CN102382081A - 抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体的合成方法 - Google Patents
抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有显著抗肿瘤活性的天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成新方法。该方法以木糖为起始原料，经过羟基保护、呋喃环重建、取代、氧化、还原、苄基化等步骤得到制备天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体。该合成路线各步骤所用原料和试剂廉价易得，分离步骤少，操作简单，收率高。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的天然产物jaspine B 和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法。
背景技术
Jaspine B是 2002 年从 Pachastrissasp. 中首次分离得到的一种神经鞘氨醇类化合物。它对P388, A549, HT29 和 Mell 28等癌细胞的IC50 为0.01μg/mL，因此吸引了世界上多个研究组对其进行构效关系和抗肿瘤活性研究。2009年Delgado报道jaspine B的细胞毒性与二羟基神经酰胺介导的自溶作用有关。Andrieu-Abadie报道jaspine B通过一个依赖半胱天冬酶的通路诱导黑色素瘤细胞凋亡。2010年Yves Génisson报道五个链修饰的jaspine B类似物对黑色素瘤细胞的细胞毒性与它们转化神经酰胺为神经磷脂的能力有良好的相关性。
Jaspine B需从Pachastrissasp. 中分离提取，然而提取工作操作繁琐，收率低。因而用化学合成方法制备jaspine B及其类似物是进一步研究其构效关系和抗肿瘤活性的必然途径。
“Stereoselective Synthesis of Cytotoxic Anhydrophytosphingosine Pachastrissamine (Jaspine B) from D-Xylose” (J. Org. Chem. 2006, 71, 1251–1253) 报道了以木糖为起始原料，经过九步反应得到jaspine B，合成路线如下，但是在制备化合物11时必须使用价格昂贵的苄基-2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯，并且制备化合物14（大于10g）时取代反应进行非常缓慢，不利于大量制备jaspine B。
“An expedient route for the practical synthesis of pachastrissamine (jaspine B) starting from 3,4,6-tri-O-benzyl-D-galactal” (Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 542–546) 报道了以3,4,6-三-O-苄基-半乳糖为原料，经过八步反应得到jaspine B，缺点是所用原料较难得到，并且制备化合物20时收率低于50%。
从这两篇文献中看出制备jaspine B的关键中间体是化合物15。这个中间体不稳定，可以由稳定的化合物1水解得到。
Delgado报道3-epi jaspine B对肿瘤细胞也具有较好的抑制作用。制备3-epi jaspine B的关键中间体23可以由化合物2水解得到。
由上可以看出，化合物1和2是制备具有抗肿瘤活性的天然产物jaspine B 和3-epi jaspine B的关键中间体。对其合成方法进行探讨，具有重要价值。
发明内容
针对现有技术不足，本发明目的在于提供一种成本低、步骤简化、收率高、便于大量制备用于合成jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体化合物1和2的合成方法。
为实现本发明目的，本发明以廉价的木糖为原料，经过较短的步骤和简单的操作，得到jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体化合物1和2。通过以下步骤实现：
a．化合物3的制备:
D-木糖在浓硫酸的催化下与丙酮反应生成化合物6，化合物6的两个羟基被甲磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基保护得到化合物7，然后在酸催化下得到缩醛化合物8，缩醛8在碱催化下，发生取代反应得到环氧化合物 9，叠氮化钠与环氧化合物9反应得到化合物3。
b．化合物1和化合物2的制备:
化合物3被氧化得到化合物4，所用氧化剂为重铬酸吡啶盐、二甲亚砜、Dess-Martin氧化剂、IBX（2-碘酰基苯甲酸）中的一种。化合物4被还原得到化合物5，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷中的一种，或者用催化氢化的方法还原化合物4。化合物5和3分别与溴化苄反应后分别得到化合物1和2，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
本发明的优点在于：1、以木糖为起始原料，木糖价格低廉易得；2、各步所用试剂均为常用试剂，价格低廉；3、合成步骤短，合成化合物1仅需八步反应，合成化合物2仅需经过六步反应；4、分离操作简单；5、各步反应收率都较高。
具体实施例
实施例以R1为甲基，R2为对甲苯磺酰基为例说明本发明的合成方法，步骤如下：
实施例1
1、化合物6的制备
将木糖(100g, 0.67mol)加入1L丙酮中，搅拌条件下滴加浓硫酸(30mL, 0.55 mol)，室温搅拌8小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至2，搅拌3小时，饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至中性，过滤浓缩，得到化合物6(116.5g)，淡黄色油状物，收率92.0%。
2、化合物7的制备
将化合物6(30g, 0.16mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入吡啶(38.2mL, 0.473 mol)，冰浴降温至至5℃左右，搅拌条件下向反应体系中加入对甲苯磺酰氯(75.0g, 0.39mol)，然后撤去冰浴，搅拌10小时，向反应体系中加入150mL饱和碳酸氢钠溶液和300mL二氯甲烷，搅拌30分钟，分出有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到淡黄色固体，加入乙酸乙酯结晶得到化合物7(63.7g)，白色晶体，收率81.0%。
3、化合物9的制备
将化合物7(30g，0.06mol)溶解于600mL甲醇中，搅拌条件下滴加浓盐酸3.0mL，回流反应8小时，得到化合物8。将反应体系冰浴降温至5℃左右，搅拌条件下向反应体系中加20g碳酸钠，然后撤去冰浴，搅拌过夜，抽滤，用100mL甲醇洗滤饼，减压蒸干滤液，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物9 (9.2g)，无色油状物，收率95.4% 。
4、化合物3的制备
将化合物9(10g, 0.06mol)溶解于200mL 95%乙醇中，加入叠氮化钠(8.1g，0.12mol)，氯化铵(10g，0.18mol)， 75℃加热搅拌反应20小时，过滤浓缩，然后用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物3 (12.2g)，无色油状物，收率96.2%。
5、化合物4的制备
将化合物3(10g，0.05mol)溶解于100mL无水二甲亚砜中，再加入乙酸酐30mL，室温搅拌过夜，向反应体系中加入200mL冰水，二氯甲烷萃取水相，然后用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物4 (8.9g)，无色油状物，收率90.0%。
6、化合物5的制备
将化合物4(8.9g，0.044mol)溶解于150mL乙醇中，再加入硼氢化钠(2.0g, 0.05mol)，室温搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物5(8.2g), 无色油状物， 收率91.0%。
7、化合物1的制备
将化合物5(8.6g, 0.04mol )溶解于200mL四氢呋喃，加入溴化苄(6.0mL，0.05mol)，再加入氢氧化钠(2.4g，0.06mol)，75℃加热搅拌3小时，过滤浓缩，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，分离，得到化合物1(10.5g)，无色油状物，收率85.0%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.84 (td, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 3.98 – 4.09 (m, 2H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.61 – 4.72 (m, 2H), 4.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.30 –7.49 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 53.51, 55.00, 61.53, 68.66, 74.40, 79.82, 79.99, 102.22, 127.90, 127.94, 128.43, 137.63。
8、化合物2的制备
将化合物3(10g，0.05mol) 溶解于200mL四氢呋喃，加入溴化苄(7.0mL，0.06mol)，再加入氢氧化钠(2.8g，0.07mol)，75℃加热搅拌3小时，过滤浓缩，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，分离，得到化合物2(13.1g)，无色油状物，收率91.0%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.95 – 4.07 (m, 5H), 4.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 7.30 –7.42 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 54.07, 55.48, 65.69, 70.88, 72.09, 84.15, 84.46, 103.75, 127.96, 128.00, 128.50, 137.34。
实施例2
同实施例1步骤5中所述，采用重铬酸吡啶盐将化合物3氧化得到化合物4，收率82.3%；同实施例1步骤6中所述，硼烷作为还原剂，得到化合物5收率85.6%；其他步骤同实施例1。核磁数据同实施例1。
实施例3
同实施例1步骤5中所述，采用Dess-Martin氧化剂将化合物3氧化得到化合物4，收率96.3%；同实施例1步骤6中所述，硼氢化钾作为还原剂，得到化合物5收率92.1%；其他步骤同实施例1。核磁数据同实施例1。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法，这两种中间体结构式如下：
其中R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基中的一种；其合成路线如下:
。
2.根据权利要求1的所述的抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法，其特征在于，氧化化合物3所用氧化剂为重铬酸吡啶盐、二甲亚砜、Dess-Martin氧化剂、2-碘酰基苯甲酸中的一种。
3.根据权利要求1的所述的抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法，其特征在于，还原化合物4所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷中的一种，或者用催化氢化的方法还原化合物4。
4.根据权利要求1的所述的抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法，其特征在于，化合物5与溴化苄反应得到化合物1，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求1的所述的抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B的关键中间体的合成方法，其特征在于，化合物3与溴化苄反应得到化合物2，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种。
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