CN103601706B - 一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法 - Google Patents

一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由廉价易得的L-丝氨酸为起始原料，经过甲酯保护，丙叉保护，二异丁基氢化铝还原，Corey- Fuchs反应，烷基化等过程完成了中间体式6的合成，并采取金属催化方法(硝酸银催化）完成对关键中间体式8的合成，并以较高收率完成了目标分子式10的全合成.该合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产物构型单一，高效地完成了具有三个手性中心的Jaspine B一个异构体的全合成，为接下来天然产物Jaspine B的全合成奠定了坚实基础。

Description

一种合成天然产物 Jaspine B 异构体的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成Jaspine B异构体方法。
技术背景
Jaspine B（又称Pachastrissamine，如图1）是Higa.及工作人员在 2002年从海绵动物Pachastissa sp. 和Jaspis sp.中首次分离得到的一种含呋喃结构的神经鞘氨醇类化合物。Jaspine B是天然产物中第一个具有脱氢鞘氨醇结构特征的分子案例。从结构特点来看，Jaspine B 在四氢呋喃结构骨架上具有三个连续的手性中心，并且从C-2到C-4三个手型中心均为syn-构型。它对P388, A 549，HT29和MEL28等癌细胞在10 ng/mL 水平时就表现出良好的抑制作用，其优良的抗癌生物活性及其新颖的结构特点吸引了许多化学合成和药物研究工作者，国内报道的研究成果相对较少，其全合成工作有不少国外期刊报道了其成果。至今仍有许多研究人员致力于该天然产物的合成及其生物活性的研究。
目前，已报导的合成Jaspine B 的方法有多种，例如以下几种原料D-木糖，R-环氧丙醇，D-核糖-植物鞘氨醇，D-葡萄糖， Garner’s醛和D-酒石酸作为手型原料来完成Jaspine B的合成。已报道的合成天然产物Jaspine B的路线设计和方法，均是采用有机合成中经典的常规反应，合成路线都比较长，并且有些反应多少存在速率慢、收率低、副反应多、手性中心易发生消旋化等问题。
发明内容
本发明针对现有技术中的问题，提供了一种反应条件温和、速率快、副反应相对少，操作简便，原料廉价易得，成本低的合成Jaspine B异构体方法。
本发明目标化合物如式10的全合成路线如图2所示：
目标分子式10的合成是这样实现的：以L-丝氨酸为原料,经甲酯化，叔丁氧羰基保护，丙叉保护得到式3化合物.化合物3经二异丁基氢化铝还原得到式4化合物，然后经在Corey-Fuchs反应条件下反应得式5端炔化合物. 式5化合物经烷基化和脱除丙叉保护基团得式7化合物，式7化合物在金属催化条件下完成了目标分子式10合成中关键步骤呋喃环的构建即式8化合物的合成。然后式8化合物经硼氢化氧化，Swern氧化，硼氢化钠还原等过程得到目标分子10即天然产Jaspine B的一个异构体。
本发明一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法，包括如下步骤：以L-丝氨酸为原料，经甲酯化，叔丁氧羰基保护，丙叉保护得到式3化合物 ；式3化合物经二异丁基氢化铝还原，然后经在Corey-Fuchs反应条件下反应得式5端炔化合物；式5化合物经烷基化和脱除丙叉保护基团得式7化合物；式7化合物在金属催化条件下完成呋喃环的构建得式8化合物；然后式8化合物经硼氢化氧化，Swern氧化，硼氢化钠还原得到目标天然产物Jaspine B的异构体。
所述的方法，具体包括如下步骤：
（1）L-丝氨酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入二氯亚砜溶液；将该溶液缓慢地加热至回流，然后回流过夜；反应完全后溶液冷却至室温，减压除去溶剂得到白色晶状固体L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
（2）将L-丝氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加三乙胺，搅拌；然后Boc酸酐逐滴加入，搅拌10分钟后，除去冰-水浴，室温下搅拌过夜；在减压下除去溶剂后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到无色油状的N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯式2；
（3）N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯溶解到无水丙酮中，冷却至0℃，加入2,2 - 二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌过夜；反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物甲基恶唑烷酯基式3化合物；
（4）在氮气保护下将式3化合物溶解到无水二氯甲烷溶液中，冷却到-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液，反应40分钟后，缓慢滴加甲醇溶液并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入酒石酸钠溶液，搅拌半个小时后，加入饱和氯化钠，分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得到无色油状物化合物式4 化合物；
（5）四溴化碳溶解在二氯甲烷中，冷却至 - 20℃，缓慢加入溶解在二氯甲烷中的三苯基膦溶液，混合物搅拌30分钟，然后冷却至-60℃； 式4化合物和三乙胺溶解在二氯甲烷中并将该溶液缓慢地加入上述反应体系，加完后，将混合物在-60℃下搅拌30分钟，室温下搅拌过夜；反应完全后将该溶液用乙醚稀释，析出的白色固体过滤除去，将滤液在减压下浓缩，粗产物经层析硅胶柱纯化得到白色的固体溴代烯烃；
白色固体溴代烯烃溶解到四氢呋喃溶液中，冷却到 - 78℃，在氮气保护下缓慢地加入正丁基锂，搅拌30分钟后，将混合物加热到 - 15℃，并搅拌15分钟，反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应；反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物用石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物式5化合物；
（6）在氮气保护下，式5化合物溶解在无水四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，在氮气保护下滴加正丁基锂，并在-78℃搅拌一个小时后，升温到-40℃，加入六甲基磷酰三胺 (HMPA)，搅拌5分钟后，加入碘代十四烷烃的四氢呋喃溶液，在-40℃下搅拌一个小时后移到室温并搅拌过夜；反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应，减压蒸出溶剂四氢呋喃后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 6化合物；
（7）式6化合物溶解到50mL甲醇溶液中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸室温搅拌5小时；反应完全后，用三乙胺猝灭反应；减压蒸出溶剂甲醇后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 7化合物；
（8）在氮气保护下，式7化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，并加入新烘干的4Å分子筛搅拌半个小时后，加入硝酸银加热回流2小时，反应完全后用硅藻土过滤，滤液减压蒸出溶剂后经氧化铝柱层析分离得白色固体式8化合物；
（9）在氮气保护下，式8化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，冷却到0℃，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液后室温搅拌15小时，再加入氢氧化钠(3M)溶液和30%双氧水的混合溶液，反应搅拌10小时；反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 9化合物；
（10）在氮气保护下，式 9化合物溶解到三氟乙酸/二氯甲烷(1：3)溶液中，室温下搅拌3小时. 减压蒸出溶剂后，加入H2O和乙醚，调pH到9.0，水相用乙醚萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体即目标式10化合物。
本合成路线设计思路新颖独特，最突出的特点在于完成了天然产物Jaspine B一个异构体的全合成，本文提出选择Corey-Fuchs反应的方法合成Jaspine B重要中间体化合物式5端炔化合物，并首次使用金属催化完成了目标分子式10合成中关键步骤呋喃环的构建即式8化合物的合成，此方法至今未见有文献报道。本发明由廉价易得的L-丝氨酸为起始原料，经过甲酯保护，丙叉保护，二异丁基氢化铝还原，Corey- Fuchs反应，烷基化等过程完成了中间体式6的合成，并采取金属催化方法(硝酸银催化）完成对关键中间体式8的合成，以较高收率完成了目标分子式10的全合成，该合成路线设计具有新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产物构型单一等优点。
附图说明
图1 Jaspine B。
图2本发明目标化合物的全合成设计
a.SOCl2，MeOH, reflux, 100%; b. Boc2O, Et3N, DCM, 98%; c. 2,2-dimethoxypropane, BF3OEt2, acetone, 95% ; d. DIBAL-H, DCM, -78℃ 89%; e. 1) CBr4, PPh3, Et3N, DCM, -60℃, 76% 2) n-BuLi, THF, -78℃, 73%; f. n-BuLi, C14H29I, HMPA, THF, -78℃, 92%; g. TsOH, MeOH, rt. 92%; h. AgNO3, THF, 4Å, reflux, 78%; i. 1) BH3 THF, 2) H2O2, NaOH, rt. 88%; j) TFA / DCM, 90%。
具体实施方式
为了使本发明更加清楚明白，以下结合图2及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所用4Å分子筛购自国药集团化学试剂有限公司，型号为钠-A型 。
本发明所用其它试剂均为常规试剂。
实施例 1
1. 式 1 化合物的合成
L-丝氨酸（4.2g，40mmol）溶解在200mL甲醇中，冷却至0℃，加入二氯亚砜（3.2mL，44mmol）溶液。将该溶液缓慢地加热至回流，然后回流过夜。反应完全后溶液冷却至室温，减压除去溶剂得到白色晶状固体，即L-丝氨酸甲酯盐酸盐1（6.1g，产率100％）。
式 2 化合物的合成
将L-丝氨酸甲酯盐酸盐1（6.0g，38.7mmol）溶于200mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加2mL三乙胺，并搅拌5分钟。然后Boc酸酐（8.7g，38.7mmol）逐滴加入。搅拌10分钟后，除去冰-水浴，该悬浮液在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂后加入饱和的碳酸氢钠水溶液（250mL），用二氯甲烷（3×100mL）萃取。合并的有机相用饱和食盐水（1×150mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到无色油状的N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯式2（8.4g，产率98％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.58 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.88 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 171.42, 155.75, 80.26, 63.20, 55.70, 52.46, 28.21。
式 3 化合物的合成
N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯（8g，36.5mmol）溶解到无水丙酮（150ml）中，冷却至0℃，加入2,2 - 二甲氧基丙烷（40.0mL，320mmol）和三氟化硼乙醚（BF3OEt2）（0.53g，2.2mmol）将所得的橙色溶液在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液（250mL），水层用二氯甲烷萃取（2×100ml）中。合并的有机相用饱和食盐水（1×150mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到浅黄色油状物甲基恶唑烷酯基式3化合物（8.8g，产率95％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.42 – 4.21 (m, 1H), 4.03 – 3.87 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.60 – 1.41 (m, 6H), 1.34 (d, J = 42.8 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 171.38, 151.83, 150.96, 94.78, 94.14, 80.55, 79.97, 66.02, 65.75, 59.04, 51.93, 28.09, 28.01, 25.77, 24.96, 24.68, 24.13。
式 4 化合物的合成
在氮气保护下将式3化合物（8g， 30.8mmol）溶解到150mL无水二氯甲烷溶液中，冷却到-78℃，缓慢滴加45.1mL（45.1mmol) 二异丁基氢化铝的1M己烷溶液，并在此温度下反应40分钟后，缓慢滴加50mL甲醇溶液并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入酒石酸钠溶液50mL，充分搅拌半个小时后，加入饱和氯化钠200mL，分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得到无色油状物化合物式4 化合物6.28g，收率：89％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 65.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 39.7, 34.3 Hz, 2H), 1.59 – 1.44 (m, 6H), 1.37 (d, J = 40.6 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 198.85, 152.36, 151.11, 94.82, 94.09, 81.02, 80.70, 64.54, 63.64, 63.20, 28.03, 26.46, 25.53, 24.49, 23.57。
式 5 化合物的合成
四溴化碳（16.9g，50.9mmol）溶解在180mL二氯甲烷中，并冷却至 - 20℃。然后缓慢加入溶解在250mL二氯甲烷中的三苯基膦（13.2g，50.4mmol）溶液。混合物搅拌30分钟，然后冷却至-60℃。 化合物6（6.0g，25.5mmol）和三乙胺（35.4g，25.2mmol）溶解在150mL的二氯甲烷中并将该溶液缓慢地加入上述反应体系。加完后，将混合物在-60℃下搅拌30分钟，移至室温下搅拌过夜。TLC分析显示反应完全后将该溶液用乙醚稀释，析出的白色固体过滤除去，将滤液在减压下浓缩，粗产物经层析硅胶柱纯化得到白色的固体溴代烯烃(7.4g)，收率：76％。
白色固体溴代烯烃（7.0g，18.3mmol）溶解到150mL的四氢呋喃溶液中，冷却到 - 78℃，在氮气保护下缓慢地加入正丁基锂（23.0mL，36.6mmol），搅拌30分钟后，将混合物加热到 - 15℃，并搅拌15分钟。反应完全后，用冰氢氧化钠（0.01M）溶液猝灭反应。反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3×100mL）萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物用（50:1）石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到3.0g无色油状物式5化合物，收率：73％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J = 55.1 Hz, 1H), 3.97 (qd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.41 (d, J = 22.4 Hz, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 151.28, 94.29, 82.71, 80.24, 70.07, 68.58, 48.25, 28.29, 26.00。
式 6 化合物的合成
在氮气保护下，式5化合物（3.03g， 13.43mmol）溶解在80ml无水四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，在氮气保护下滴加4.8mL（12.07mmol）正丁基锂，并在-78度搅拌一个小时后，升温到-40℃，加入12mL 六甲基磷酰三胺 (HMPA)，搅拌5分钟后加入碘代十四烷烃的四氢呋喃溶液，在-40度下搅拌一个小时后移到室温并搅拌过夜。TLC检测显示反应完全后，用5mL冰氢氧化钠（0.01M）溶液猝灭反应。减压蒸出溶剂四氢呋喃后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3×100mL）萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 6化合物 5.2g， 收率: 92%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.53 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.06 – 3.87 (m, 2H), 2.16 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 1.68 – 1.57 (m, 3H), 1.53 – 1.41 (m, 12H), 1.36 (s, 3H), 1.32 – 1.19 (m, 24H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 151.60, 69.22, 48.76, 31.89, 29.63, 29.51, 29.31, 29.11, 28.77, 28.66, 28.42, 22.63, 18.61, 14.02。
式 7 化合物的合成
式6化合物（3.96g，9.39mmol）溶解到50mL甲醇溶液中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸（1.95g，11.28mmol）室温搅拌5小时；TLC检测显示反应完全后，用1.63mL三乙胺猝灭反应。减压蒸出溶剂甲醇后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3×100mL）萃取. 合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 7化合物3.3g， 收率: 92%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.17 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 – 1.18 (m, 24H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 155.43, 85.54, 80.17, 66.41, 46.03, 31.90, 29.64, 29.48, 29.32, 29.09, 28.86, 28.59, 28.32, 22.65, 18.61, 14.05。
式 8 化合物的合成
在氮气保护下，式7化合物（1.7g，4.55mmol）溶解到30mL无水四氢呋喃溶液中，并加入新烘干的4Å分子筛(1.66g)搅拌半个小时后，加入硝酸银(3.1g，18.2mmol）加热回流2小时，反应完全后用硅藻土过滤，滤液减压蒸出溶剂后经氧化铝柱层析分离得白色固体式8化合物1.3g，收率：78%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.67 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 24H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD)δ 210.08, 164.21, 101.39, 96.10, 93.30, 77.46, 63.89, 55.64, 54.79, 33.07, 30.75, 30.67, 30.63, 30.46, 30.29, 28.90, 28.75, 27.58, 23.73, 14.43。
式 9 化合物的合成
在氮气保护下，式8化合物（1.0g，2.6mmol）溶解到13mL无水四氢呋喃溶液中，冷却到0℃，滴加1M硼烷四氢呋喃溶液（3.9mL，3.9mmol）后室温搅拌15小时，再加入2mL氢氧化钠(3M)溶液和2mL 30%双氧水的混合溶液，反应搅拌10小时。TLC检测显示反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3×60mL）萃取. 合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 9化合物0.9g， 收率: 88%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.70 – 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (d, J = 14.9 Hz, 24H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 156.72, 84.93, 82.75, 60.17, 33.66, 31.91, 29.67, 29.33, 28.33, 25.91, 22.66, 14.07。
式 10 化合物的合成
在氮气保护下，式 9化合物(100mg，0.25 mmol ) 溶解到三氟乙酸/二氯甲烷(1：3)溶液中，室温下搅拌3小时. 减压蒸出溶剂后，加入水(8mL) 和乙醚(1mL)，用氢氧化钾调pH到9.0. 然后水相用乙醚（3×10mL）萃取. 合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体即目标化合物式10，收率90%.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.03 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.78 – 3.67 (m, 5H), 3.58 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.74 – 1.44 (m, 2H), 1.41 – 1.19 (m, 24H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 53.76, 33.54, 31.93, 29.70, 29.66, 29.27, 22.64, 14.08。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：（1）L-丝氨酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入二氯亚砜溶液；将该溶液缓慢地加热至回流，然后回流过夜；反应完全后溶液冷却至室温，减压除去溶剂得到白色晶状固体L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
（2）将L-丝氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加三乙胺，搅拌；然后二碳酸二叔丁酯逐滴加入，搅拌10分钟后，除去冰-水浴，室温下搅拌过夜；在减压下除去溶剂后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到无色油状的N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯式2 ；
（3）N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯溶解到无水丙酮中，冷却至0℃，加入2,2 -二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌过夜；反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物甲基恶唑烷酯基式3化合物；
（4）在氮气保护下将式3化合物溶解到无水二氯甲烷溶液中，冷却到-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液，反应40分钟后，缓慢滴加甲醇溶液并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入酒石酸钠溶液，搅拌半个小时后，加入饱和氯化钠，分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得到无色油状物化合物式4 化合物；
（5）四溴化碳溶解在二氯甲烷中，冷却至 - 20℃，缓慢加入溶解在二氯甲烷中的三苯基膦溶液，混合物搅拌30分钟，然后冷却至-60℃；式4化合物和三乙胺溶解在二氯甲烷中并将该溶液缓慢地加入上述反应体系，加完后，将混合物在-60℃下搅拌30分钟，室温下搅拌过夜；反应完全后将该溶液用乙醚稀释，析出的白色固体过滤除去，将滤液在减压下浓缩，粗产物经层析硅胶柱纯化得到白色的固体溴代烯烃；
白色固体溴代烯烃溶解到四氢呋喃溶液中，冷却到 - 78℃，在氮气保护下缓慢地加入正丁基锂，搅拌30分钟后，将混合物加热到 - 15℃，并搅拌15分钟，反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应；反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物用石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物式5化合物；
（6）在氮气保护下，式5化合物溶解在无水四氢呋喃溶液中，冷却到-78℃，在氮气保护下滴加正丁基锂，并在-78℃搅拌一个小时后，升温到-40℃，加入六甲基磷酰三胺 HMPA搅拌5分钟后，加入碘代十四烷烃的四氢呋喃溶液，在-40℃下搅拌一个小时后移到室温并搅拌过夜；反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应，减压蒸出溶剂后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 6化合物；
（7）式6化合物溶解到50mL甲醇溶液中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸室温搅拌5小时；反应完全后，用三乙胺猝灭反应；减压蒸出溶剂甲醇后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 7化合物；
（8）在氮气保护下，式7化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，并加入新烘干的4Å分子筛搅拌半个小时后，加入硝酸银加热回流2小时，反应完全后用硅藻土过滤，滤液减压蒸出溶剂后经氧化铝柱层析分离得白色固体式8化合物；
（9）在氮气保护下，式8化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，冷却到0℃，滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液后室温搅拌15小时，再加入氢氧化钠3 mol/L溶液和30%双氧水的混合溶液，反应搅拌10小时；反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 9化合物；
（10）在氮气保护下，式 9化合物溶解到三氟乙酸/二氯甲烷1：3溶液中，室温下搅拌3小时. 减压蒸出溶剂后，加入水和乙醚，调pH到9.0，水相用乙醚萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体即目标式10化合物。
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