JP2009515695A - 連続流動式反応装置 - Google Patents

Abstract

多数の穿孔ディスクを有する振動子を備える、化学反応物の変換のための反応装置について記載する。該反応装置は、反応物質の連続変換に適しており、このような変換のための方法についても記載する。
【選択図】 図２

Description

本発明は、少なくとも１つのチャンバを備える反応装置に関する。かかる反応装置においては、チャンバは、それぞれ、反応物の供給及び生成物の流出のための多数の入口部及び多数の出口部を備えており、振動子の外面とチャンバの内面との間での化学反応物の変換のための環状反応室が形成されるように、振動子はチャンバの長手方向に配置されており、穿孔を有する多数のディスクが、振動子上に互いに離間して配列されており、振動子は、少なくとも１つのチャンバに関して、振動子の脈動性の前後運動を強制するモータに接続されている。また、本発明は、反応物を連続的に変換するための方法に関する。

異なる化学反応を実行する場合、異なる反応物を一緒にして、新たな化合物を得ることが必要である。該異なる反応物は、多くの場合、異なる溶媒中で溶解する。そのため、化学反応が実行される場合、溶液中の反応物間で、良好かつ有効な接触を確立することが特に重要であり、それ故に、１つの反応チャンバ内での異なる溶液及び反応物の有効な混合が不可欠である。従って、本発明の目的は、反応装置に供給される反応物間で良好な混合及び接触が実現される反応装置を提供することである。

現在、バッチプロセスと呼ばれる最も工業的なプロセスが実行されており、すなわち、１つの反応装置／容器内で１つの反応が行われており、該反応が完了すると、最終生成物は、該反応から新たな反応装置へ移送されて、新たな反応をスタートさせる。

これは、コストのかかる方法であり、また、例えば、工業規模へのスケールアップに関して本質的な欠点を有している。従って、本発明の目的は、化学的プロセスを連続的に実行することができ、それにより、スケールアップを要することなく、工業規模の生産を、並行な多くの反応装置によって行う反応装置を提供することである。

これに関連して、連続的な手段は、一段階化学反応装置を連続的に作動させることができる、すなわち、所望の生成物が、新たな反応物が該反応装置内に供給されるのと同時に、該反応装置から取り出されるが、第１の反応からの１つ以上の最終生成物が、第２の又はさらに後の反応ステップのために該反応装置にさらに導かれるという点において、多段階反応を実行することができる。

文献から、抽出を実行することができる様々な反応装置が公知である。米国特許第３，５８３，８５６号明細書は、流体のための入口部及び出口部がそれぞれ、上部及び底部に配置されている拡張反応容器を含む、２つの流体を互いに接触させる装置であって、シャフトが該装置を貫通し、異なるサイズの穿孔を有する少なくとも２つのディスクが該装置上に配置されている装置について記載している。該装置は、１つの流体から化学化合物を抽出して別の流体段階にすることができるように構成される。

独国特許第１，２２１，７２１号明細書は、異なる密度の２つの流体を混合する装置について記載している。ここでは、ディスクの２つのセットを備えた円筒形反応装置も用いられており、この場合、該セットの各々における該ディスクは、２組のディスクを互いに対して軸方向に動かすことができるように、互いに接続されている。加えて、該ディスクが取付けられる２つのロッドは、該反応装置の長手方向の前後に動かすことができる。

さらに、ＷＯ０１／９１８９７は、ポリマーの製造用、特に、ポリウレタンプレポリマーの製造用の反応装置について記載している。ここでは、反応物は、該反応装置に送り込まれる前に混合される。該反応装置は、穿孔を有する固定皿状物のセットを備えており、該反応装置の内容物の脈動を生じさせるために、パルス生成装置が該反応装置の上流に配置されている。

しかし、これらの装置はどれも、連続的な化学反応を実行するのに、適切な方法で用いることができず、従って、本発明は、この目的のための改良された反応装置を提供することを目的とする。

有効な化学反応を得るためには、溶液中にある異なる反応物の間で良好な接触を実現することが重要である。通常、このことは、異なる流体の混合物が、例えば、攪拌ロッド又は磁気攪拌器でかき混ぜられることで実現される。

本発明によれば、この反応装置内において良好な混合を実現するために、反応装置は、反応装置の長手方向で前後に動く振動子を備える。振動子は、ユーザ自身が所望の長さに設定することのできる所与の振幅で脈動する。多数の穿孔ディスクが振動子上に備えられている。１つ以上のポンプが、反応装置を介して反応物を送り込み、それによって反応物は、該ディスクの小さな穿孔を通って高速にされることになる。反応物は、穿孔を通過すると、より大きな径の領域に入り、それによって流速は低下する領域となる。従って、この領域において、異なる反応物の良好な混合につながる渦巻き運動が生成されることになる。

さらに、本反応装置は、反応物／化学物質を反応装置内に異なるレベルで送り込むことができるように構成され、また、本反応装置はさらに、最終生成物又は中間生成物を取り出すことができるように、又は、反応混合物の組成の制御のために、サンプルを得ることができるように、異なるレベルで出口部を備えている。

異なる化学反応は、特定の温度範囲内でのみ有効であることが分かっており、そのため反応装置は、被覆体で囲まれており、実行される化学反応が所定の温度で起きるように、加熱流体又は冷却流体が送り込まれる。冷却／加熱被覆体は、いくつかの異なる温度を同時に用いることができるように区分化される。このことは、複雑な反応、すなわち、いくつかの反応から構成される合成プロセス、及び反応装置内で互いに連続的に実行することのできる反応にとって、かなり重要である。

従って、本発明による反応装置は、「チャンバの内面の面積（Ａ）」と「環状反応室の容積（Ｖ）」の比が、１．５〜３３ｃｍ^２／ｃｍ^３であることを特徴とする。さらに、本発明の実施形態は、従属項２〜従属項２０に記載されている。

また、本発明は、反応物の連続的な変換のための方法において、この変換が、反応物の供給及び除去のための環状反応室を含む反応装置内で行われ、反応物が環状反応室の一端部から他端へ送り込まれ、それによって、良好な混合が実現されるように、振動子機構上に配置された多数のディスクの穿孔を強制的に流され、「反応室の内面の面積」と「該環状反応室の容積」の比が、５〜２０ｃｍ^２／ｃｍ^３、好ましくは、約１０ｃｍ^２／ｃｍ^３であることを特徴とする、方法に関する。本発明によるこの方法の更なる実施形態は従属項２２に記載されている。

次に、本発明を、添付図面を参照してより詳細に説明する。

上記反応装置の適用領域に関連する特徴及び機能を、この説明において詳細に説明する。まず、本発明による反応装置の実施形態の構成をより詳細に説明する。

図１は、いくつかの構成要素から構成される反応装置２０を示し、これらの構成要素のうちの少なくともいくつかは、例えば、クランプ接続部２９等の１つ以上の締付け接続部を利用して、一緒に接合することができる。異なる構成要素又は部分は、該反応装置をできるだけ多くの部分を結合できるように、対応して成形された接合部を含む。該反応装置における振動子２６を駆動するために、モータ２８等が、振動子２６に隣接して該反応装置内に配置され、この場合、振動子２６は、モータ２８と共に、該反応装置内の少なくとも１つの反応装置チャンバ２２に関連して、振動子２６の前後の脈動を引き起こす。モータ２８は、好ましくは、速度レギュレータを有し、モータ２８は、振動子２６が、所定の制御可能な振幅及び周波数で脈動するように制御される。また、反応装置は、下方支持脚２１、及び上方生成物出口部パイプ５４も備えることができる。さらに、反応装置２０は、外面に、それぞれ、反応物の供給及び生成物の流出のための入口部及び出口部の形で、多数の連通開口６４、８２を備える。異なる流体は、最終的に、好ましくは、生成物出口部パイプ５４における該反応装置の上方部に配置された該出口部から流れ出るまで、該入口部を介して該反応装置内にポンプで送り込まれる。

好ましい実施形態において、反応装置は、５〜３００ｃｍ、より好ましくは５０〜２００ｃｍ、最も好ましくは８０〜１５０ｃｍの長さを有することができ、反応装置を流れる流体の流量は、０．１〜１０００ｍｌ／分とすることができる。

多数の制御されたポンプ（図には詳細に図示せず）を介して、異なる流体が反応装置２０内へ送り込まれる。反応装置２０は、可能などのような形状とすることもできるが、該反応装置の好ましい実施形態は、図面に示すような円筒形状を有する。また、反応装置の直径及び長さを変えることもできる。１つ以上の化学合成物／反応物を別々の溶媒中で溶解することができ、又は、液相で１つ又はいくつかの合成物であってもよく、また、異なる流体を、異なるポンプによって制御される異なる流速で反応装置内に送り込むことができる。反応装置は、どのような位置でも機能することができるが、一般的には、反応装置は垂直方向に配置されること、及び異なる流体が反応装置の底部内に送り込まれること、及びその結果、異なる流体が、重力に逆らって反応装置内に送り出されること、及び中間生成物又は最終生成物が、反応装置内において高いレベルで流出されることが好適である。

振動子２６は、好ましくは、当該振動子の長手方向に互いに離間して配置された多数のリング状の外部ディスク３０を備えるロッド又は支柱として成形され、このディスクを有する振動子は、化学反応物の変換のための環状反応室２４が、反応装置における振動子２６の外面とチャンバの内面２２との間に形成されるように、反応装置の少なくとも１つのチャンバ２２内にぴったりと挿入される。リング状ディスク３０は、流体の通過を可能にし、及びチャンバ２２内の流体の混合に寄与する多数の穿孔３０ａを備えている。振動子が上方及び下方に動くと、反応装置２０内の流体は、ディスク３０の穿孔３０ａを強制的に流れることになる。小さな穿孔３０ａを流れる流体のこの強制は、流体内の異なる分子に対して流体の貫流速度を増加させる。反応装置２０におけるディスク３０の数、及び穿孔３０ａの数、及び穿孔３０ａの直径は、反応装置２０内で実行される反応に従って決められる。典型的には、多数のディスク、及び多数の小さな穿孔が好ましい。

ディスク３０は、０．２ｃｍ〜３．０ｃｍ、より好ましくは０．８〜１．４ｃｍ、及び最も好ましくは約１ｃｍの相対中心間距離を有する。各ディスク３０は、１〜１０個の穿孔３０ａ、好ましくは、２〜６個の穿孔、より好ましくは３〜５個の穿孔、及び最も好ましくは４個の穿孔を備えることができる。さらに、各穿孔３０ａは、０．２〜３ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍ、及び最も好ましくは１．２５ｍｍの直径を有することができる。

チャンバ２２の内面の面積と環状反応室２４の容積との比は、例えば、１．５〜３５ｃｍ^２／ｃｍ^３とすることができる。さらに、チャンバ２２の内面の面積と環状反応室２４の容積との比は、より具体的には、５〜２０ｃｍ^２／ｃｍ^３とすることができる。あるいは、チャンバ２２の内面の面積と環状反応室２４との容積の比は、約１０ｃｍ^２／ｃｍ^３とすることもできる。

本発明とこれまでの公知の反応装置を区別する点は、「化学反応のために使用可能である容積」と「反応物／溶媒と加熱／冷却媒体との接触のために使用可能な接触面」との比である。本発明による反応装置は、これまで使用可能ではなかった加熱／冷却面と反応容積のこのような比を提供する。

発熱反応に対しては、冷却面と反応容積のこの比は、化学プロセスにおける反応物をより濃縮することができること、すなわち、溶解手段又は溶媒の量を大幅に低減することができることを確実にする。このことは、公知の反応装置と比較して、本質的な効果をもたらす。

面と容積のこの比は、「チャンバ２２の内面の面積」と「環状反応室２４の容積」の比として示す反応装置の実施形態において実現される。

さらに、反応装置２０は、環状室４０が、上記少なくとも１つのチャンバ２２の周囲に形成されるように、被覆体３２によって囲むことができる。加熱又は冷却流体は、所望の温度で化学反応を実行できるように、被覆体３２内に送り込まれる。加熱流体又は冷却流体は、入口部７２を通って送り込まれ、出口部６２を通って流出する。入口部及び出口部は、加熱又は冷却流体を、反応装置上の異なる位置に供給し、かつ、異なる位置から取り出すことができるように、反応装置２０の長手方向に関して、いくつかの異なるレベルに配置することができる。加熱又は冷却流体の良好に制御された供給及び除去において、強い発熱反応及び吸熱反応を伴っても、反応装置全体で、温度の良好な制御が実現されることとなり、また、反応装置を異なる温度ゾーンに分けることもできる。

入口部及び出口部の各々は、バルブ（図示せず）を備えることができ、それらの開口／閉鎖部は、ＰＬＳ又は同様のディジタル制御を介して自動的に制御することができる。さらに、入口部及び出口部の一部又は全てを流れる流体の流量は、ポンプによって調節することができる。全体の構成は、該反応装置の機能が、所与の化学反応に対して調整又は最適化されるように、必要なハードウェア及びソフトウェアを備えたコンピュータによって制御することができる。

異なるポンプ及びバルブの適切な制御によって、化学的成分を含む多数の異なる流体を、所望のレベルでチャンバ内に送り込むことができる。流体の貫流速度は、反応装置２０における所与のレベルで中間生成物又は最終生成物のいずれかを取り出すことができるように、反応時間に関して調整される。さらに、反応混合物のサンプルを、反応装置における異なるレベルで得ることができるということで、プロセス全体をモニタすることができる。このことは、出口部から入口部までのループを確立することができるという点において、オンラインで行うこともでき、またこの場合、測定機器は、このループ内に配置される。さらに、異なる加熱又は冷却流体を被覆体３２内で用いることにより、所望の温度で化学反応を実行することができる。この媒体の貫流速度は、媒体が送り込まれ、及び取り出されるレベルにおいても調節することができる。

上記の説明のほとんどは、１段階プロセスの例であるが、上述したように、反応装置は、いくつかのプロセスを互いに段階的に実行するのに用いることもできる。

反応装置は好ましくは、例えば、図２に示す部分５０、６０、７０、８０のような多数の部分によって、又は、図４に示すように、反応装置の環状室４０が、各々が関連するチャンバ２２’、２２’’を取り囲む多数のチャンバ４０’、４０’’に分けられるような介在部９０の付加によって、いくつかの段階がひとまとめにされる。環状反応室は、異なる温度ゾーンを該環状反応室内に確立することができるように、いくつかのチャンバに接続することができる。介在部９０は、各チャンバ間に配置することができ、各チャンバの独立した制御のために、それぞれ反応物及び加熱又は冷却流体のための入口部９２及び出口部９４を備える。入口部／出口部９２、９４は、チャンバ４０’、４０’’内の関連する出口部及び入口部を介して、それぞれ上に位置するチャンバ４０’’及び下に位置するチャンバ４０’との加熱又は冷却媒体の供給及び除去のために構成される。介在部９０は、チャンバ２２の内径と同じ内径を有する貫通孔を備え、この場合、それぞれのチャンバ２２を収容するために、孔の各端部には、シート９６が設けられている。

振動子２６は、例えば、０．０〜１０Ｈｚ、好ましくは２．０〜４Ｈｚの周波数で動くことができ、また、振動子２６は、例えば、０．１〜５ｃｍ、より好ましくは０．５〜１．５ｃｍの振幅で動くことができる。

ポンプによってもたらされる流体の貫流は、反応物の変換のための適切な混合を実現するのに十分なものであるので、いくつかの化学的プロセスは、振動子２６の動きを要することなく実行することができることに注目すべきである。しかし、本発明による反応装置に対するテストは、通常、振動子を振動させた場合に、反応の速度及び収率が増加することを示している。

「チャンバ２２の内面の面積」と「環状反応室２４の容積」の比は、振動子２６の支柱が、例えば、０．２〜２．４ｃｍ、より好ましくは０．７〜１．４ｃｍ及び最も好ましくは、約０．６ｃｍの直径を有し、一方、チャンバ２２の内径は、０．５〜２．５ｃｍ、より好ましくは０．８〜１．５ｃｍ、最も好ましくは約１．０ｃｍであるということで実現される。

反応に利用可能な容積は、反応装置の長さが同じであると仮定した場合、ディスク間の距離が小さくなると、又は、振動子２６の支柱の直径が大きくなると、減少する。

化学工業においては、多くのプロトタイプ試験が行われ、スケールアップは、多くの場合、予測不可能であり、かつ非常にコストがかかる。上述したシステムによって、実験室内で反応装置をテストし、異なるプロセスパラメータを確立し、及び該プロセスの制御をプログラムすることができ、及び該プロセスが満足に機能した場合には、いくつかの反応装置を並行に接続することによって、生産規模に移すことができる。

従来の化学合成(シクロヘキサノンからシクロヘキサノールへの還元)の場合、本発明者等は、直径１０ｍｍ及び長さ１．０ｍの反応装置が、約３５０ｇ／時、生産することができることを示した。２４時間の連続稼働の場合、反応装置は、８．４ｋｇ生産することができ、及び、１週間では５８．８ｋｇ、及び１年間では３０６６ｋｇ生産することができる。並行に接続した１７個の反応装置を用いると、１年間に５０トン生産することができ、これは、大量のファインケミカルに相当する。従って、反応装置のサイズは、化学物質の生産に対して何ら制限はない。

さらに、最終生成物の分離及び精製に関する後続の処理工程の大規模な開発作業を伴うことなく、従来のバッチプロセスを単純に、本発明による反応装置内で実行される連続化学的プロセスと置き換えることができることが大きな利点である。

以下の表１は、公知の化学的プロセス用装置との比較を示し、反応容積（Ｖ）と、冷却又は加熱のための流体接触面積（Ａ）の比に注目する。

以下に示す実験パートにおいては、反応装置がどのように多数の周知の化学反応を実行するかを示す多数の実施例を示す。

振動子の効果
１Ａ）シクロヘキサノンからシクロヘキサノールへの還元
３７．０ｇのシクロヘキサノン（ＭＷ ９８．１５、３７６ｍｍｏｌ）を、目盛り付きフラスコ内において、エタノールで２００ｍｌに希釈し、８．５５ｒｐｍで作動するポンプ１に接続した。１４．２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（ＭＷ ３７．８３、３７６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物中で溶解して、８．５５ｒｐｍで作動するポンプ２に接続した。

２つの試薬液を、振動子を「オン」位置にした反応装置に送り込んだ。滞留時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ；ＲＴ）は、２８分であった。反応温度は、室温とした。

結果として生じる反応混合物の回収は、以下のような方法で実行した。

段階Ｉ： 回収１
振動子： オン
総ポンプ体積流量：１．３６ｍｌ／分（＝ｖ_１＋ｖ_２＝Ｖ 反応装置／ＲＴ、３８ｍｌ／２８分）
回収時間： １時間

段階II: 平衡段階
振動子： オフ
総ポンプ体積流量：１．３６ｍｌ／分
放出時間：３０分

段階III: 回収２
振動子： オフ
総ポンプ体積流量：１．３６ｍｌ／分
回収時間： １時間

段階Ｉ及びIIIに対する精査
回収相は、Ｈ_２Ｏで希釈し、約５℃で、酢酸９９％で急冷した。水／エタノール相は、クロロホルムで抽出した。有機相は、減圧した雰囲気下で乾燥し、蒸発させ、純粋なシクロヘキサノール（２０ｍｍＨｇでｂ．ｐ．７５℃）を生じさせる減圧下で希釈した。

結果
段階１：振動子「オン」：期待されたシクロヘキサノール７．３ｇ、分離したシクロヘキサノール７．０ｇ、９６％
段階２：振動子「オフ」：期待されたシクロヘキサノール７．３ｇ、分離したシクロヘキサノール２．６ｇ、３６％

所見
振動なしで行った反応は、振動子をオンにしたときと比較して、かなり低い収率を示す。還元反応中に、水素ガスの展開により、特定の圧力が生成される。該振動子が「オン」位置にある場合には、さらなるガス分散がある。該振動子が「オフ」位置にある場合には、ガスは分散せず、最悪の収率を確定するＮａＢＨ_４溶液のポンピングを阻止する。

１Ｂ）アニリンのアセチル化
５１．１ｇのアニリン（ＭＷ ９８．１３、ｄ１．０２２、５４９ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌの酢酸中で溶解し、４．３６ｒｐｍで作動するポンプ１に接続した。無水酢酸（１５０ｍｌ）と酢酸（２０ｍｌ）を混合して、７．３６ｒｐｍで作動するポンプ２に接続した。２つの試薬液を、振動子が「オン」位置になっている反応装置内に送り込んだ。滞留時間（ＲＴ）は、４０分であった。反応温度は、５０℃であった。

結果として生じる反応混合物の回収は、次のような方法で実行した。
段階Ｉ： 回収１
振動子： オン
総ポンプ体積流量：０．４８ｍｌ／分（＝ｖ_１＋ｖ_２＝Ｖ 反応装置／ＲＴ、３８ｍｌ／４０分）
回収時間： ４０分

段階II: 平衡段階
振動子： オフ
総ポンプ体積流量：０．４８ｍｌ／分
放出時間： ４０分

段階III: 回収２
振動子： オフ
総ポンプ体積流量：０．４８ｍｌ／分
回収時間： ４０分

段階Ｉ及びIIIに対する精査
反応混合物は、水（１００ｍｌ）で希釈し、アセトアニリドの象牙色結晶としての沈殿を促進するために、４℃で一晩冷却した。

結果
段階１：振動子「オン」：期待されたアセトアニリド８．３ｇ、分離したアセトアニリド４．８ｇ、５８％
段階２：振動子「オフ」：期待されたアセトアニリド８．３ｇ、分離したアセトアニリド０ｇ、０％

所見
振動なしで行った反応は、水の添加後、生成物の沈殿はない。冷蔵室内での１５日後、一部の結晶が、回収２の反応混合物から沈殿する。

パールクノール凝縮
ピロール誘導体は、鼻炎の治療のために薬理業界に応用され、該誘導体の一部は、良好な静菌活性を示した。また、該誘導体は、生物学的プローブ、陰イオン及び陽イオンのための分子受容体、（蛍光染料を含む）染料、電荷移動剤、導電性材料、ポリマー及びポリマー添加剤、非線形光学材料及びエレクトロルミネッセンス素子としても使用される。

ピロールを合成する１つの方法は、１級アミン又はアンモニアの過剰を伴う１，４−ジカルボニル化合物の凝縮に基づいている。この反応は、ｐＨ状態に影響を受け、酢酸の添加が該反応を増進させるが、アミン塩酸塩／アンモニウム塩酸塩の使用は、フランの生成を生じさせる。Ａｍａｒａｔｈによれば、該反応中のイミンの生成は、排除しなければならない。該反応は、ヘミアセタール環化を経て、いくつかの脱水工程に続くことが実験的に判明した。

ｂ−（２，５−ジメチル−１−ピリル）エタノールの合成

バッチ式
５．４ｇ（ＭＷ ６１．０８、８８．０ｍｍｏｌ、ｒ１．０１２、Ｖ＝５．３ｍｌ）のｂ−アミノエタノールに対して、１０．０ｇのアセトニルアセトン（ＭＷ １１４．１４、８８．０ｍｍｏｌ、ｒ ０．９７３、Ｖ＝１０．３ｍｌ）が急速に滴下された。この反応は、発熱性であり、一晩、室温で実行される。そして、この混合物は、真空下（Ｐ＝１ｍｍＨｇ）で蒸留される。この凝縮反応中に生成された全ての水を除去するために、オイルバスが当初、４０℃に維持される。この生成物は、８４℃で無着色オイルとして蒸留され、これは、室温で凝固する。分離された純粋な生成物は、９．０ｇ（ＭＷ １３８．１９、６５．１ｍｍｏｌ）、７４．０％の収率であった。

連続流動式で作動する本発明による反応装置
５２．０ｇのｂ−アミノエタノールと９７．３ｇのアセトニルアセトンとを、それぞれ、８．７８ｒｐｍで作動するポンプ１及び１７．５６ｒｐｍで作動するポンプ２によって、上記反応装置内に送り込んだ。この反応は、室温で実行し、総速度２．１ｍｌ／分（３８ｍｌ／１８分）を有する滞留時間は、１８分であった。分離収率は、約１００％であった。

ハロホルム反応
ハロホルム反応は、塩基性媒体中のメチルケトンからカルボン酸を生成する。該反応は、第１のステップにおいて、臭素、塩素又はヨウ素を用いてトリハロゲン化されるメチルアリールケトン上で作用する。次のステップにおいては、トリハロケトンが水酸化物イオンに攻撃されて、ハロホルムＣＨＸ_３（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、メチルアリールケトンの対応するカルボン酸を生成する。該反応は、メチルアリールケトンからカルボン酸への酸化のための有機合成に応用される。

アセトバニリワン(ａｃｅｔｏｖａｎｉｌｌｉｏｎｅ)１を基質として有するハロホルム反応を用いたベラトルム酸に対するプロセスの改良及び最適化に関する研究は、既に開示された。十分に最適化されたバッチプロセスは、２時間の反応時間で、所望の酸化生成物２の９１％を提供する。副生成物３は検出されなかった。

本発明による反応装置を用いて行った実験は、バッチ反応装置と同じ最適化反応条件で実施した。この実験は、本発明による反応装置内での反応が、バッチで行われる反応と比較して、著しく速いことを明らかにした。たった２０分の反応装置滞留時間を利用して、ベラトルム酸２の７７％の収率が達成された。塩素化誘導体３は検出されなかった。

ネフ反応
ネフ反応は、ニトロ化合物の最も重要な合成変換の１つである。ネフ反応は、第一又は第二脂肪族ニトロ化合物からのアルカリニトロン酸塩の生成を伴い、これは水性及び酸性メタノール溶液中で、対応するアルデヒド及びケトンへ急速に加溶媒分解される（Ｎｅｆ，Ｊ．Ｕ．Ａｎｎ．１８９４，２８０，２６３）。

該文献は、より穏和な条件下での炭素窒素結合の開裂に対する代替例として記載されている多くの方法をカバーしている。ニトロン酸塩の二重結合Ｃ＝Ｎの加水分解は、ＫＭｎＯ_４、オゾン、メタクロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等を用いた酸化開裂によって実行することができる。Ｂａｌｌｉｎｉ等は、１，８−ジアザビシクロ［５．５．０］ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ）を第三アミジン塩基として用いた、非常に穏和な条件下での第二ニトロアルカンの選択的ネフ反応を報告している。

本発明による反応装置に対して、本発明者等は、ネフ反応の元々の手順を用いた。第一に、アルカニン水溶液を用い、その結果、ニトロン酸塩が酸性水溶液中で加水分解される。実験は、共にバッチ（丸底フラスコ）で、及び本発明による連続フロー反応装置を使用して行った。

本発明による反応装置は、バッチで実施される対応する反応と比較して、著しく速い反応速度で、すなわち、収率６７％（滞留時間１０分）で進行する。バッチにおいては、収率は、５８％（３０分）及び７２％（２４時間）であった。反応条件は、最適化していなかった。

シクロヘキサノンの水素化ホウ素ナトリウム還元
還元は、有機合成化学における基礎的反応の一つである。ＮａＢＨ_４は、その高い化学選択性、立体選択性及びコスト有効性により、当業界において、重要な還元剤である。

本発明者等は、シクロヘキサノンから対応するシクロヘキサノールへの古典的還元に関して実験を実行した。

水素化ホウ素ナトリウム還元は、２つの反応媒体、すなわち、エタノール／水と水で行った。本発明の反応装置において１５〜１７分の滞留時間を利用して、ターゲット生成物であるシクロヘキサノールに対して、定量的収率が検出された。

本発明による連続フロー反応装置を用いた場合、ホウ化水素反応は、円滑に行われて、定量的収率を得た。

プロセス条件及び反応装置設定
反応温度（スタート時） ２０℃
滞留時間 ３分
流速ピストンポンプ１（Ｈ_２Ｏ中のＮａＢＨ_４−０．３７ｇｍＬ^−１）６．４ｍＬ／分
流速ピストンポンプ２（シクロヘキサノン−ニート）６．４ｍＬ／分
反応装置長さ 約１ｍ
使用可能な反応装置容積 約３８ｍＬ
振動子周波数 約３Ｈｚ
振動子振幅 約１０ｍｍ

芳香族求核置換
一般に、求核置換は、一方の基を、すなわち離脱基を、別の基、すなわち求核基で置換することである。これは、例えば、酸素、窒素、硫黄又は他の炭素を中心とする求核を伴う塩基によるハロゲンの置換を可能にする。

芳香族求核置換は、かなり厳しい条件下で行われ、その収率は、離脱基が、ニトロ基等の塩基を離脱させるいくつかの強電子の存在によって活性化されない限り、不十分である。

トリアルキル又はトリアリールホスフィンと塩基の存在下でのパラジウム触媒反応は、対応する塩化アリール、臭化物又はトリフラートを用いた、アリールアミンの合成の有効な方法を示す。

ジアリールエーテル、ジアリールチオエーテル及びジアリールアミンは、ＫＦアルミナ及びクラウンエーテル大員環を有するハロゲン化アリールに対する芳香族求核置換を実行して実現することができる。

本発明者等は、本発明の連続フロー反応装置の性能を評価するために、１つの古典的な芳香族求核置換を選択した。２，４−ジニトロクロロベンゼンを、溶媒としてのアセトニトリルの存在下で、室温で、ピペリジンと反応させた。

ポンプの流速は、滞留時間２２分を実現するように調整した。反応混合物の測定は、ターゲット分子である１−（２，４−ジニトロフェニル）−ピペリジンの約１００％の収率及び選択性を伴う完全な変換を明らかにした。

達成された結果は、バッチで行われた反応と同程度である（＞９９％）。これまでに開示した結果は、このような反応がマイクロ反応装置システムで実施された場合に、わずかに劣る結果（９６％）が得られたことを示している。

プロセス条件及び反応装置設定
反応温度 ２０℃
滞留時間 ５分
流速ピストンポンプ１（ＣＨ_３ＣＮ中のＰｈ（ＮＯ_２）２Ｃｌ ０．８ｇｍＬ−１）４．４ｍＬ／分
流速ピストンポンプ２（ピペリジン−ニート）３．５３ｍＬ／分
反応装置長さ 約１ｍ
使用可能な反応装置容積 約３８ｍＬ
振動子周波数 約３Ｈｚ
振動子振幅 約１０ｍｍ

本発明による反応装置の実施形態の実施例の図である。 本発明による反応装置の変形例の長手方向断面図である。 （ａ）は図２に示す反応装置の線Ａ−Ａに沿った断面図、（ｂ）は図２に示す反応装置の線Ｂ−Ｂに沿った断面図、（ｃ）は図２に示す反応装置の線Ｃ−Ｃに沿った断面図、（ｄ）は図２に示す反応装置の線Ｄ−Ｄに沿った断面図を示す。 本発明による反応装置の別の変形例の長手方向断面図を示す。 本発明による外側被覆体によって囲まれた内部チャンバの長手方向断面図である。 （ａ）は本発明による反応装置に用いられる介在部の実施形態の長手方向断面図を示し、（ｂ）は図６の（ａ）における線Ｅ−Ｅに沿った断面図を示す。 （ａ）は本発明による振動子と共に用いる穿孔を有するディスクの実施形態を示し、（ｂ）は本発明による振動子と共に用いる穿孔を有するディスクの実施形態を示す。 図２及び図４に示すような反応装置の下方部の拡大図を示す。

Claims (22)

1. 少なくとも１つのチャンバ（２２）を備える反応装置（２０）であって、前記チャンバ（２２）が、それぞれ、反応物の供給及び生成物の移動のための複数の入口部及び複数の出口部と接続されており、振動子２６の外面と前記チャンバ（２２）の内面との間での化学反応物の変換のための環状反応室（２４）が設置されるように、前記振動子（２６）が前記チャンバ（２２）の長手方向に配置されており、穿孔（３０ａ）を有する複数のディスク（３０）が、振動子（２６）上に互いに離間して配列されており、前記振動子が、少なくとも１つの前記チャンバ（２２）に関して、前記振動子（２６）の脈動性の前後運動を強制するモータ（２８）に接続されている、反応装置（２０）において、
   「前記チャンバ（２２）の内面の面積」と「前記環状反応室（２４）の容積」との比が、１．５〜３５ｃｍ^２／ｃｍ^３の範囲であることを特徴とする、反応装置。
2. 「前記チャンバ（２２）の内面の面積」と「前記環状反応室（２４）の容積」との比が、５〜２０ｃｍ^２／ｃｍ^３であることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
3. 「前記チャンバ（２２）の内面の面積」と「前記環状反応室（２４）の容積」との比が、約１０ｃｍ^２／ｃｍ^３であることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
4. 前記チャンバ（２２）が、加熱媒体又は冷却媒体を収容できるように配置された被覆体（３２）によって囲まれており、前記被覆体が、前記少なくとも１つのチャンバ（２２）の周囲に環状室（４０）を形成し、入口部／出口部（６２、７２）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
5. 前記環状反応室（２４）を囲む前記チャンバ（４０）が、前記環状反応室（２４）に対して、異なる温度のゾーンを確立することができるように、複数のチャンバ（４０）に分割することができることを特徴とする、請求項４に記載の反応装置。
6. 当該反応装置が、複数の部分（５０、６０、７０、８０、９０）から構成される結合構造であり、
   前記環状室（４０）が、複数のチャンバ（４０’、４０’’）に分割され、前記複数のチャンバの各々は関連するチャンバ（２２’、２２’’）を包囲し、介在部９０が各チャンバ（４０’、４０’’、２２’、２２’’）間に配置されるようになし、
   前記介在部（９０）がそれぞれ、前記各チャンバ（４０’、４０’’、２２’、２２’’）の個々独立した制御のために、それぞれ前記反応物質及び加熱又は冷却媒体用の入口部及び出口部（９２、９４）を備えることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
7. 前記チャンバ（２２）が、前記介在部（９０）によって分離されている少なくとも上方チャンバ（２２’）及び下方チャンバ（２２’’）に分割されており、一般的に、導入開口及び入口部が前記下方チャンバ（２２’）に配置されており、一般的に、導出開口及び出口部が前記上方チャンバ（２２’’）に配置されていることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
8. 前記環状室（４０）が、前記介在部（９０）によって分離されている少なくとも下方チャンバ（４０’）及び上方チャンバ（４０’’）に分割されており、一般的に、導入開口（８２）及び入口部（７２）が前記下方チャンバ（４０’）に配置されており、一般的に、導出開口（６４）及び出口部（６２）が前記上方チャンバ（４０’’）に配置されていることを特徴とする、請求項１に記載の反応装置。
9. 前記介在部（９０）が、前記チャンバ（２２）の内径と同じ内径を有する貫通孔を備え、それぞれの前記チャンバ（２２）を収容するために、シート（９６）が、前記貫通孔の各端部に設けられていることを特徴とする、請求項１〜８に記載の反応装置。
10. 前記介在部（９０）が、それぞれ、前記上方チャンバ（４０’’）への加熱又は冷却流体の供給、及び、前記下方チャンバ４０’からの前記流体の除去のための各入口部／出口部９２と、前記流体のための出口部９４とを備えることを特徴とする、請求項４に記載の反応装置。
11. 前記振動子（２６）が、０．０〜１０Ｈｚ、より好ましくは２．０〜４ｚの周波数で動くことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の反応装置。
12. 前記振動子（２６）が、０．１〜５ｃｍの振幅で、より好ましくは０．５〜１．５ｃｍの振幅で動くことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の反応装置。
13. 「前記チャンバ（２２）の内面の面積」と「前記環状反応室（２４）の容積」の比は、前記振動子（２６）の支柱が、０．２〜２．４ｃｍ、より好ましくは０．７〜１．４ｃｍ及び最も好ましくは約０．６ｃｍの直径を有し、前記チャンバ（２２）の内径が、０．５〜２．５ｃｍ、より好ましくは０．８〜１．５ｃｍ、最も好ましくは約１．０ｃｍであるということで実現されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の反応装置。
14. 前記振動子（２６）が、０．２〜３．０ｃｍ、より好ましくは０．８〜１．４ｃｍ、及び最も好ましくは約１ｃｍの相互中心間距離を有する多数のディスク（３０）を備えていることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の反応装置。
15. 前記ディスク（３０）の各々が、少なくとも１つの穿孔（３０ａ）を備えていることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の反応装置。
16. 前記ディスク（３０）の各々が、１〜１０個の穿孔（３０ａ）、好ましくは２〜６個の穿孔、より好ましくは３〜５個の穿孔、最も好ましくは４個の穿孔を備えていることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の反応装置。
17. 前記穿孔（３０ａ）の各々が、０．２〜３ｍｍ、より好ましくは０．５〜２ｍｍ、最も好ましくは約１．２５ｍｍの直径を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の反応装置（２０）。
18. ５〜３００ｃｍ、より好ましくは５０〜２００ｃｍ、最も好ましくは８０〜１５０ｃｍの長さを有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の反応装置。
19. 当該反応装置内の流体の流速が、０．１〜１０００ｍｌ／分であることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の反応装置。
20. 前記環状反応室が、異なる温度のゾーンを前記環状反応室内に設定することができるように、複数のチャンバに接続することができることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の反応装置（２０）。
21. 反応物を連続的に変換する方法であって、
    前記変換が、前記反応物の供給及び流出除去のための環状反応室を含む反応装置内で行われ、前記反応物が、前記環状反応室の一端部から他端へと送り込まれ、それによって、良好な混合が得られるように、振動子機構上に配置された多数のディスクの穿孔を通して強制的に流され、「前記反応室の内面の面積」と「前記環状反応室の容積」の比が、５〜２０ｃｍ^２／ｃｍ^３、好ましくは、約１０ｃｍ^２／ｃｍ^３としている、方法。
22. 前記反応装置が、発熱又は吸熱反応を実行できるようにするために、前記環状反応室と、加熱／冷却媒体との間の良好な熱交換が得られるように構成された、前記反応室に関して外部に配置された加熱又は冷却流体のための被覆体も含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。

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