間接的に連結している（ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」（例えば、別の１以上の要素を介して連結されている）も意味することが意図されている。

本出願についてその実施形態に関する記載によって例証してきたが、また、該実施形態についてはかなり詳細に記載してきたが、添付されている「特許請求の範囲」の範囲をそのような詳細な記載に制限するか又は何らかの限定を加えることは、本出願人の意図するところではない。さらなる有利点及びさらなる変更は、当業者には容易に明らかであろう。従って、本出願は、そのより広い態様において、特定の詳細な記載、代表的な組成物及びプロセス並びに示され且つ記載されている例証的な例に限定されることはない。従って、本出願人による一般的な発明の概念の精神又は範囲から逸脱することなく、上記詳細な記載から発展させることができる。

Claims (19)

1. ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するための連続的なプロセスであって、
   （Ａ） 少なくとも１種類の酸化剤を供給すること；
   （Ｂ） ジアセトンアルコールを供給すること（ここで、該少なくとも１種類の酸化剤と該ジアセトンアルコールの当量比は、３：１〜４：１の範囲内にある）；及び、
   （Ｃ） 前記少なくとも１種類の酸化剤を流通反応器の中で前記ジアセトンアルコールと合して生成物流を形成させること（ここで、該生成物流の温度は、−１０℃〜４０℃の範囲内にある）；
   を含んでいる、連続的なプロセス。
2. 前記生成物流の温度が−１０℃〜０℃の範囲内にある、請求項１に記載の連続的なプロセス。
3. 前記少なくとも１種類の酸化剤が前記ジアセトンアルコールと一緒にされる前又は一緒にされた直後に−２０℃〜２０℃の温度であり、前記ジアセトンアルコールが前記少なくとも１種類の酸化剤と一緒にされる前又は一緒にされた直後に−２０℃〜２０℃の温度である、請求項１又は２に記載の連続的なプロセス。
4. 前記少なくとも１種類の酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
5. 前記少なくとも１種類の酸化剤及び前記ジアセトンアルコールが、前記流通反応器の中に、３分間〜２０分間留まっている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
6. 前記生成物流（ここで、前記生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる）を集めることをさらに含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
7. 前記生成物流を少なくとも１種類の酸と合して、−５℃〜５℃の温度及び５未満のｐＨを有する第２の生成物流（ここで、該第２の生成物流は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる）を形成させることをさらに含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
8. 前記少なくとも１種類の酸が、塩化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、臭素酸及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の連続的なプロセス。
9. 前記流通反応器が１以上の静的混合要素を有する管形反応器を含んでいる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
10. カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを製造するための連続的なプロセスであって、
    （Ａ） 少なくとも１種類の酸化剤を流通反応器の中でジアセトンアルコールと合して温度が−１０℃〜４０℃の生成物流を形成させること（ここで、該少なくとも１種類の酸化剤と該ジアセトンアルコールの当量比は、３：１〜４：１の範囲内にあり、及び、該生成物流は、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートの塩を含んでいる）；
    （Ｂ） 前記生成物流を少なくとも１種類の酸と合して温度が−５℃〜５℃の第２の生成物流を形成させること（ここで、該第２の生成物流は、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる）；
    （Ｃ） 前記第２の生成物流を少なくとも１種類の有機溶媒と合して有機溶媒相を生成させること（ここで、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、該有機溶媒相に優先的に溶解し得る）；
    （Ｄ） 前記少なくとも１種類の有機溶媒の大部分を前記有機溶媒相から除去して遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる濃縮された有機溶媒−生成物相を生成させること；
    （Ｅ） 遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる前記濃縮された有機溶媒−生成物相を少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させてカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流を形成させること（ここで、該第３の生成物流のｐＨは少なくとも６である）；及び、
    （Ｆ） カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを前記第３の生成物流から回収すること；
    を含んでいる、連続的なプロセス。
11. 前記生成物流の温度が−１０℃〜０℃の範囲内にある、請求項１０に記載の連続的なプロセス。
12. 前記少なくとも１種類の酸化剤が前記ジアセトンアルコールと一緒にされる前又は一緒にされた直後に−２０℃〜２０℃の温度であり、前記ジアセトンアルコールが前記少なくとも１種類の酸化剤と一緒にされる前又は一緒にされた直後に−２０℃〜２０℃の温度である、請求項１０又は１１に記載の連続的なプロセス。
13. 前記少なくとも１種類の酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
14. 前記少なくとも１種類の酸が、塩化水素ガス、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、臭素酸及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
15. 前記少なくとも１種類の有機溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
16. 前記少なくとも１種類のカルシウムカチオン源が、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
17. 前記濃縮された有機溶媒−生成物相及び前記少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と混合させるための再結晶溶媒（ここで、該再結晶溶媒は、エタノール、酢酸エチル、アセトン、水及びそれらの組合せからなる群から選択される）を供給することもさらに含んでいる、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の連続的なプロセス。
18. ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を製造するためのシステムであって、
    （Ａ） 第１のポンプ〔ここで、該第１のポンプは、（ｉ）少なくとも１種類の酸化剤の酸化剤源及び（ｉｉ）第１の熱交換器と液体連通している〕；
    （Ｂ） 第２のポンプ〔ここで、該第２のポンプは、（ｉ）ジアセトンアルコール源及び（ｉｉ）第２の熱交換器と液体連通している〕；及び、
    （Ｃ） 流通反応器〔ここで、該流通反応器は、前記第１の熱交換器及び前記第２の熱交換器と液体連通している〕；
    を含んでいて、それによって、前記少なくとも１種類の酸化剤及び前記ジアセトンアルコールを前記流通反応器の中で酸化反応に付して、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる生成物流を生成させる、システム。
19. 請求項１８に記載のシステムであって、さらに、
    （Ａ） 第３のポンプ〔ここで、該第３のポンプは、少なくとも１種類の酸の酸源及び前記流通反応器と液体連通している〕（ここで、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート又はその塩を含んでいる前記生成物流及び前記少なくとも１種類の酸を酸性化反応に付して、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第２の生成物流を生成させる）；
    （Ｂ） 連続抽出器〔ここで、該連続抽出器は、（ｉ）前記流通反応器及び（ｉｉ）少なくとも１種類の有機溶媒の有機溶媒源と液体連通している〕（ここで、前記第２の生成物流を前記連続抽出器の中で少なくとも１種類の有機溶媒と合して、有機溶媒相を生成させ、その際、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートは、前記少なくとも１種類の有機溶媒に優先的に溶解し得る）；
    （Ｃ） 蒸発器〔ここで、該蒸発器は、前記連続抽出器と液体連通している〕（ここで、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが、前記有機溶媒相から回収される）；
    （Ｄ） 晶析装置〔ここで、該晶析装置は、（ｉ）前記蒸発器、（ｉｉ）少なくとも１種類の分離溶媒の分離溶媒源及び（ｉｉｉ）少なくとも１種類のカルシウムカチオン源と液体連通している〕（ここで、遊離酸形態にあるベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート、前記少なくとも１種類の再結晶溶媒及び前記少なくとも１種類のカルシウムカチオン源を合して、結晶化したカルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートを含んでいる第３の生成物流を生成させる）；
    （Ｅ） 連続遠心分離機〔ここで、該連続遠心分離機は、前記晶析装置と液体連通している〕（ここで、該結晶化カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートが前記第３の生成物流から回収される）；及び、
    （Ｆ） 連続乾燥機〔ここで、該連続乾燥機は、前記連続遠心分離機と液体連通している〕（ここで、前記回収された結晶化カルシウムベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレートから残留溶媒が除去される）；
    を含んでいる、システム。

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