CN103012310A - 一种噻唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式II所示的噻唑类化合物的制备方法，其包括下列步骤：反应温度为30～80℃时，在无水极性溶剂中，以亚硝酸烷基酯R3NO2为重氮化试剂，将式I化合物进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物。本发明还提供了一种如式IV所示的噻唑类化合物的制备方法，其包括下列步骤：按上述方法制备得式II化合物，将式II化合物中的酯基转换为醛基，即制得式IV化合物。本发明所述的制备方法，反应条件温和，操作简便，副产物较少，反应摩尔体积较小，后处理简单，溶剂用量节约，适合于工业化生产并对环境友好；并能制得高产率、高纯度的头孢托仑酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种噻唑类化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑)的制备方法。
背景技术
4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代头孢类抗菌药物头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)的重要侧链，它们的分子结构如下式IV化合物、式V化合物。头孢托仑酯由明治制果公司研制，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。头孢托仑酯对革兰阳性菌及革兰阴性菌具有广泛抗菌谱。该专利2004年到期，在中国没有行政保护。
日本文献Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.39；nb.9；(1991)；p.2433-2436报道了头孢托仑酯的全合成方法，但其中直接将4-甲基-5-甲酰基噻唑作为原料用于反应中。
文献Journal of Organic Chemistry；vol.25；(1960)；p.1336-1342报道了一种合成4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法。该方法用硫代甲酰胺(式VI)与2-氯乙酰乙酸乙酯(式VII)缩合生成2-巯基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式VIII)，然后用双氧水氧化脱去2位上的巯基得4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因原料硫代甲酰胺价格昂贵，易分解且分解产物氰化氢毒性高而受管制，导致生产成本高而不适合工业化生产。其反应如下式所示：
美国专利US 6,277,871B1公开了一种4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法，该方法按照常规的重氮化脱氨基反应，首先将2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于浓硫酸中，然后滴加亚硝酸钠水溶液，使2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑形成硫酸重氮盐，然后滴加50％(wt)H3PO2水溶液，生成大量泡沫状物，反应完成后用磷酸钾水溶液调节水溶液体系pH至4～5，后用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产物4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因重氮盐脱氨基过程中产生大量气泡，反应体系过大导致后处理繁琐，且反应在水溶液中进行，易生成2-羟基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式IX)或聚合产物导致4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑产率降低，导致本法亦不适合工业化生产。
有鉴于此，就需要发展一种操作简便、反应摩尔体积较小、后处理简单、产率较高、成本低且易于工业化生产的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：为了克服现有制备4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑的反应中，反应摩尔体积过大，副产物多，产率较低，后处理复杂，原料价格昂贵导致的成品价格高，不利于工业化生产和环境保护的缺陷，提供了一种4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制备方法。该方法反应条件温和，操作简便，副产物较少，反应摩尔体积较小，后处理简单，溶剂用量节约，适合于工业化生产并对环境友好；并能制得高产率、高纯度的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及头孢托仑酯关键中间体4-甲基-5-甲酰基噻唑。
本发明提供了一种如式II所示的噻唑类化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑)的制备方法，其包括下列步骤：反应温度为30～80℃，在无水极性溶剂中，以亚硝酸烷基酯R3NO2为重氮化试剂，将式I化合物进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物；其中，R1为氢或C1～C3的直链或支链烷基，R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R3为C2～C8的直链或支链烷基；所述的无水极性溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺，无水N，N-二甲基乙酰胺，无水乙腈，无水四氢呋喃，无水二氧六环和无水1，1，3，3-四甲基脲中的一种或多种。
其中，所述的反应步骤较佳的为：反应温度为30～80℃，将无水极性溶剂和亚硝酸烷基酯R3NO2的混合液，与无水极性溶剂和式I化合物的混合液进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物；所述的反应步骤更佳的为：反应温度为30～80℃，将无水极性溶剂与式I化合物的混合液加入无水极性溶剂和亚硝酸烷基酯R3NO2的混合液中，进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物。所述的无水极性溶剂与式I化合物的混合液中的无水极性溶剂，与所述的无水极性溶剂和亚硝酸烷基酯R3NO2的混合液中的无水极性溶剂可相同也可不同。
其中，所述的反应温度较佳的为40～80℃，更佳的为60～70℃。所述的重氮化去氨基反应的时间进程可用TLC监测至不再反应为止，一般反应时间范围为10min到8h，较佳的为10min到5h，更佳的为30min～1h，最佳的为1h。本发明所述的重氮化去氨基反应能够在温和的条件下进行。
其中，所述的R1较佳的为甲基；R2较佳的为乙基。
其中，所述亚硝酸烷基酯R3NO2为现有技术中一种常规的用于重氮化脱氨基反应的重氮化试剂，R3较佳的为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或异戊基，更佳的为异丙基、正丁基或叔丁基，最佳的为叔丁基。
本发明中，较佳的为R1为甲基，R2为乙基且R3为叔丁基。
本发明中，所述的亚硝酸烷基酯R3NO2的用量，可根据本领域此类重氮化反应中的重氮化试剂的用量进行选择，如可参照文献J.Org.Chem.，Vol.42，No.22，1977，较佳的为式I化合物摩尔量的1.5～5倍，更佳的为1.5～2倍。
本发明中，所述的无水极性溶剂较佳的为无水N，N-二甲基甲酰胺或无水N，N-二甲基乙酰胺，更佳的为无水N，N-二甲基甲酰胺。
本发明中，所述的无水极性溶剂的用量，可在保证反应能够进行的前提下，根据本领域的常规方法进行选择，较佳的为5～40ml/g式I化合物，更佳的为8～30ml/g式I化合物，最佳的为10.8ml/g式I化合物。或者，可参考文献J.Org.Chem.，Vol.42，No.22，1977。
本发明中，所述的重氮化去氨基反应结束后，采用的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，如可按照参考文献J.Org.Chem.，Vol.42，No.22，1977及美国专利US 6,277,871B1进行后处理，较佳的为：将反应体系在冰浴条件下用水稀释，然后加入乙酸乙酯，使乙酸乙酯层和含其他极性溶剂的水层分离，分出有机层；有机层用水洗后分出有机层，浓缩有机层，然后减压蒸馏，即得如式II化合物4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑；所述的浓缩温度为常规浓缩所述的有机溶剂的温度，较佳的为40～50℃；所述的减压蒸馏可在适当的温度与压强条件下收集馏分，较佳的在76～78℃时，压强为1mmHg收集馏分。
上述本发明的反应机理推测如下：
本发明还提供了一种如式IV所示的噻唑类化合物(4-烷基-5-甲酰基噻唑)的制备方法，其包括下列步骤：按上述制备方法制得式II化合物，将式II化合物中的酯基转换为醛基，即制得4-烷基-5-甲酰基噻唑(化合物IV)；所述的R1、R2和R3的定义同前所述。
其中，所述的将酯基转换为醛基的方法可先将酯基还原为羟甲基，再将羟甲基氧化为醛基，如可参照美国专利US 6,277,871B1及王哲清，中国医药工业杂志2000，31，(1)中的方法进行。
本发明中，在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的原料和试剂均市售可得，其中亚硝酸烷基酯R3NO2可实验室现场制备。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明中利用亚硝酸烷基酯R3NO2进行重氮化去氨基反应，大大简化了操作过程，从式I化合物一步制得式II化合物，大幅度降低反应成本，反应条件温和，摩尔体积较小，溶剂用量节约，后处理较简便，产率较高，有利于工业生产和环境保护。
(2)本发明的重氮化去氨基反应能获得高产率、高纯度的式II化合物。
(3)本发明的式II化合物的制备方法不受式I化合物种类的限制，能够适用于各类式I化合物的重氮化去氨基反应，使用范围广泛，尤其当R1为甲基，R2为乙基及R3为叔丁基时，效果更佳。
(4)由本发明制得的式II化合物，可进一步用来制备头孢托仑酯关键中间体如式IV所示的4-甲基-5-甲酰基噻唑，并能够得到一系列高产率、高纯度的4-烷基-5-甲酰基噻唑。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
所述的亚硝酸烷基酯R3NO2可根据文献：Organic Syntheses，Coll.Vol.2，p.108(1943)；Vol.16，p.7(1936)的制备方法制得。
实施例1 制备亚硝酸叔丁酯
在装有搅拌器和温度计的250ml三口反应瓶中加入38.0g(0.55mol)亚 硝酸钠和150ml水，将反应瓶置于冰盐浴下搅拌，使溶液温度降至0℃。将10ml水，13.6ml(25.0g，0.25mol)98％浓硫酸(密度1.84g/ml)，45.7ml叔丁醇(37.0g，0.5mol)混合后预冷至0℃，然后将其慢慢滴加到上述亚硝酸钠溶液中，控制温度在±1℃，整个滴加过程需1-1.5h，滴加完后反应1-2h。
反应完成后，冰盐浴下静置分层，将溶液倾至分液漏斗并除去少量固体硫酸钠，分出上层淡黄色有机层。有机层用100ml含2g碳酸氢钠和25g氯化钠的水溶液洗涤两次(每次50ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，得26g淡黄色澄清油状液体即为亚硝酸叔丁酯，产率50.5％。
实施例2 制备亚硝酸正丁酯
在250ml三口瓶中加入38g亚硝酸钠和150ml水，溶解后降温至-5-0℃。将10ml水，13.6ml(25.0g，0.25mol)98％浓硫酸(密度1.84g/ml)和37.0g正丁醇混合后，预冷至0℃，然后将其慢慢滴加到上述亚硝酸钠溶液中，保持温度于0℃。滴毕，继续在冰浴中搅拌1h。然后将反应液倒入250ml分液漏斗中，分层，将上层淡黄色液体有机相分出，有机相用100ml含2.0g碳酸氢钠和25.0g氯化钠的水溶液洗涤两次(每次50ml)，然后分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到45.1g淡黄色液体即为亚硝酸正丁酯，产率87.6％。
实施例3 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和密封气球的回流冷凝管的50ml三口瓶中加入0.78g(7.5mmol)亚硝酸叔丁酯和7ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至65-70℃。将0.93g(5.0mmol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在60-70℃，密封气球显示反应有气体生成。30min后TLC显示原料基本消失(展开剂为环己烷∶乙酸乙酯3∶1，Rf值为0.6左右)。反 应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降至0-5℃，搅拌下加入50ml水和50ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用30ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压整除乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg产物，得0.52g淡黄色油状液体4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率60.8％。4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑结构经MS和NMR确认。MS(+ESI)：M/z 172为[M+H]+峰；1H NMR(CDCl3)：δ8.7(s，1H)；4.3(m，2H)；2.7(s，3H)；1.3(t，3H)ppm。
实施例4 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和带有密封气球的回流冷凝管的250ml三口瓶中加入16.62g(0.162mol)亚硝酸叔丁酯和105ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至65-70℃。将20.0g(0.107mol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于45-60ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在60-70℃，密封气球显示反应有气体生成。50min后TLC显示原料基本消失。反应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降温至0-5℃，搅拌下加入100ml水和100ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压蒸出乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg产物，得12.5g淡黄色油状液体即4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率68.3％。
实施例5 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和带有密封气球的回流冷凝管的50ml三口瓶中加入0.78g(7.5mmol)亚硝酸正丁酯和7ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至65-70℃。将0.94g(5.0mmol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在温度控制在60-70℃，密封气球显示反应有气体生成。 1h后TLC显示原料基本消失(展开剂为环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。反应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降温至0-5℃，搅拌下加入50ml水和50ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用30ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压蒸出乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集81-84℃/2mmHg产物，得0.47g淡黄色油状液体即4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率54.4％。
实施例6 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和带有密封气球的回流冷凝管的50ml三口瓶中加入0.78g(7.5mmol)亚硝酸叔丁酯和7ml无水N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下升温至65-70℃。将0.94g(5.0mmol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于3ml无水N，N-二甲基乙酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在温度控制在60-70℃，密封气球显示反应有气体生成。1h后TLC显示原料基本消失(展开剂为环己烷∶乙酸乙酯3∶1，Rf值为0.6左右)。反应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降温至0-5℃，搅拌下加入50ml水和50ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用30ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压蒸出乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg产物，得0.43g淡黄色油状液体即4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率50.0％。
实施例7 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和密封气球的回流冷凝管的50ml三口瓶中加入0.78g(7.5mmol)亚硝酸叔丁酯和7ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至30℃。将0.93g(5.0mmol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在30℃，密封气球显示反应有气体生成。30min后TLC显示原料 基本消失(展开剂为环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。反应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降至0-5℃，搅拌下加入50ml水和50ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用30ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压整除乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg产物，得0.22g淡黄色油状液体4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率25.6％。
实施例8 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
在装有搅拌器、温度计和密封气球的回流冷凝管的50ml三口瓶中加入0.78g(7.5mmol)亚硝酸叔丁酯和7ml无水N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下升温至80℃。将0.93g(5.0mmol)2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于3ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢滴加至上述溶液中，滴加过程约需5min，温度控制在80℃，密封气球显示反应有气体生成。30min后TLC显示原料基本消失(展开剂为环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。反应溶液由淡黄色转变成深红色。冰浴下将反应溶液降至0-5℃，搅拌下加入50ml水和50ml乙酸乙酯，静置分层后分出上层有机层，有机层用30ml饱和食盐水洗涤，分出有机层后减压整除乙酸乙酯。所得残余油状液体减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg产物，得0.49g淡黄色油状液体4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率57.0％。
实施例9 制备4-甲基-5-甲酰基噻唑
在100ml三口瓶中，将由实施例4得到的4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑2.00g溶于24ml乙醇中，加入2.60g氯化钙(碾碎)，搅拌至全溶，随后加入1.80g硼氢化钠和14ml四氢呋喃，于20℃左右(室温)搅48h，TLC显示原料消失。加入4ml水，随后加入饱和碳酸氢钠20ml，搅拌下加入20ml乙醚，继续搅拌。过滤，分出乙醚层，水层以二氯甲烷20ml萃取三次，合并有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥后过滤，浓缩得到1.20g黄色油状物即4-甲基-5-羟甲基噻唑，产率79.5％。
在100ml三口瓶中加入1.00g 4-甲基-5-羟甲基噻唑，5mg催化剂Tempo，0.10g溴化钾，30ml二氯甲烷，搅拌均匀，并冷至约5℃，作为溶液A。在饱和碳酸氢钠40ml中缓慢加入新鲜的20ml次氯酸钠水溶液，作为溶液B。
将溶液B分数次加入快速搅拌的溶液A中，保持温度在10-15℃，继续快速高效搅拌30min，TLC显示原料消失。分出有机相，用10ml二氯甲烷萃取水层，合并有机相后用15ml水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.62g淡黄色固体4-甲基-5-甲酰基噻唑，产率62.9％。MS(m/z)：[M+H]+127.98，[M+Na]+ 150.07，[M+CH3OH+H]+ 160.00，[M+CH3OH+Na]+181.98； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)；8.95(s，1H)；2.78(s，3H)(参考文献Patent；Abbott Laboratories；US6277871；(2001)；(B1)English)；红外数据(KBr)v 2890-1660cm-1。
对比实施例1 制备4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑
将20.0g 2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于500ml 4N硫酸，冷至0℃，滴加20ml含8.9g亚硝酸钠的水溶液，体系呈橙红色，滴毕搅拌30min。
然后搅拌下，控制温度低于5℃，滴加遇冷至低于5℃的含57.8g亚磷酸氢钠一水合物的水溶液150ml，滴加时间约2.0h，逐渐生成大量气泡，并有大量泡沫状物生成，气泡极多。滴毕搅拌1.0h，加入适量水破坏气泡。搅拌下以氢氧化钠水溶液中和体系至pH值到6-7，中和过程温度控制低于20℃，约用去160.0g氢氧化钠。过滤，以乙酸乙酯洗涤滤渣，并以乙酸乙酯萃取水相，合并有机相后用纯水洗涤，浓缩，得油状物。将所得油状物减压蒸馏，收集76-78℃/1mmHg馏分(与文献一致)，得10.0g淡黄色产物即4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑，产率54.39％。
Claims (10)
1.一种如式II所示的噻唑类化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：反应温度为30～80℃，在无水极性溶剂中，以亚硝酸烷基酯R3NO2为重氮化试剂，将式I化合物进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物；
其中，R1为氢或C1～C3的直链或支链烷基，R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基，R3为C2～C8的直链或支链烷基；所述的无水极性溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺，无水N，N-二甲基乙酰胺，无水乙腈，无水四氢呋喃，无水二氧六环和无水1，1，3，3-四甲基脲中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：反应温度为30～80℃，将无水极性溶剂和亚硝酸烷基酯R3NO2的混合液，与无水极性溶剂和式I化合物的混合液进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：反应温度为30～80℃，将无水极性溶剂和式I化合物的混合液加入无水极性溶剂和亚硝酸烷基酯R3NO2的混合液中，进行重氮化去氨基反应，生成式II化合物。
4.如权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为40～80℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为60～70℃。
6.如权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：R3为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或异戊基。
7.如权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述的亚硝酸烷基酯R3NO2的用量为式I化合物摩尔量的1.5～5倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的亚硝酸烷基酯R3NO2的用量为式I化合物摩尔量的1.5～2倍。
9.如权利要求1～3所述的制备方法，其特征在于：所述的无水极性溶剂的用量为5～40ml/g式I化合物。
10.一种如式IV所示的噻唑类化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：按权利要求1～9任一项所述的制备方法制得式II化合物，将式II化合物中的酯基转换为醛基，即制得式IV化合物；
其中，R1、R2和R3如权利要求1～9任一项所述。
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|---|---|---|---|---|
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| CN115925649A (zh) * | 2022-10-09 | 2023-04-07 | 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 | 一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法 |
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| JP2011098956A (ja) * | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd | イソオキサゾリン化合物及びその用途 |
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2011
- 2011-09-23 CN CN2011102886827A patent/CN103012310A/zh active Pending
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