FR3010997A1 - Procede de preparation de bromomethylcyclopropane a partir de cyclopropylcarbinol - Google Patents

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Abstract

La demande concerne un procédé de préparation de bromométhylcyclopropane comprenant une étape de réaction du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome.

Description

Procédé de préparation de bromométhylcyclopropane à partir de cyclopropylcarbinol La présente invention concerne un procédé de préparation de bromométhylcyclopropane. Le bromométhylcyclopropane est un intermédiaire de synthèse qui permet notamment d'introduire sur un composé chimique un radical cyclopropylméthylène. Ce radical est usuel dans les composés pharmaceutiques. Or, ces composés pharmaceutiques doivent pouvoir être synthétisés avec des degrés de pureté très élevés, ce qui requiert l'utilisation d'intermédiaires de synthèse ayant eux-mêmes un degré de pureté très élevé. Des procédés de préparation de bromométhylcyclopropane à partir de cyclopropylcarbinol sont décrits dans la littérature, et notamment par réaction du cyclopropylcarbinol : - avec du N-bromosuccinimide et un dialkylsulfure dans la demande de brevet EP 1 200 379, - avec du dibrome et de la triphénylphosphine dans la demande internationale WO 97/30958, - avec du tribromure de phosphore dans l'article Eur. J. Med. Chem. -Chim. Therap. 15, 571 (1980), - avec de l'acide bromhydrique dans la demande de brevet EP 1 109 765, - avec un halogénure de sulfonyle pour générer un sulfonate de cyclopropylméthyle, puis réaction du sulfonate de cyclopropylméthyle obtenu avec un bromure de métal alcalin et/ou un bromure d'ammonium quaternaire dans la demande de brevet EP 0 858 988 - avec MeS02Br dans la demande de brevet EP 0 565 826. Des produits secondaires, et notamment du 1-bromo-3-butène (produit issu de l'ouverture du cycle cyclopropyle) et/ou du bromocyclobutane (produit issu de l'isomérisation) se forment lorsque les procédés de l'art antérieur sont mis en oeuvre.
Cette formation de produits non désirés conduit non seulement à une baisse du rendement de la réaction, mais aussi à la nécessité de purifier le bromométhylcyclopropane de ces produits secondaires, ce qui est souvent difficile et coûteux. Par conséquent, on cherche à développer un procédé de préparation de bromométhylcyclopropane : - conduisant à un rendement amélioré, et/ou lors duquel la formation de produits secondaires est minimisée, et/ou permettant une isolation et une purification plus facile du bromométhylcyclopropane, moins coûteux, et/ou réalisable dans des conditions rendant le procédé plus facilement industrialisable.
A cet effet, l'invention fournit un procédé de préparation de bromométhylcyclopropane comprenant une étape a) de réaction du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome.
La réaction du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome conduit avantageusement à la formation du bromométhylcyclopropane dans des conditions douces et avec des quantités faibles de produits secondaires. L'étape a) est généralement mise en oeuvre dans un solvant, typiquement un solvant aprotique polaire, notamment choisi parmi l'acétone, le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide (DMF), la N-méthy1-2- pyrrolidone (NMP) et un mélange de ceux-ci. Le DMF est le solvant préféré. Typiquement, dans l'étape a), de 2,0 à 3,5 moles de cyclopropylcarbinol par litre de solvant sont utilisés, de préférence de 2,5 à 3,0 moles de cyclopropylcarbinol par litre de solvant.
Typiquement, lors de l'étape a), de 1 à 1,2 équivalents, notamment de 1,01 à 1,05, de complexe de triphénylphosphite et de dibrome par rapport au cyclopropylcarbinol sont utilisés. L'étape a) comprend typiquement la mise en contact du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome (généralement dans un solvant).
Par exemple, la mise en contact est réalisée par ajout du cyclopropylcarbinol à une solution de complexe de triphénylphosphite et de dibrome dans un solvant. Typiquement, avant la mise en contact avec le cyclopropylcarbinol, la température de la solution de complexe de triphénylphosphite et de dibrome dans un solvant est de -10°C à -6°C.
De préférence, lors de la mise en contact du cyclopropylcarbinol avec le complexe de triphénylphosphite et de dibrome, le milieu réactionnel est maintenu à une température inférieure à 2°C. Ces températures sont avantageusement adaptées pour minimiser la formation de produits secondaires. La réaction du cyclopropylcarbinol avec le complexe de triphénylphosphite et de dibrome pour former le bromométhylcyclopropane étant exothermique, la mise en contact du cyclopropylcarbinol avec le complexe de triphénylphosphite et de dibrome est typiquement effectuée sur une certaine durée pour que la température ne dépasse pas 2°C, cette durée étant d'autant plus grande qu'une quantité élevée de cyclopropylcarbinol est utilisée. La mise en contact du cyclopropylcarbinol et du complexe de triphénylphosphite et de dibrome se fait généralement sous agitation. Une fois que la mise en contact est terminée (lorsque le cyclopropylcarbinol est ajouté en totalité), on peut laisser le milieu réactionnel sous agitation, par exemple de 30 à 40 minutes. Généralement, le procédé selon l'invention comprend, avant l'étape a), une étape a) de réaction du dibrome avec du triphénylphosphite pour former un complexe de triphénylphosphite et de dibrome. L'étape a) est généralement mise en oeuvre dans un solvant, typiquement un solvant aprotique polaire, notamment choisi parmi l'acétone, le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide (DMF), la N-méthy1-2- pyrrolidone (NMP) et un mélange de ceux-ci. Le DMF est le solvant préféré. De préférence, le solvant de l'étape a) est identique à celui de l'étape a). Typiquement, dans l'étape a), de 2,0 à 3,5 moles de dibrome par litre de solvant sont utilisés, de préférence de 2,5 à 3,0 moles de dibrome par litre de solvant. Typiquement, lors de l'étape a), de 1 à 1,2 équivalents, notamment de 1,03 à 1,09 de triphénylphosphite par rapport au dibrome sont utilisés.
L'étape a) comprend typiquement la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome (généralement dans un solvant). La mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome dans un solvant de l'étape a) peut être mise en oeuvre : - soit par mise en contact du triphénylphosphite avec une solution de dibrome dans un solvant, - soit par mise en contact du dibrome avec une solution de triphénylphosphite dans un solvant. Typiquement, la température du milieu avant la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome (c'est-à-dire la température de la solution de dibrome dans un solvant, ou de la solution de triphénylphosphite dans un solvant) est de 9°C à 15°C. De préférence, le milieu réactionnel lors de la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome est maintenu à une température inférieure à 25°C. La réaction entre le dibrome et le triphénylphosphite pour former le complexe de triphénylphosphite et de dibrome étant exothermique, la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome est typiquement effectuée sur une certaine durée pour que la température ne dépasse pas 25°C, cette durée étant d'autant plus grande qu'une quantité élevée de dibrome est utilisée. La mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome se fait généralement sous agitation. Une fois que la mise en contact est terminée, on peut laisser le milieu réactionnel sous agitation, par exemple de 30 à 40 minutes. De préférence, lors du procédé selon l'invention, le complexe de triphénylphosphite et de dibrome est formé in situ et n'est pas isolé. Le procédé est alors exempt d'étape d'isolation du complexe de triphénylphosphite et de dibrome entre les étapes a) et a). Pour mettre en oeuvre l'étape a), on ajoute donc généralement le cyclopropylcarbinol au milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape a). Le nombre d'équivalents de triphénylphosphite par rapport au cyclopropylcarbinol est alors notamment de 1 à 1,15, de préférence de 1,05 à 1,12, et le nombre d'équivalents de dibrome par rapport au cyclopropylcarbinol est notamment de 1 à 1,1, de préférence de 1,01 à 1,04. Généralement, le procédé selon l'invention comprend, après l'étape a), une étape b) de récupération du bromométhylcyclopropane. Cette étape b) comprend typiquement une étape b1) de distillation du milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape a). De préférence, la distillation est mise en oeuvre à une pression de 5 à 15 mm Hg et à une température inférieure à 60°C. Ces conditions de température et de pression sont avantageusement adaptées pour minimiser la formation de produits secondaires. Typiquement, à cette pression, la température en début de distillation du bromométhylcyclopropane est de 25 à 31°C. L'étape b1) conduit à la formation d'un distillat comprenant le bromométhylcyclopropane. L'étape b1) peut être suivie d'une étape b2) comprenant le lavage du distillat obtenu à l'étape b1) avec une solution aqueuse, la décantation de la phase aqueuse et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane et l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane. 1,5 à 2 L de solution aqueuse par kg de distillat peuvent par exemple être utilisés pour le lavage. De préférence, la température de la solution aqueuse utilisée pour le lavage est de -2 à 2°C, et/ou la température lors du lavage est maintenue à une température inférieure à 5°C. Ces températures sont avantageusement adaptées pour minimiser la formation de produits secondaires.
La solution aqueuse peut par exemple être de l'eau, de préférence de l'eau déminéralisée, ou une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (NaHCO3), par exemple une solution aqueuse de 0,1 à 0,15 moles de bicarbonate de sodium par litre d'eau. Le bromométhylcyclopropane étant peu stable en conditions acides, l'utilisation d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, légèrement basique, lors du lavage de l'étape b2) est avantageuse car elle permet d'éliminer les traces d'acide qui pourraient conduire à la dégradation du bromométhylcyclopropane, et donc à la formation de produits secondaires. L'étape b2) peut être réalisée plusieurs fois, notamment deux fois, avec des solutions aqueuses de natures identiques ou différentes. Par exemple, l'étape b2) peut comprendre le lavage du distillat obtenu à l'étape b1) avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, la décantation de la phase aqueuse de bicarbonate de sodium et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, le lavage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane avec de l'eau, la décantation de l'eau et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane et l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane. L'étape b2) peut être suivie d'une étape b3) de séchage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, par exemple avec du chlorure de calcium. Le chlorure de calcium est alors filtré et le bromométhylcyclopropane (filtrat) est alors récupéré. Lorsque la pureté du bromométhylcyclopropane obtenu à la fin de l'étape b3) n'est pas suffisante pour l'application envisagée, l'étape b3) peut être suivie d'une étape b4) de distillation.
Il est bien entendu que les modes préférentiels décrits ci-dessus peuvent être combinés entre eux. Par exemple, le procédé peut comprendre les étapes de : a) réaction du dibrome avec du triphénylphosphite dans le DMF pour former un complexe de triphénylphosphite et de dibrome, comprenant la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome, le milieu réactionnel lors de la mise en contact étant maintenu à une température inférieure à 25°C, a) réaction du cyclopropylcarbinol avec le complexe de triphénylphosphite et de dibrome obtenu à l'étape a), comprenant la mise en contact du cyclopropylcarbinol avec le complexe de triphénylphosphite et de dibrome obtenu à l'étape a), le milieu réactionnel lors de la mise en contact étant maintenu à une température inférieure à 2°C, où le nombre d'équivalents de triphénylphosphite par rapport au cyclopropylcarbinol est notamment de 1 à 1,15, de préférence de 1,05 à 1,12, et le nombre d'équivalents de dibrome par rapport au cyclopropylcarbinol est notamment de 1 à 1,1, de préférence de 1,01 à 1,04, b1) distillation du milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape a) à une pression de 5 à 15 mm Hg et à une température inférieure à 60°C, b2) lavage du distillat obtenu à l'étape b1) avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décantation de la phase aqueuse de bicarbonate de sodium et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, lavage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane avec de l'eau, décantation de l'eau et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane et isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane b3) séchage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane avec du chlorure de calcium. L'invention est illustrée dans l'exemple qui suit. Du bromométhylcyclopropane a été préparé à partir des matières premières décrites dans le tableau suivant et selon le mode opératoire décrit ci-dessous. Fournisseur MM(g/mol) Quantités Quantités Nombre (masse ou (Moles) d'équivalent volume) Cyclopropyl Pennakem 72,11 220 kg 3050,9 1,000 éq carbinol Triphényl Aceto 310,29 1027 kg 3309,8 1,085 éq phosphite Dibrome ICL-IP 159,81 499 kg 3122,5 1,024 éq Europe DMF Brenntag 1080L 4,9 vol 2 x 20 L 2 x 0,1 vol Eau 1000 L 4,55 vol déminéralisée Bicarbonate de Quaron 84,01 10,6 kg sodium Charger 1080 L de DMF Charger 1027 kg de triphénylphosphite Amener à 12 ± 3°C Couler 499 kg de dibrome dans la solution de triphénylphosphite dans le DMF en 10 heures ± 30 min, sans dépasser 25°C. Rincer le récipient ayant contenu le dibrome avec 20 L de DMF qui sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel. Agiter 30 à 40 min avec une circulation d'eau méthanolée dans la double enveloppe du réacteur Refroidir le milieu réactionnel à -8 ± 2°C Couler 220 Kg de cyclopropylcarbinol dans le milieu réactionnel en 12 heures ± 30 min, sans dépasser 2°C Rincer le récipient ayant contenu le cyclopropylcarbinol avec 20 L de DMF qui sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel et agiter 30 à 40 min sans circulation d'eau méthanolée dans la double enveloppe du réacteur Distiller le produit (10 ± 5 mmHg / 28 ± 3°C au début de distillation) sans dépasser 60°C (température du milieu en cours de distillation). 550 kg de bromométhylcyclopropane ont ainsi été obtenus. Laver avec une solution de 10,6 kg de NaHCO3 dissous dans 1000 L d'eau déminéralisée, solution préalablement refroidie à 0 ± 2°C. La température ne dépassait pas 5°C lors du lavage. Agitation 5 min, repos 10 min. Laver une seconde fois avec 1000 I d'eau déminéralisée préalablement refroidie à 0 ± 2°C. La température ne dépassait pas 5°C lors du lavage. Agitation 5 min, repos 10 min. Décantation du bromométhylcyclopropane.
Ajout de 1Kg de chlorure de calcium. Filtration du chlorure de calcium. Récupération du bromométhylcyclopropane Le rendement en bromométhylcyclopropane était de 84 à 94%. La pureté du bromométhylcyclopropane après filtration du chlorure de calcium était de 98 ± 0,6 %. Les impuretés étaient le 4-bromo-1-butène (0,5 ± 0,2%), le bromobutane (0,9 ± 0,4 %) et d'autres impuretés (0,6 ± 0,2 %).

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1.- Procédé de préparation de bromométhylcyclopropane comprenant une étape a) de réaction du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome.
  2. 2.- Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel l'étape a) est mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire.
  3. 3.- Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel solvant aprotique polaire est le diméthylformamide.
  4. 4.- Procédé de préparation selon la revendication 2 ou 3, dans lequel de 2,0 à 3,5 moles de cyclopropylcarbinol par litre de solvant sont utilisés, de préférence de 2,5 à 3,0 moles de cyclopropylcarbinol par litre de solvant.
  5. 5.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'étape a) comprend la mise en contact du cyclopropylcarbinol avec un complexe de triphénylphosphite et de dibrome, le milieu réactionnel lors de la mise en contact étant maintenu à une température inférieure à 2°C.
  6. 6.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant, avant l'étape a), une étape a) de réaction de dibrome et de triphénylphosphite pour former un complexe de triphénylphosphite et de dibrome. 25
  7. 7.- Procédé de préparation selon la revendication 6, dans lequel le nombre d'équivalents de triphénylphosphite par rapport au cyclopropylcarbinol est de 1 à 1,15, de préférence de 1,05 à 1,12, et le nombre d'équivalents de dibrome par rapport au cyclopropylcarbinol est de 1 à 1,1, de préférence de 1,01 à 1,04. 30
  8. 8.- Procédé de préparation selon la revendication 6 ou 7, dans lequel l'étape a) comprend la mise en contact du triphénylphosphite et du dibrome, le milieu réactionnel lors de la mise en contact étant maintenu à une température inférieure à 25°C.
  9. 9.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant, 35 après l'étape a), une étape b) de récupération du bromométhylcyclopropane 20
  10. 10.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel l'étape b) comprend une étape b1) de distillation du milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape a).
  11. 11.- Procédé de préparation selon la revendication 10, dans lequel la distillation est mise en oeuvre à une pression de 5 à 15 mm Hg et à une température inférieure à 6000.
  12. 12.- Procédé de préparation selon la revendication 10 ou 11, comprenant, après l'étape b1), une étape b2) comprenant : le lavage du distillat obtenu à l'étape b1) avec une solution aqueuse, la décantation de la phase aqueuse et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane et l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane.
  13. 13.- Procédé de préparation selon la revendication 12, dans lequel l'étape b2) comprend : - le lavage du distillat obtenu à l'étape b1) avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, - la décantation de la phase aqueuse de bicarbonate de sodium et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, le lavage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane avec de l'eau, la décantation de l'eau et de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, et l'isolation de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane.
  14. 14.- Procédé de préparation selon la revendication 12 ou 13, dans lequel la température lors du(des) lavage(s) est maintenue à une température inférieure à 5°C.
  15. 15.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, comprenant, après l'étape b2), une étape b3) de séchage de la phase comprenant le bromométhylcyclopropane, par exemple avec du chlorure de calcium.
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