CN109232351A - 一种顺式-3-羟基-l-脯氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，采用工业化生产的L‑丝氨酸为起始原料，通过邻位手性诱导的格式试剂对醛的亲核加成反应引入第二个手性中心，然后通过柱分离的方法将产品与异构体分离；再通过羟基的保护、硼氢化‑氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环，进而脱除保护基，得到顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸。该制备方法得到的产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术
顺式-3-羟基-L-脯氨酸(VIII，cis-3-hydroxy-L-proline，CAS 567-35-1)是一种从癌症细胞培养物中分离得到的稀有的环状-羟基-氨基酸，可以用作治疗肿瘤和胶原紊乱的治疗剂；一些复杂的有机分子例如具有生物活性的多肽类物质telomycin和环氧化酶抑制剂环硫苷等中含有顺式-3-羟基-L-脯氨酸的结构片段，同时顺式-3-羟基-L-脯氨酸也是一种重要的有机合成中间体，可以作为一些生物活性物质的不对称合成砌块，例如Geissmann–Weiss内脂、副交感神经阻断剂-根霉菌胺(slaframine)、雄激素受体调节剂BMS-5649295；因此发展出一种能够稳定大量制备它的方法是非常有意义的；其结构式如下：
现有技术中，涉及顺式-3-羟基-L-脯氨酸制备方法的研究报道主要有两类，一类是生物发酵法，一类是化学合成法，如：
JP2011097903报道了酶促法来制备顺式-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法使用了价格昂贵的孢囊链霉菌属顺式羟基L脯氨酸酶，使用了大量的缓冲溶液，只能进行克级以下的反应，而且产品不易纯化。
Synthesis,44(18),2889-2894；2012报道了3-羟基-脯氨酸的四种立体异构体的不对称合成，该方法以炔丙醇为起始原料，其中使用Sharpless不对称环氧化反应构建了两个手性中心，再经开环、保护、还原性关环以及氧化等等共21步反应最终合成了顺式-3-羟基-L-脯氨酸，其中用到了钯碳和DDQ等等昂贵的试剂，步骤较长，不利于大量生产，另外Sharpless不对称环氧化反应产品的ee值往往在95％左右，这样导致最终产品的ee值也不高(相对99％)。
Tetrahedron Letters 51(2010)6745–6747报道了以D-葡萄糖为原料合成顺式3-羟基-L-脯氨酸的研究，该方法涉及将D-葡萄糖转化为N-苄氧羰基-C-烯胺，在5-endo-3-氨基化反应中得到吡咯烷环骨架；接着N-苄氧羰基-c-烯基胺通过硼氢化氧化、甲基化和分子内SN2环化反应得到吡咯烷环化合物。再经过1,2-丙酮叉的水解、NaIO4裂解、醛氧化成酸和氢解最终得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸；该方法共12-14反应步反应，多次用到剧毒或者昂贵的试剂例如汞试剂、钯碳等，而且最关键的分子内5-endo-3-氨基化反应构建第二个手性中心是产率低，只有25％，如果不用一步法关环，则反应总步骤从12步提高到14步反应，步骤较为繁琐。
Tetrahedron:Asymmetry,Vol.7,No.1,pp.181-188,1996报道了以L-丝氨酸为原料制备的关键中间体4,5-二取代恶唑烷酮-2-酮，经过酯基还原反应、恶唑烷酮开环、分子内关环、多步保护脱保护反应、羟基的氧化成酸反应和脱保护得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸，该方法步骤较长，共14步反应，而且使用了价格昂贵的DIBAL-H、三丁基锡和钯碳，而且使用DIBAL-H时必须严格无水的条件进一步限制了该方法的应用，另外整个路线中多次使用剧毒溶剂如苯和四氯化碳。
CN1106458、CN105177026A、CN104726386A、CN105543265A均报道了一种以工业规模廉价生产的L脯氨酸为原料，利用发酵法，通过直接微生物或者L-脯氨酸3位羟基化酶进行羟基化处理后，以工业规模生产顺式-3-羟基-L-脯氨酸。该方法得到的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的粗品含量很低(克级或者毫克级每升)，不易纯化而且不容易放大生产。
以上方法涉及或者到酶促反应，或者涉及到不对称还原人为地构建分子中的两个手性中心，存在立体选择性的问题，又或者涉及到剧毒试剂(苯、四氯化碳或者醋酸汞等)，或者还有些方法步骤繁琐，而且用到了异常昂贵的试剂(如：DIBAL-H钯碳三丁基锡等等)，还有方法虽然使用了天然的廉价的手性源，不涉及立体中心的构建，反应产物对映选择性高，但步骤繁琐，使用了昂贵或者有毒的试剂，生产成本很高；以上这些方法均不利于稳定大量地制备高对映体选择性纯的顺式-3-羟基-L-脯氨酸。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，本方法采用工业化生产的L-丝氨酸为起始原料，经多步条件温和的反应，操作简单，总成本较低，适合公斤级生产。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其制备路线为：
其具体步骤为：
A、将L-丝氨酸溶解，加入氯化亚砜进行反应，旋干溶剂，浓缩物用溶剂溶解，加入碱和二碳酸二叔丁酯进行反应，最后得到化合物Ⅰ；
B、将化合物Ⅰ溶解，加入氧化剂进行反应，最后得化合物Ⅱ；
C、将化合物Ⅱ溶解，加入烯基溴化镁进行反应，得化合物Ⅲ；
D、将化合物Ⅲ溶解，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，得化合物Ⅳ；
E、加入化合物Ⅳ，加入四氢呋喃，滴加硼烷二甲硫醚，搅拌，升温至室温反应，冷却后加入氢氧化钠水溶液和双氧水，室温反应，最后得化合物Ⅴ；
F、化合物Ⅴ溶解，加入二氯甲烷，-75℃～-85℃下加入磺酰基试剂，加毕，再缓慢加入碱，加毕后-75℃～-85℃下反应，最后得化合物Ⅵ；
G、化合物Ⅵ溶解，加入氢氧化锂进行反应，最后得化合物Ⅶ；
H、化合物Ⅶ溶解，加入三氟乙酸进行反应，反应完毕后，减压去溶剂，再用甲醇和环氧丙烷溶解，室温搅拌，最后得化合物Ⅷ。
优选地，所述步骤A中，所述氯化亚砜与L-丝氨酸的摩尔比为0.5-1：1，所述碱与丝氨酸的摩尔比为1-2:1，所述碱是三乙胺、DIEA或者碳酸氢钠中的一种，所述溶剂为二氯甲烷或者THF或者甲醇或者水中的一种或者两种。
优选地，所述步骤B中，所述氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯，所述溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜中的一种或者两种。
优选地，所述步骤C中，所述烯基溴化镁与化合物Ⅱ的摩尔比为1-2:1，所述溶剂为四氢呋喃或者甲苯中的一种或者两种。
优选地，所述步骤D中，所述咪唑与化合物Ⅲ的摩尔比为2-3:1，所述叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅲ的摩尔比为1-2:1。
优选地，所述步骤E中，加入四氢呋喃后保持温度为0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚后搅拌时间为10-20分钟。
优选地，所述步骤F中，所述磺酰基试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1-1.5:1；所述磺酰基试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一种；所述碱为2,6-二甲基吡啶或者三乙胺，所述碱与化合物Ⅳ的摩尔比为1-1.5：1；所述反应温度为-78℃。
优选地，所述步骤G中,所述氢氧化锂与化合物Ⅵ的摩尔比为1-2.5：1，所述溶剂为甲醇、水、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
优选地，所述步骤H中,所述二氯甲烷和三氟乙酸体积比例1:1；所述甲醇和环氧丙烷体积比例1:1；所述室温搅拌时间为2h。
上述反应中，判断反应是否完全时，采用薄层色谱检测。
本发明具有的有益效果是：
1、本发明提供的一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，采用工业化生产的L-丝氨酸为起始原料，通过邻位手性诱导的格式试剂(烯基溴化镁)对醛的亲核加成反应引入第二个手性中心(步骤C)，然后通过柱分离的方法将产品与异构体分离；再通过羟基的保护、硼氢化-氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体(步骤E)，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环(步骤F)，进而脱除保护基(步骤G和H)，得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸；经8步温和的反应方便地制备顺式-羟基-L-脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，产品质量优。
2、本发明提供的一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，在整个路线中，所用原料便宜易得，所用原料没有用到特别昂贵或者剧毒的原料和试剂(例如钯碳，四氯化碳、DIBAL-H等等)，反应条件温和，操作简单，整个工艺简单易行，总反应步骤较少，总成本较低，适合公斤级生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例提供的一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐明本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1
1、将3.1kgL-丝氨酸溶于30L甲醇之中，室温下加入氯化亚砜2.2L，加完后搅拌2h再升温回流8小时，将反应液浓缩旋干，将浓缩液溶于30L二氯甲烷，加入9.2L三乙胺和7.25kg二碳酸二叔丁酯，冰水冷却，控制温度不超过20℃，加毕，室温搅拌8h，将反应液用1N硫酸氢钠溶液、5％碳酸氢钠溶液、10％柠檬酸和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅰ6.38kg，产率94％；
2、将500g化合物Ⅰ溶于5L二氯甲烷中，加入1.9kg戴斯-马丁氧化剂Dess-Martinperiodinane(DMP)，室温搅拌2小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水洗，硫代硫酸钠水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅱ490g，产率99％；
3、将2kg化合物Ⅱ溶于15L四氢呋喃中，降温至-78℃，向其中加入烯基溴化镁的乙醚溶液(1M，12.9L)，加毕-78℃反应1h，自然升温至室温反应12h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅲ1.24kg，产率55％；
4、将951g咪唑和1kg叔丁基二甲基氯硅烷溶于10L N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1.37kg化合物Ⅲ的N，N-二甲基甲酰胺溶液1.6L，加毕室温搅拌48小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅳ1.96kg，产率98％；
5、将500g化合物Ⅳ溶于四氢呋喃1L中，保持温度0-5℃，滴加139mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冰浴冷却，加入300mL氢氧化钠水溶液(3mol/L)，加入30％双氧水300mL，加毕室温搅拌1小时，反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅴ477g，产率91％；
6、将1.80kg化合物Ⅴ溶于15L二氯甲烷中，-78℃下加入370mL甲基磺酰氯，加毕后，再缓慢滴加670mL三乙胺，30min内加完，然后-78℃下搅拌1h，加入饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物Ⅵ1.54kg，产率90％；
7、将200g化合物Ⅵ溶于300mL四氢呋喃、100mL甲醇和100mL水中，室温下向反应液中加入45g一水合氢氧化锂，加毕后搅拌6h，加入10％的硫酸氢钠水溶液将反应液的pH值调到3，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，得化合物Ⅶ185g，产率96％；
8、0℃将200g化合物Ⅶ用200mL二氯甲烷和200mL三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，将浓缩物用200mL甲醇溶解，缓慢滴加200mL环氧丙烷，室温搅拌2h，减压去去除低沸点的有机物，残留物用乙醇和水(10:1)重结晶得化合物Ⅷ，白色固体66g，产率90％。
实施例2：
1、将3.1kgL-丝氨酸溶于30L甲醇之中，室温下加入氯化亚砜2.2L，加完后搅拌2h再升温回流8小时，将反应液浓缩旋干，将浓缩液溶于甲醇(15L)和水(15L)中，加入5kg碳酸氢钠和7.25kg二碳酸二叔丁酯，冰水冷却，控制温度不超过20℃，加毕，室温搅拌12h，将反应液用1N硫酸氢钠溶液、5％碳酸氢钠溶液、10％柠檬酸和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅰ为6.51kg，产率94％；
2、草酰氯(900mL)溶于25L二氯甲烷中，冷却至-65℃，向其中滴加二甲亚砜(1.5L)的二氯甲烷(5L)溶液，搅拌10min，低温下加入化合物Ⅰ1.44kg的二氯甲烷(5L)溶液，维持低温搅拌20min，滴加6.3L三乙胺，之后自然升温至室温。加入水淬灭反应，分层，水洗用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅱ1.38kg，产率97％；
3、将3kg化合物Ⅱ溶于四氢呋喃(12L)溶液中，冷却至-78℃,向反应液中滴加乙烯基溴化镁(1M in ether，20.7L)，加毕-78℃反应1h，自然升温至室温反应12h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅲ2.03g，产率60％；
4、将951g咪唑和1kg叔丁基二甲基氯硅烷溶于10L N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1.37kg化合物Ⅲ的N，N-二甲基甲酰胺溶液1.6L，加毕室温搅拌48小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅳ1.96kg，产率98％；
5、将373g化合物Ⅳ溶于四氢呋喃1L中，保持温度0-5℃，滴加178mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，搅拌10-20分钟，升温至室温反应2h，冰浴冷却，加入400mL氢氧化钠水溶液(3mol/L)，加入30％双氧水400mL，加毕室温搅拌1小时，反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅴ348g，产率89％
6、将1050g化合物Ⅴ溶于15L二氯甲烷中，-78℃下加入903g三氟甲磺酸酐，加毕后，再缓慢滴加328g 2,6-二甲基吡啶，30min内加完，然后-78℃下搅拌1h，加入饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物Ⅵ870g，产率87％；
7、将200g化合物Ⅵ溶于300mL四氢呋喃、100mL甲醇和100mL水中，室温下向反应液中加入45g一水合氢氧化锂，加毕后搅拌6h，加入10％的硫酸氢钠水溶液将反应液的pH值调到3，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，得化合物Ⅶ185g，产率96％；
8、0℃将200g化合物Ⅶ用200mL二氯甲烷和200mL三氟乙酸溶解，室温搅拌2h，减压去溶剂，将浓缩物用200mL甲醇溶解，缓慢滴加200mL环氧丙烷，室温搅拌2h，减压去去除低沸点的有机物，残留物用乙醇和水(10:1)重结晶得化合物Ⅷ，白色固体66g，产率90％。
对本发明实施例得到的产物进行检测，检测数据如下：
1H NMR(D2O，δ：2.04-2.16(m,2H),3.49-3.51(m,1H),3.58-3.61(m,1H),4.16(m，1H),4.66(m,1H))
比旋光度
由上述实施例可知，本发明实施例提供的一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，采用工业化生产的L-丝氨酸为起始原料，通过邻位手性诱导的格式试剂(烯基溴化镁)对醛的亲核加成反应引入第二个手性中心(步骤C)，然后通过柱分离的方法将产品与异构体分离；再通过羟基的保护、硼氢化-氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体(步骤E)，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环(步骤F)，进而脱除保护基(步骤G和H)，得到顺式-3-羟基-L-脯氨酸；经8步温和的反应方便地制备顺式-羟基-L-脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，产品质量优。且整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，其制备路线为：
其具体步骤为：
A、将L-丝氨酸溶解，加入氯化亚砜进行反应，旋干溶剂，浓缩物用溶剂溶解，加入碱和二碳酸二叔丁酯进行反应，最后得到化合物Ⅰ；
B、将化合物Ⅰ溶解，加入氧化剂进行反应，最后得化合物Ⅱ；
C、将化合物Ⅱ溶解，加入烯基溴化镁进行反应，得化合物Ⅲ；
D、将化合物Ⅲ溶解，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，得化合物Ⅳ；
E、加入化合物Ⅳ，加入四氢呋喃，滴加硼烷二甲硫醚，搅拌，升温至室温反应，冷却后加入氢氧化钠水溶液和双氧水，室温反应，最后得化合物Ⅴ；
F、化合物Ⅴ溶解，加入二氯甲烷，-75℃～-85℃下加入磺酰基试剂，加毕，再缓慢加入碱，加毕后-75℃～-85℃下反应，最后得化合物Ⅵ；
G、化合物Ⅵ溶解，加入氢氧化锂进行反应，最后得化合物Ⅶ；
H、化合物Ⅶ溶解，加入三氟乙酸进行反应，反应完毕后，减压去溶剂，再用甲醇和环氧丙烷溶解，室温搅拌，最后得化合物Ⅷ。
2.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述氯化亚砜与L-丝氨酸的摩尔比为0.5-1：1，所述碱与丝氨酸的摩尔比为1-2:1，所述碱是三乙胺、DIEA或者碳酸氢钠中的一种，所述溶剂为二氯甲烷或者THF或者甲醇或者水中的一种或者两种。
3.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/草酰氯，所述溶剂为二氯甲烷或者二甲亚砜中的一种或者两种。
4.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述烯基溴化镁与化合物Ⅱ的摩尔比为1-2:1，所述溶剂为四氢呋喃或者甲苯中的一种或者两种。
5.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤D中，所述咪唑与化合物Ⅲ的摩尔比为2-3:1，所述叔丁基二甲基氯硅烷与化合物Ⅲ的摩尔比为1-2:1。
6.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤E中，加入四氢呋喃后保持温度为0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚后搅拌时间为10-20分钟。
7.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤F中，所述磺酰基试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1-1.5:1；所述磺酰基试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一种；所述碱为2,6-二甲基吡啶或者三乙胺，所述碱与化合物Ⅳ的摩尔比为1-1.5：1；所述反应温度为-78℃。
8.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤G中,所述氢氧化锂与化合物Ⅵ的摩尔比为1-2.5：1，所述溶剂为甲醇、水、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
9.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤H中,所述二氯甲烷和三氟乙酸体积比例1:1；所述甲醇和环氧丙烷体积比例1:1；所述室温搅拌时间为2h。
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