CN107936034A - 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 - Google Patents

苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了如式(6)、(5)所示的化合物及其在合成式(7)所示的(E)‑3‑(4,7,8‑三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸化合物的应用,以式(1)所示的苄溴类化合物1为原料与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应制得式(3)所示的化合物,然后,式(3)所示的化合物依次通过环合、Heck反应、水解及脱保护得到式(7)所示的(E)‑3‑(4,7,8‑三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸化合物。该方法反应步骤少,收率高,操作方便,反应条件温和,为(E)‑3‑(4,7,8‑三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸的进一步应用奠定了基础。

Description

苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其 应用
(一)技术领域
本发明涉及一种(E)-3-(4-苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸类化合物与中间体及其在制备二苯并[b,f]噁庚英环类化合物的应用。
(二)背景技术
二苯并[b,f]噁庚英骨架结构的化合物常见于天然产物中,如紫荆中就含有多种含有该结构的化合物。但含有该结构的化合物大部分都具有多种生物活性和药用价值,如抗高血压、抗分枝杆菌、抗细胞凋亡等。其中(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸是从藤紫丹中分离得到的具有二苯并[b,f]噁庚英环骨架的天然产物,具有多种生物活性。但(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸由于其在藤紫丹中含量低(提取分离为6×10-3%,J.Nat.Prod.2002,65,745-747),对其分离纯化难度大,限制了其应用性,因此开发新型、高效的该化合物的全合成方法具有重要实际应用价值。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种式(6)所示(E)-3-(4-苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸类化合物与中间体及其在合成式(7)所示的(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸化合物的应用,以式(1)所示的苄溴类化合物1为原料与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应制得式(3)所示的化合物,然后,式(3)所示的化合物依次通过环合、Heck反应、水解得到式(6)所示的化合物,再经脱保护得到式(7)所示的(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸化合物。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种如式(6)所示的化合物:
用于制备如权利要求1所述的(6)所示的化合物的中间体,结构如式(5)所示:
一种所述的式(6)所示化合物的制备方法,所述方法按如下步骤进行:
(a)式(1)所示的化合物首先与三苯基膦反应制得叶立德盐,再在碱性条件下与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应即得式(3)所示的化合物;
(b)式(3)所示的化合物在铜盐和碱性条件下环合即得式(4)所示的化合物;
(c)式(4)所示的化合物在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碱性条件作用下,通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团即得式(5)所示的化合物;
(d)式(5)所示的化合物在碱性条件下水解即得式(6)所示的化合物。
具体地,上述方法中所述步骤(a)~(d)按如下方法进行:
(a)将式(1)所示的化合物和三苯基膦溶于有机溶剂A中,回流下反应2~10h(优选5h),过滤所得固体再溶于有机溶剂B中,加入碱性物质A及式(2)所示的化合物,在-20~10℃(优选0℃)条件下反应1~8h(优选5h),所得反应液A经后处理得到式(3)所示的化合物;所述式(1)所示的化合物、三苯基膦、式(2)所示的化合物及碱性物质A的物质的量之比为:1:1.0~2.0:0.8~1.5:1~1.5;所述碱性物质A为丁基锂;所述有机溶剂A为甲苯;所述有机溶剂A的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;所述有机溶剂B为四氢呋喃;所述有机溶剂B的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;
(b)将式(3)所示的化合物溶于有机溶剂C中,依次加入铜盐和碱性物质B,于室温至120℃之间搅拌5~20h,将所得反应液B经后处理得到式(4)所示的化合物;所述式(3)所示的化合物、铜盐和碱性物质B的量之比为:1:0.1~2.0:1.0~2.0;所述的铜盐为碘化亚铜;所述碱性物质B为K2CO3或Cs2CO3;所述有机溶剂C为吡啶;所述有机溶剂C的加入量以式(3)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;
(c)将式(4)所示的化合物溶于有机溶剂D中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质C及三苯基膦,在催化剂醋酸钯的作用下,在氮气保护下,于室温至150℃之间反应3~20小时,所得反应液C经后处理得到式(5)所示的化合物;所述式(4)所示的化合物、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质C、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1:1~5:1~5:1~5:0.2~0.5:0.1~0.5;所述碱性物质C为K2CO3或K3PO4;所述有机溶剂D的加入量以式(4)所示的化合物4的物质的量计为5~10mL/mmol;所述有机溶剂D为1,4-二氧六环或DMF;
(d)将式(5)所示的化合物溶于有机溶剂E中,加入碱性物质D,室温下反应2~10小时(优选5小时),所得反应液D经后处理得到式(6)所示的化合物;所述式(5)所示的化合物与碱性物质D的物质的量之比为1:1~5;所述碱性物质D为NaOH或LiOH;所述有机溶剂E的加入量以式(5)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;所述有机溶剂E为甲醇或DMF。
进一步,步骤(a)中所述反应液A后处理方法为:反应结束后,向反应液A中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得式(3)所示的化合物;
步骤(b)中反应液B的后处理方法为:反应结束后,向反应液B中加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水进行洗涤,再用无水硫酸钠干燥,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得到式(4)所示的化合物;
步骤(c)中所述反应液C的后处理方法为:反应结束后,向反应液C中加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得到式(5)所示的化合物;
步骤(d)中所述反应液D的后处理方法为:向反应液D中加入水,用1N盐酸调节PH为2,经过滤,重结晶得到式(6)所示的化合物。
此外,本发明还提供所述式(6)所示的化合物在制备式(7)所示的(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸的应用。
进一步,所述应用的方法为:将式(6)所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护即得式(7)所示的目标化合物。
更为具体地,所述应用方法为:
将式(6)所示的化合物溶于有机溶剂F中,加入三溴化硼,在0℃~室温之间反应0.5~10小时,反应液E经后处理得到式(7)所示的的化合物;式(6)所示的化合物与三溴化硼的物质的量之比为1:1.0~10。
进一步,所述有机溶剂F的加入量以式(6)所示的化合物的物质的量计为5~20mL/mmol;所述有机溶剂F为二氯甲烷或氯仿。
进一步,所述反应液E的后处理方式为:反应结束后,向反应液E中加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得到式(7)所示的化合物。
本发明的首次开发了(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸合成方法,具有反应步骤少,收率高,操作方便,反应条件温和,为(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸的进一步应用奠定了基础。
以上有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C中的英文字符A、B、C等均无特殊含义,只为区分不同有机溶剂,其他碱性物质、后处理等英文字符A、B、C等均只为区分。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围不限于此。以下实施例中式(1)所示的化合物简称式(1)化合物、化合物1,其余化合物类似。
实施例1:式(1)所示的化合物及式(2)所示的化合物的制备
式(1)化合物及式(2)化合物根据文献报道方法(J.Am.Chem.Soc,2005,127(43),15026-15027,Org.let.2012,14(17),4466-4469)制备。
实施例2:式(3)化合物的制备
将式(1)化合物(0.74g,2.5mmol)和三苯基膦(0.66g,2.5mmol)溶于甲苯(12mL)中,回流反应5h,冷却至室温,抽滤,得固体。再将所得固体和式(2)化合物(0.77g,2.0mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中,加入丁基锂(2.5mmol),0℃反应5h,加水50mL,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品,重结晶得目标化合物3(0.29g),收率为75%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46–7.41(m,5H),7.06(s,1H),6.94(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,J=2.1Hz,1H),6.68-6.66(m,2H),6.64(s,1H),5.95(s,2H),5.78(s,1H),5.09(s,2H).
实施例3:
将三苯基膦的量改为(1.3g,5.0mmol),式(2)化合物的量改为(1.4g,3.8mmol),溶剂甲苯的量改为(25mL),四氢呋喃(25mL),丁基锂的量改为(3.8mmol)他操作同实施例2,得到目标化合物3(0.24g),收率为61%。
实施例4:式(4)化合物的制备
将式(3)化合物(15.1g,30.0mmol),CuI(11.4g,60.0mmol),K2CO3(8.3g,60.0mmol)溶解在吡啶(150mL)中,于120℃反应20h,加水并用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水Na2SO4干燥,抽滤,浓缩,重结晶得到目标化合物4(7.2g),收率57%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52-7.50(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J=11.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.59(d,J=11.3Hz,1H),5.97(s,2H),5.14(s,2H).
实施例5:
将碳酸钾改为Cs2CO3(9.8g,30.0mmol),CuI的量改为(1.1g,3.0mmol),溶剂的量改为(300mL),其他操作同实施例4,得到目标化合物4(3.2g),收率为25%。
实施例6:式(5)化合物的制备
将化合物4(7.1g,16.76mmol),PPh3(0.96g,3.7mmol)、Pd(OAc)2(0.39g,1.7mmol),K2CO3(11.6g,84.2mmol)和三乙胺(8.5g,84mmol)溶解在DMF(170mL)中,加入丙烯酸甲酯(7.6g,83.8mmol),于120℃反应20h,反应结束后,加水,用二氯甲烷(20mL X 3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,柱层析得目标化合物5(4.3g),收率60%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=15.9Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.10(d,J=1.5Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.68(d,J=11.4Hz,1H),6.65(d,J=11.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.31(d,J=15.9Hz,1H),5.96(s,2H),5.19(s,2H),3.81(s,3H).
实施例7:
将PPh3改为(0.5g,8.4mmol)、Pd(OAc)2改为(0.2g,8.4mmol),K2CO3改为K3PO4(3.6g,16.76mmol),三乙胺改为(1.7g,16.76mmol),丙烯酸甲酯改为(1.5g,16.76mmol),DMF改为1,4-二氧六环(85mL),其他操作同实施例6,得目标化合物5(2.3g),收率33%。
实施例8:式(6)化合物的制备
将化合物5(5.3g,12.34mmol),LiOH(14.7g,61.7mmol)溶于甲醇(125mL)中,室温下反应5h,反应结束后加入水,用1N HCl调节pH为2,过滤,所得固体重结晶得目标化合物6(4.2g),收率83%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),7.56-7.55(m,3H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.77(d,J=11.4Hz,1H),6.73(d,J=11.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),6.05(s,2H),5.27(s,2H).
实施例9:
将LiOH改为NaOH(0.5g,12.34mmol),甲醇改为DMF(60mL),其他操作同实施例8,得目标化合物6(3.2g),收率65%。
实施例10:式(7)化合物的制备
将化合物6(0.41g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,0℃下加入BBr3(2.5g,10mmol),反应10h,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,重结晶得目标化合物7(0.2g),收率64%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),9.56(s,1H),9.40(s,1H),8.89(s,1H),7.43(d,J=16.0Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.62(d,J=11.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.53(d,J=11.4Hz,1H),6.34(d,J=16.0Hz,1H).
实施例11:
将BBr3的量改为(0.23g,1.0mmol),二氯甲烷改为氯仿(5mL),反应时间改为0.5h,其他操作同实施例10,得目标化合物7(0.13g),收率40%。
以上所述仅为本发明的最佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式(6)所示的化合物:
2.用于制备如权利要求1所述的(6)所示的化合物的中间体,结构如式(5)所示:
3.一种如权利要求1所述的式(6)所示化合物的制备方法,其特征在于所述方法按如下步骤进行:
(a)式(1)所示的化合物首先与三苯基膦反应制得叶立德盐,再在碱性条件下与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应即得式(3)所示的化合物;
(b)式(3)所示的化合物在铜盐和碱性条件下环合即得式(4)所示的化合物;
(c)式(4)所示的化合物在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碱性条件作用下,通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团即得式(5)所示的化合物;
(d)式(5)所示的化合物在碱性条件下水解即得式(6)所示的化合物。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于:所述步骤(a)~(d)按如下方法进行:
(a)将式(1)所示的化合物和三苯基膦溶于有机溶剂A中,回流下反应2~10h,过滤所得固体再溶于有机溶剂B中,加入碱性物质A及式(2)所示的化合物,在-20~10℃条件下反应1~8h,所得反应液A经后处理得到式(3)所示的化合物;所述式(1)所示的化合物、三苯基膦、式(2)所示的化合物及碱性物质A的物质的量之比为:1:1.0~2.0:0.8~1.5:1~1.5;
(b)将式(3)所示的化合物溶于有机溶剂C中,依次加入铜盐和碱性物质B,于室温至120℃之间搅拌5~20h,将所得反应液B经后处理得到式(4)所示的化合物;所述式(3)所示的化合物、铜盐和碱性物质B的量之比为:1:0.1~2.0:1.0~2.0;
(c)将式(4)所示的化合物溶于有机溶剂D中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质C及三苯基膦,在催化剂醋酸钯的作用下,在氮气保护下,于室温至150℃之间反应3~20小时,所得反应液C经后处理得到式(5)所示的化合物;所述式(4)所示的化合物、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质C、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1:1~5:1~5:1~5:0.2~0.5:0.1~0.5;
(d)将式(5)所示的化合物溶于有机溶剂E中,加入碱性物质D,室温下反应2~10小时,所得反应液D经后处理得到式(6)所示的化合物;所述式(5)所示的化合物与碱性物质D的物质的量之比为1:1~5。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(b)中所述的铜盐为碘化亚铜。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(a)中所述碱性物质A为丁基锂;步骤(b)中所述碱性物质B为K2CO3;步骤(c)中所述碱性物质C为K2CO3或K3PO4;步骤(d)中所述碱性物质D为NaOH或LiOH。
7.如权利要求4~6之一所述的方法,其特征在于:
步骤(a)中所述有机溶剂A为甲苯;所述有机溶剂B为四氢呋喃;步骤(a)中所述有机溶剂A的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;所述有机溶剂B的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;
步骤(b)中所述有机溶剂C为吡啶;步骤(b)中所述有机溶剂C的加入量以式(3)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;
步骤(c)中所述有机溶剂D为1,4-二氧六环或DMF;步骤(c)中所述有机溶剂D的加入量以式(4)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol;
步骤(d)中所述有机溶剂E为甲醇或DMF;步骤(d)中所述有机溶剂E的加入量以式(5)所示的化合物的物质的量计为5~10mL/mmol。
8.如权利要求4~6之一所述的方法,其特征在于:
步骤(a)中所述反应液A后处理方法为:反应结束后,向反应液A中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得式(3)所示的化合物;
步骤(b)中反应液B的后处理方法为:反应结束后,向反应液B中加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水进行洗涤,再用无水硫酸钠干燥,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得到式(4)所示的化合物;
步骤(c)中所述反应液C的后处理方法为:反应结束后,向反应液C中加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得到式(5)所示的化合物;
步骤(d)中所述反应液D的后处理方法为:向反应液D中加入水,用1N盐酸调节PH为2,经过滤,重结晶得到式(6)所示的化合物。
9.如权利要求1所述的式(6)所示的化合物在制备式(7)所示的(E)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环-2)-丙烯酸的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于所述应用为:
将式(6)所示的化合物溶于有机溶剂F中,加入三溴化硼,在0℃~室温之间反应0.5~10小时,反应液E经后处理得到式(7)所示的的化合物;式(6)所示的化合物与三溴化硼的物质的量之比为1:1.0~10。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114642659A (zh) * 2022-02-25 2022-06-21 中国医学科学院医药生物技术研究所 香青兰中一个咖啡酸衍生物的制备方法及其用途

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CN114642659A (zh) * 2022-02-25 2022-06-21 中国医学科学院医药生物技术研究所 香青兰中一个咖啡酸衍生物的制备方法及其用途

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CN107936034B (zh) 2019-10-29

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