CN103304549B - Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103304549B
CN103304549B CN201310278916.9A CN201310278916A CN103304549B CN 103304549 B CN103304549 B CN 103304549B CN 201310278916 A CN201310278916 A CN 201310278916A CN 103304549 B CN103304549 B CN 103304549B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
nitrine
solvent
jaspine
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310278916.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103304549A (zh
Inventor
刘宏民
徐锦梅
张恩
王彦超
焦伟伟
高洁
郭亚卓
宋菲
黄荣梅
杨东晓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou University
Original Assignee
Zhengzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou University filed Critical Zhengzhou University
Priority to CN201310278916.9A priority Critical patent/CN103304549B/zh
Publication of CN103304549A publication Critical patent/CN103304549A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103304549B publication Critical patent/CN103304549B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其合成方法及其药物用途，属于药物化学领域。其具有如下结构通式：

Description

Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物、其合成方法及药物用途，属于药物化学领域。
背景技术
目前有报道发现，Jaspine B对白血病细胞P388、肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT29和黑色素瘤细胞SK-Mel28等细胞在0.01μg/mL就显示细胞毒活性。2009年Andrieu-Abadie等人报道Jaspine B通过调控鞘磷脂合酶的活性，进而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡，在体外实验中Jaspine B表现出对黑色素瘤细胞SK-Mel28时间和浓度依赖性的抑制作用。2011年Oishi等人发现Jaspine B和它的立体异构体能够抑制SphK1和SphK2，从而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡。以上研究表明，Jaspine B是一种优良的鞘氨醇激酶和鞘磷脂合酶抑制剂，能够调节神经鞘胺醇含量，控制肿瘤的生长和凋亡。
Jaspine B需从Pachastrissa sp.或者Jaspissp.中分离提取，但提取工作操作繁琐，收率低。由于其独特的抗肿瘤作用机制和很高的抗肿瘤活性，研究Jaspine B及其类似物的合成方法不仅具有重要的科学意义，而且对研究构效关系，发现具有抗肿瘤活性的化合物具有重要的实际应用价值。
2011年本发明人以木糖为起始原料合成出Jaspine B关键中间体（刘宏民，赵明礼，高洁，张召，抗肿瘤活性天然产物Jaspine B 和3-epi Jaspine B 关键中间体的合成方法，CN102382081A）。且文献报道，三氮唑结构易于引入分子中，且生物活性较好。若在Jaspine B长的侧链中引入三氮唑杂环合成出一系列衍生物，或许能筛选出与Jaspine B相当或者更好的活性化合物，值得研究和关注。
发明内容
基于上述，本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明所述的Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物具有以下结构通式：
其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。
首先制备Jaspine B三氮唑类衍生物5a-5h，制备Jaspine B三氮唑类衍生物5a-5h的方法通过以下步骤实现：(1)在溶剂中将化合物1还原得到化合物2，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4, 所选用的溶剂为甲醇或乙醇；(2) 溶剂中，化合物2在碱性条件下与溴丙炔反应得到化合物3，所用的碱为NaOH、KOH或K2CO3，所选用的溶剂为乙氰；(3)化合物3先在三苯基膦，四氢呋喃水的体系下还原叠氮基团，再用Boc保护氨基得到化合物4；（4）将化合物4在催化剂的作用下与不同链长的烷基叠氮反应，得到化合物5a-5h。催化剂选择抗坏血酸钠与无水硫酸铜，碘化亚铜，溶剂选择四氢呋喃与水。
首先制备3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物5'a-5'h，制备3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物5'a-5'h的方法通过以下步骤实现：(1)在溶剂中将化合物1′还原得到化合物2′，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4, 所选用的溶剂为甲醇或乙醇；（2）溶剂中，化合物2′在碱性条件下与溴丙炔反应得到化合物3′，所用的碱为NaOH、 KOH或K2CO3，所选用的溶剂为乙氰；（3）化合物3′先在三苯基膦，四氢呋喃水的体系下还原叠氮基团，再用Boc保护氨基得到化合物4′；(4)将化合物4′在催化剂的作用下与不同链长的烷基叠氮反应，得到化合物5′a-5′h。催化剂选择抗坏血酸钠与无水硫酸铜或碘化亚铜，溶剂选择四氢呋喃与水。
所述烷基叠氮优选庚烷叠氮、辛烷叠氮、壬烷叠氮、癸烷叠氮、十二烷基叠氮、十四烷基叠氮、十六烷基叠氮、十八烷基叠氮。
其次，制备Jaspine B三氮唑类衍生物6a-6h：溶剂中，将化合物5a-5h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物6a-6h；所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯；酸选自盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C, Pd(OH)2 。
其次，制备3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物6'a-6'h：溶剂中，将化合物5'a-5'h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物6'a-6'h；所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯；酸选自盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C, Pd(OH)2 。
将本发明合成的Jaspine B、3-epi Jaspine B化合物6a-6h、6'a-6'h用于制备抗肿瘤药物中。采用四噻唑蓝 (MTT) 法评价化合物6a-6h、6'a-6'h对EC9706、MGC-803、MCF-803三株肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性，其副作用较小；原料简单易得，合成方法简单可行，收率较高，为新型抗肿瘤药物的开发提供筛选药物。以其为活性成份，将其用于制备治疗乳腺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌或白血病药物中。尤其是制备治疗乳腺癌、食管癌或胃癌药物中。
具体实施方式
通过以下实施实例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
1.       化合物2和2′的合成通法
称取化合物1（2 mmol）置于25ml圆底烧瓶中，用质量百分比95%乙醇溶解，冰浴，将硼氢化钾（3 mmol）平均分成五次加入反应体系，每次间隔5分钟，然后撤去冰浴升至室温，常温搅拌1小时，TLC检测（石油醚：丙酮=2:1）反应完全，再冰浴，加入氯化铵固体至不再有气泡为止，然后过滤除去固体，将滤液浓缩，用乙酸乙酯溶解，然后用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得到粗品，然后用硅胶柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得纯品化合物2，产率95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.33 (m, 5H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 – 4.28 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 3.95 – 3.90 (m, 1H), 3.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.98, 128.71, 128.33, 127.94, 79.95, 79.56, 73.86, 69.38, 61.83, 61.22. HRMS: calcd for C12H15N3O3Na [M+Na]+272.1108, found 272.1110.
化合物2′，黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.41 – 7.29 (m, 5H), 4.60 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 4.06 – 3.98 (m, 2H), 3.98 – 3.88 (m, 3H), 3.83 – 3.75 (m, 1H), 3.65 (ddd, J = 11.8, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 137.1, 128.6, 128.20, 127.87, 84.84, 84.20, 72.54, 71.03, 65.94, 62.33.
2.       化合物3和3′的合成通法
取化合物2（15 mmol）于150mL的圆底烧瓶中，加入乙腈将其溶解，加入NaOH (20 mmol),慢慢向反应体系中滴加溴丙炔（18mmol），加完之后将体系置于80℃的油浴中加热回流4h。TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=3:1），反应完毕后，铺一层薄薄的硅胶将固体滤去，旋干，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗, 无水硫酸镁干燥, 抽滤除去硫酸镁，将滤液蒸干得到红褐色油状物, 将粗品柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=10:1）, 得到化合物3，产率83%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 – 7.32 (m, 5H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.28 – 4.21 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 9.9, 6.3, 2.2 Hz, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 2H), 3.95 – 3.89 (m, 1H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.36, 128.52, 128.06, 127.93, 79.52, 79.47, 79.11, 74.69, 73.91, 69.03, 68.64, 61.23, 58.63.
化合物3′, 黄色油状物:  1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.44 – 7.30 (m, 5H), 4.68 – 4.58 (m, 2H), 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 17.9, 7.8, 3.8 Hz, 4H), 3.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 137.23, 128.58, 128.10, 127.89, 84.80, 83.05, 79.34, 74.89, 72.34, 70.95, 69.39, 65.76, 58.66.
3.       化合物4和4′的合成通法
    取化合物3（2 mmol）于圆底烧瓶中，先用THF/H2O体系溶解，加入PPh3(12 mmol),加热回流4h, 反应完之后蒸干溶剂，再加入一定量的THF溶解，再加入Boc酸酐 (6 mmol), 常温下搅拌2 h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:1），反应完毕后，旋干，用乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3洗两次，再用饱和食盐水洗3次，无水硫酸镁干燥，抽滤除去硫酸镁，将滤液蒸干得到无色透明油状物，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到化合物4，两步产率86%；1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.39 – 7.30 (m, 5H), 5.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.14 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.69 (qd, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.37, 137.72, 128.45, 127.86, 127.79, 85.57, 83.85, 79.45, 78.93, 75.09, 73.08, 71.70, 69.67, 58.73, 55.69, 28.42. HRMS (IES) : calcd for C20H27NO5Na [M+Na]+: 384.1787, found 384.1785.
化合物4′，黄色固体，Mp: 54-55℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.39 – 7.30 (m, 5H), 5.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.14 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.69 (qd, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.37, 137.75, 128.43, 127.84, 127.77, 85.60, 83.84, 78.95, 77.67, 75.05, 73.04, 71.70, 69.69, 67.91, 58.72, 28.40. HRMS (IES) : calcd for C20H27NO5Na [M+Na]+: 384.1787, found 384.1789.
4.       化合物5a-5h的合成通式
取化合物4(0.1mmol）于圆底烧瓶中，先用THF溶液溶解，再加入水，加入抗坏血酸钠（0.024mmol），再加入无水硫酸铜（0.02mmol）, 常温下搅拌十分钟，至体系澄清，再慢慢滴加烷基叠氮（0.15mmol）的THF溶液，室温下搅拌1h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:1），反应完毕后，旋干，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，乙酸乙酯反萃2次，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，将滤液蒸干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到化合物5，产率介于75%-90%之间。
5、化合物5'a-5'h合成通法
取化合物4' (0.1mmol）于圆底烧瓶中，先用THF溶液溶解，再加入水，加入抗坏血酸钠（0.024mmol），再加入无水硫酸铜0.02mmol, 常温下搅拌十分钟，至体系澄清，再慢慢滴加烷基叠氮（0.15mmol）的THF溶液，室温下搅拌1h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=1:1），反应完毕后，旋干，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，乙酸乙酯反萃2次，无水硫酸镁干燥。抽滤除去硫酸镁，将滤液蒸干，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到化合物5'，产率介于70%-90%之间。
本实施合成了系列化合物5a-5h和5'a-5'h，如表1
表1
6、化合物6a-6h合成通法
取化合物5（0.31 mmol），用甲醇将化合物5溶解，加入5 %的Pd/C催化，再滴加入37.5 %浓盐酸，60℃，50 atm下加氢脱苄基并脱去Boc保护基，反应4h，TLC检测（乙酸乙酯:甲醇 =20 : 1），反应完毕后，蒸干得到粗品，柱层析(乙酸乙酯:甲醇=7 : 1), 得到化合物6，产率介于75 %-85 %。
7. 化合物6'a-6'h合成通法
取化合物5' (0.31mmol)，用甲醇将化合物5' 溶解，加入5 %的Pd/C催化，再滴加入37.5 % 浓盐酸，60 ℃，50 atm下加氢脱苄基并脱去Boc保护基，反应4h，TLC检测（乙酸乙酯:甲醇 =20 : 1），反应完毕后，蒸干得到粗品，柱层析（乙酸乙酯:甲醇=7 : 1）,得到化合物6', 产率介于75 %-85 %之间。
本实施合成了系列化合物6a-6h和6'a-6'h，如表2：
表2
 
表1中化合物的核磁数据选择性表述如下：
5a  白色粉末状固体，Mp: 48-49℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ7.49 (s, 1H), 7.45 – 7.31 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 4.18 – 4.09 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 3H), 1.86 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 13.0 Hz, 9H), 1.37 – 1.23 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.69, 144.80, 137.62, 128.54, 128.00, 127.85, 122.26, 79.51, 79.25, 78.22, 73.72, 71.09, 68.86, 65.13, 52.03, 50.32, 31.55, 30.29, 28.65, 28.38, 26.44, 22.51, 14.02. HRMS (IES) : m/z calcd for C27H42N4O5Na (M+Na)+, 525.3053; found 525.3054.
5b  白色粉末状固体，Mp: 53-54℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.43 – 7.31 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.31 – 4.23 (m, 2H), 4.14 (td, J = 10.4, 5.5 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 3H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 – 1.24 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.70, 144.82, 137.62, 128.55, 128.00, 127.86, 122.27, 79.53, 79.26, 78.23, 73.73, 71.09, 68.87, 65.12, 52.04, 50.33, 31.70, 30.30, 29.70, 29.04, 28.95, 28.39, 26.49, 22.59, 14.06. HRMS (IES) : m/z calcd for C28H44N4O5Na (M+Na)+: 539.3209; found, 539.3207.
5c  淡粉色粉末状固体，Mp: 49-50℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.66 – 4.49 (m, 2H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 7.6, 6.1 Hz, 2H), 4.20 – 4.08 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.81 – 3.64 (m, 3H), 1.91 – 1.79 (m, 2H), 1.45 (d, J = 11.9 Hz, 9H), 1.36 – 1.20 (m, 12H), 0.89 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) :δ 155.69, 144.85, 137.63, 128.54, 127.99, 127.85, 122.26, 79.50, 79.26, 78.23, 73.72, 71.10, 68.86, 65.14, 52.04, 50.32, 31.79, 30.30, 29.33, 29.16, 28.99, 28.38, 26.49, 22.63, 14.09. HRMS (IES) : m/z calcd for C29H46N4O5 Na (M+ Na)+: 553.3366; found, 553.3364.
5d  白色粉末状固体，Mp: 66-67℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 14.0, 5.0 Hz, 5H), 5.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.57 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 2H), 4.19 – 4.04 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.79 – 3.63 (m, 3H), 1.94 – 1.80 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 9H), 1.35 – 1.21 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.70, 137.62, 128.54, 127.99, 127.95, 127.85, 122.27, 79.51, 79.25, 78.22, 73.72, 71.08, 68.86, 65.12, 52.03, 50.33, 31.84, 30.29, 29.46, 29.37, 29.24, 28.99, 28.38, 26.49, 22.66, 14.10. HRMS (IES) : m/z calcd for C30H48N4O5Na (M+Na)+: 567.3522; found, 567.3524.
5e  白色粉末状固体，Mp:63-64℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.44 (s, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 5H), 5.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.43 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 2H), 4.19 – 4.10 (m, 2H), 3.98 – 3.88 (m, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 3H), 1.90 – 1.81 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 1.29 (d, J = 18.9 Hz, 22H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.69, 144.82, 137.62, 128.55, 128.00, 127.86, 122.24, 79.51, 79.26, 78.23, 73.72, 71.10, 68.87, 65.15, 52.04, 50.32, 31.90, 30.31, 29.60, 29.52, 29.39, 29.33, 29.01, 28.39, 26.51, 22.69, 14.12. HRMS (IES) : m/z calcd for C32H52N4O5Na (M+Na)+: 595.3835; found, 595.3835.
5f.  白色粉末状固体，Mp: 67-68℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 7.6, 5.9 Hz, 2H), 4.19 – 4.08 (m, 2H), 3.98 – 3.86 (m, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 3H), 1.92 – 1.81 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 1.29 (d, J = 18.9 Hz, 22H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.69, 144.81, 137.62, 128.54, 128.00, 127.85, 122.24, 79.50, 79.25, 78.22, 73.72, 71.16, 71.09, 68.86, 65.14, 52.03, 50.32, 31.92, 30.31, 29.67, 29.64, 29.60, 29.52, 29.39, 29.35, 29.01, 28.38, 26.50, 22.69, 14.13. HRMS (IES) : m/z calcd for C34H56N4O5Na (M+Na)+: 623.4148; found, 623.4147.
5g  白色粉末状固体，Mp:70-71℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 2H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.78 – 3.69 (m, 3H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, J = 19.0 Hz, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.69, 144.81, 137.62, 128.55, 128.00, 127.86, 122.24, 79.51, 79.25, 78.22, 73.72, 71.10, 68.86, 65.15, 52.03, 50.32, 31.93, 30.31, 29.69, 29.66, 29.61, 29.53, 29.39, 29.37, 29.01, 28.39, 26.51, 22.70, 14.13. HRMS (IES) : m/z calcd for C36H61N4O5Na (M+Na)+: 651.4456; found, 651.4464.
5h  白色粉末状固体，Mp:81-82℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.49 (s, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 5H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 2H), 4.18 – 4.11 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.78 – 3.66 (m, 3H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (d, J = 17.0 Hz, 30H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.69, 144.81, 137.62, 128.54, 128.00, 127.86, 122.24, 79.25, 78.23, 73.72, 71.10, 68.87, 65.15, 52.03, 50.32, 31.93, 30.31, 29.70, 29.66, 29.61, 29.54, 29.40, 29.37, 29.02, 28.39, 26.51, 22.70, 14.13. HRMS (IES) : m/z calcd for C38H64N4O5Na(M+Na)+: 679.4774; found, 679.4778.
5'a  淡粉色粉末状固体，Mp: 50-51℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 17.4, 9.1 Hz, 3H), 4.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 4.05 – 3.94 (m, 2H), 3.90 – 3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (ddd, J = 9.6, 6.4, 4.0 Hz, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.29, 144.45, 137.70, 128.42, 127.81, 122.22, 85.71, 83.97, 79.43, 73.03, 71.71, 70.56, 65.09, 55.81, 50.40, 31.55, 30.33, 28.65, 28.42, 26.46, 22.51, 14.01. HRMS (IES) : m/z calcd for C27H42N4O5Na (M+Na)+: 525.3053; found, 525.3054.
5'b  淡粉色粉末状固体,，Mp: 60-61℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 17.4, 9.3 Hz, 3H), 4.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 18.3 Hz, 9H), 1.30 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3,ppm) : δ 155.29, 144.44, 137.70, 128.43, 127.82, 122.24, 85.70, 83.98, 79.43, 73.04, 71.71, 70.56, 65.09, 55.79, 50.41, 31.70, 30.34, 29.04, 28.96, 28.43, 26.51, 22.60, 14.07. HRMS (IES) : m/z calcd for C28H44N4O5Na (M+Na)+: 539.3209; found, 539.3207.
5'c  白色粉末状固体，Mp: 78-79℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 5.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 17.4, 9.5 Hz, 3H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.03 – 3.92 (m, 2H), 3.90 – 3.76 (m, 2H), 3.76 – 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 18.6 Hz, 9H), 1.27 (dd, J = 26.9, 11.7 Hz, 12H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.29, 144.43, 137.69, 128.43, 127.82, 122.24, 85.69, 83.98, 79.44, 73.05, 71.71, 70.55, 65.09, 55.78, 50.41, 31.80, 30.35, 29.71, 29.34, 29.18, 29.01, 28.43, 26.51, 22.64, 14.11. HRMS (IES) : m/z calcd for C29H47N4O5 (M+H)+: 531.3541; found, 531.3547.
5'd  白色粉末状固体，Mp: 73-74℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 5.42 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 11.7, 6.7 Hz, 3H), 4.55 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 – 3.55 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 1.28 (t, J = 12.9 Hz, 14H), 0.89 (q, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.28, 144.43, 137.69, 128.42, 127.81, 122.22, 85.70, 83.98, 79.43, 73.04, 71.71, 70.55, 65.09, 55.77, 50.41, 31.85, 30.34, 29.47, 29.39, 29.25, 29.01, 28.43, 26.52, 22.67, 14.12. HRMS (IES) : m/z calcd for C30H48N4O5Na (M+Na)+, 567.3522; found, 567.3521.
5'e  白色粉末状固体，Mp: 71-72℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 5.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 17.3, 9.4 Hz, 3H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 – 1.18 (m, 18H), 0.93 – 0.82 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.29, 144.43, 137.69, 128.43, 127.82, 122.23, 85.69, 83.98, 79.44, 73.05, 71.71, 70.55, 65.09, 55.78, 50.42, 31.91, 30.36, 29.71, 29.60, 29.53, 29.40, 29.34, 29.02, 28.43, 26.52, 22.69, 14.13.
HRMS (IES) : m/z calcd for C32H52N4O5Na (M+Na)+: 595.3835; found, 595.3838.
5'f  白色粉末状固体，Mp: 58-59℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 – 3.79 (m, 2H), 3.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.70 – 3.59 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (d, J = 26.2 Hz, 22H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.29, 144.44, 137.70, 128.41, 127.81, 122.22, 85.70, 83.97, 79.42, 73.01, 71.70, 70.55, 65.07, 55.81, 50.40, 31.91, 30.33, 29.67, 29.63, 29.59, 29.52, 29.38, 29.34, 29.00, 28.42, 26.51, 22.68, 14.12. HRMS (IES) : m/z calcd for C34H56N4O5Na (M+Na)+: 623.4148; found, 623.4148.
5'g  白色粉末状固体，Mp: 61-62℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 5.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 17.4, 9.4 Hz, 3H), 4.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 – 4.16 (m, 1H), 4.01 – 3.90 (m, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J = 26.8 Hz, 26H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.29, 144.44, 137.70, 128.42, 127.81, 122.21, 85.70, 83.98, 79.43, 73.04, 71.71, 70.56, 65.10, 55.80, 50.41, 31.93, 30.35, 29.69, 29.66, 29.61, 29.53, 29.40, 29.37, 29.02, 28.43, 26.53, 22.70, 14.13. HRMS (IES) : m/z calcd for C36H60N4O5Na (M+ Na)+: 651.4461; found, 651.4463.
5'h  白色粉末状固体，Mp: 74-75℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.64 (m, 3H), 4.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 – 3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.68 – 3.59 (m, 1H), 1.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 – 1.22 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 155.30, 144.43, 137.70, 128.42, 127.81, 122.25, 85.70, 83.97, 79.44, 73.00, 71.71, 70.56, 65.05, 55.83, 50.42, 31.92, 30.33, 29.69, 29.65, 29.60, 29.53, 29.39, 29.36, 29.01, 28.42, 27.41, 26.52, 22.69, 14.12. HRMS (IES) : m/z calcd for C38H64N4O5Na (M+Na)+: 679.4778; found, 679.4778.
表2中化合物的核磁数据选择性表述如下：
6a 无色油状物，1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.94 (s, 1H), 4.70 – 4.56 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 – 4.01 (m, 1H), 3.83 – 3.75 (m, 2H), 3.65 – 3.57 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.98 – 1.85 (m, 2H), 1.32 (ddd, J = 9.2, 5.7, 2.7 Hz, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.72, 122.88, 81.76, 81.11, 71.47, 68.90, 64.57, 64.37, 49.62, 31.51, 30.19, 28.42, 26.23, 22.33, 13.44. HRMS (IES) : m/z calcd for C15H29N4O3 (M+H)+: 313.2235; found, 313.2235.
6b  黄色油状物，1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.91 (s, 1H), 4.70 – 4.52 (m, 2H), 4.51 – 4.36 (m, 3H), 4.10 – 3.98 (m, 1H), 3.87 – 3.69 (m, 2H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.91 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 12H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6,ppm) : δ 144.73, 122.87, 81.77, 81.11, 71.46, 68.90, 64.55, 64.38, 49.62, 31.61, 30.19, 26.28, 22.39, 13.47. HRMS (IES) : m/z calcd for C16H31N4O3 (M+H)+: 327.2391; found, 327..2394.
6c  淡黄色粉末状固体，Mp: 51-52℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.93 (s, 1H), 4.71 – 4.56 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 – 3.98 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.64 – 3.57 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 1.99 – 1.85 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.72, 122.85, 81.77, 81.13, 71.43, 68.87, 64.51, 64.39, 49.62, 31.68, 30.19, 29.25, 29.06, 28.85, 26.27, 22.42, 13.48. HRMS (IES) : m/z calcd for C17H33N4O3 (M+H)+, 341.2547; found, 341.2554.
6d  白色粉末状固体，Mp: 54-55℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.93 (s, 1H), 4.62 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 – 3.94 (m, 1H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 3.64 – 3.59 (m, 2H), 3.56 – 3.51 (m, 1H), 2.01 – 1.82 (m, 2H), 1.43 – 1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.73, 122.85, 81.77, 81.12, 71.45, 68.89, 64.53, 64.39, 49.62, 31.73, 30.19, 29.30, 29.13, 28.85, 26.28, 22.44, 13.49. HRMS (IES) : m/z calcd for C18H35N4O3 (M+H)+, 355.2704; found, 355.2702.
6e  黄色粉末状固体，Mp: 57-58℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.95 (s, 1H), 4.68 – 4.58 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 – 4.08 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 – 3.53 (m, 1H), 1.98 – 1.86 (m, 2H), 1.33 (d, J = 18.4 Hz, 20H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.66, 122.93, 81.69, 81.25, 71.12, 68.71, 64.36, 64.20, 49.65, 31.76, 30.20, 29.48, 29.32, 28.88, 26.29, 22.46, 13.52. HRMS (IES) : m/z calcd for C20H39N4O3 (M+H)+, 383.3017; found, 383.3019.
6f  白色粉末状固体，Mp: 63-64℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.57 (s, 1H), 4.70 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.94 – 3.89 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.73 (qd, J = 10.4, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.96 – 1.83 (m, 2H), 1.39 – 1.18 (m, 24H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 144.59, 122.47, 84.10, 79.66, 74.04, 70.73, 64.72, 59.71, 50.44, 31.91, 30.27, 29.67, 29.63, 29.60, 29.52, 29.39, 29.34, 29.00, 26.51, 22.68, 14.11. HRMS (IES) : m/z calcd for C22H43N4O3 (M+H)+, 411.3330; found, 411.3337.
6g  黄色粉末状固体，Mp: 70-71℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.55 (s, 1H), 4.72 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.65 – 3.53 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.96 – 1.83 (m, 2H), 1.43 – 1.21 (m, 28H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 144.75, 122.18, 80.69, 72.42, 71.82, 69.60, 64.86, 54.40, 50.41, 31.91, 30.26, 29.67, 29.64, 29.59, 29.51, 29.37, 29.34, 28.99, 26.49, 22.68, 14.11.
HRMS (IES) : m/z calcd for C24H47N4O3 (M+H)+: 439.3643; found, 439.3647.
6h  白色固体， Mp: 49-50℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.57 (s, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.76 – 3.68 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 1.96 – 1.85 (m, 2H), 1.34 – 1.20 (m, 32H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3,ppm) : δ 145.00, 122.29, 81.68, 80.79, 71.54, 69.40, 65.05, 64.78, 50.34, 31.93, 30.31, 29.70, 29.66, 29.61, 29.53, 29.39, 29.37, 29.02, 26.52, 22.70, 14.13. HRMS (IES) : m/z calcd for C26H51N4O3 (M+H)+, 467.3956; found, 467.3962.
6'a  黄色油状物，1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J = 11.7, 9.8, 6.6 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 7.7, 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.73 – 3.68 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.59 (m, 1H), 1.98 – 1.88 (m, 2H), 1.39 – 1.24 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.72, 122.96, 84.06, 78.89, 71.66, 70.87, 67.70, 64.42, 49.66, 31.50, 30.17, 28.42, 26.24, 22.33, 13.44. HRMS (IES) : m/z calcd for C15H29N4O3 (M+H)+: 313.2235; found, 313.2235.
6'b  黄色油状物，1H NMR (400 MHz,Acetone-d 6, ppm) : δ 7.94 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 – 3.95 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 1.99 – 1.86 (m, 5H), 1.56 – 1.17 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.73, 122.93, 84.07, 78.95, 71.69, 70.87, 67.73, 64.42, 49.65, 31.60, 30.16, 26.27, 22.38, 21.53, 13.45. HRMS (IES) : m/z calcd for C16H31N4O3 (M+H)+: 327.2391; found, 327.2394.
6'c  无色油状物， 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.94 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 – 3.97 (m, 2H), 3.89 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 – 3.68 (m, 1H), 3.67 – 3.60 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 1.42 – 1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.72, 122.93, 84.09, 78.94, 71.69, 70.86, 67.72, 64.42, 49.65, 31.68, 30.17, 29.25, 29.06, 28.85, 26.27, 22.41, 13.47. HRMS (IES) : m/z calcd for C17H33N4O3 (M+H)+: 341.2547; found, 341.2552.
6'd  淡黄色油状物，1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 7.94 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 13.8, 5.1 Hz, 2H), 1.96 – 1.89 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.41 – 1.26 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6, ppm) : δ 144.73, 122.93, 84.07, 78.93, 71.68, 70.88, 67.74, 64.43, 49.66, 31.72, 29.30, 29.12, 28.85, 26.28, 22.43, 13.48. HRMS (IES) : m/z calcd for C18H35N4O3 (M+H)+: 355.2704; found, 355.2707.
6'e  黄色油状物， 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.57 (s, 1H), 4.78 – 4.63 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.95 – 3.89 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 3.79 – 3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.97 – 1.83 (m, 2H), 1.38 – 1.18 (m, 20H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 144.60, 122.45, 84.06, 79.74, 74.04, 70.73, 64.72, 59.70, 50.44, 31.89, 30.27, 29.63, 29.59, 29.52, 29.38, 29.32, 29.00, 26.51, 22.67, 14.11. HRMS (IES) : m/z calcd for C20H39N4O3 (M+H)+: 383.3017; found, 383.3021.
6'f  白色粉末状固体，Mp:76-77℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.58 (s, 1H), 4.69 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.73 (qd, J = 10.5, 4.0 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 1.94 – 1.85 (m, 2H), 1.29 (d, J = 24.8 Hz, 22H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3. ppm) : δ 144.48, 122.54, 84.16, 79.24, 73.72, 70.61, 64.66, 59.55, 50.45, 31.91, 30.26, 29.67, 29.63, 29.60, 29.52, 29.39, 29.34, 29.00, 26.51, 22.67, 14.11. HRMS (IES) : m/z calcd for C22H43N4O3 (M+H)+: 411.3330; found, 411.3337.
6'g  黄色粉末状固态Mp:81-82℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.57 (s, 1H), 4.77 – 4.63 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.36 – 1.20 (m, 26H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 144.60, 122.47, 84.10, 79.69, 74.08, 70.74, 64.72, 59.72, 50.44, 31.91, 30.28, 29.68, 29.65, 29.60, 29.53, 29.39, 29.35, 29.01, 26.51, 22.68, 14.11. HRMS (IES) : m/z calcd for C24H47N4O3 (M+H)+: 439.3643; found, 439.3649.
6'h  白色粉末状固体，Mp:67-68℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 7.57 (s, 1H), 4.78 – 4.64 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.95 – 3.91 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.98 – 1.81 (m, 2H), 1.36 – 1.22 (m, 30H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm) : δ 144.59, 122.44, 84.08, 79.70, 74.00, 70.72, 64.73, 59.69, 50.44, 31.92, 30.28, 29.69, 29.65, 29.61, 29.54, 29.40, 29.36, 29.01, 26.51, 22.68, 14.12. HRMS (IES) : m/z calcd for C26H51N4O3 (M+H)+: 467.3956; found, 467.3962.。
抗肿瘤活性评价方法：
本发明中抗肿瘤活性评价方法采用MTT法，具体操作如下：取对数期生长的人癌细胞系，细化后计数。3×103个/孔（190μL）接种于96孔细胞培养板中。24h待细胞贴壁后加入8个不同浓度的待测样品溶液，使待测样品在每组孔里的最终浓度分别为0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml和64μg/ml，每组至少有三个平行孔，处理细胞到指定时间。测定前每孔加入20μLMTT溶液（MTT用无菌PBS缓冲液配成5mg/mL的溶液），37℃孵育4h后，小心吸出上清液，每孔加入150μL的DMSO，震荡15min，使结晶物充分溶解、均匀。用酶标仪测定490nm处吸光度值。将各测试孔的OD值减去本底OD值（完全培养基加MTT，无细胞），各平行孔的OD值取平均值。细胞存活率% = （加药细胞OD值-本底OD值）/（对照细胞OD值-本底OD值）×100%。每个检测点取三个平行孔的平均值，绘制抑制曲线，计算IC50值。
化合物6a-6h的抗癌活性数据（IC50, μmol/L,48h）
化合物 EC-9706 MGC-803 MCF-7
6a >128 >128 >128
6b 44.27±3.55 70.42±4.17 28.119±2.95
6c 20.13±2.46 13.81±1.98 12.44±1.84
6d 15.57±2.09 8.78±1.39 9.64±1.51
6e 15.99±2.05 21.39±2.39 2.21±0.19
6f 7.83±1.23 8.21±1.29 1.85±0.29
6g 19.99±2.15 27.884±2.48 3.301±0.37
6h 17.80±1.97 15.40±1.83 7.58±1.17
化合物6'a-6'h的抗癌活性数据（IC50, μmol/L,48h）
化合物 EC-9706 MGC-803 MCF-7
6'a >128 >128 >128
6'b >128 >128 >128
6'c >128 >128 >128
6'd 43.10±3.34 57.39±3.69 44.99±2.88
6'e 93.76±3.90 115.08±1.60 2.62±0.06
6'f 6.68±1.07 8.79±1.36 2.26±0.01
6'g 6.31±1.01 5.34±0.84 2.26±0.01
6'h 2.29±0.06 3.11±0.35 1.93±0.09
由上表可以看出，以上两个系列的化合物活性都是随着链长的增加而增加，且大部分化合物都对测试的3种癌细胞都显示出较好的细胞毒活性，尤其系列6'a-6'h中，化合物6'f, 6'g和6'h对三种测试癌细胞的IC50都在10μmol以下。

Claims (6)

1.一类Jaspine B三氮唑类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17。
2.一类3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17。
3.一种制备如权利要求1所述的Jaspine B三氮唑类衍生物的方法，通过以下步骤实现：（1）在溶剂中将化合物1还原得到化合物2，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4, 所选用的溶剂为甲醇或乙醇；（2）溶剂中，化合物2在碱性条件下与溴丙炔反应得到化合物3，所用的碱为NaOH、KOH或K2CO3；所选用的溶剂为乙腈；（3）化合物3先在三苯基膦，四氢呋喃和水的体系下还原叠氮基团，再用Boc保护氨基得到化合物4；（4）溶剂中，将化合物4在催化剂的作用下与不同链长的烷基叠氮反应，得到化合物5a-5h；催化剂选择抗坏血酸钠与无水硫酸铜混合物，溶剂选择四氢呋喃与水混合物；
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17；
所述烷基叠氮选自庚烷叠氮、辛烷叠氮、壬烷叠氮、癸烷叠氮、十二烷基叠氮、十四烷基叠氮、十六烷基叠氮或十八烷基叠氮；
（5）溶剂中，将化合物5a-5h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物6a-6h；所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选自盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或Pd(OH)2 ；
                                                                      。
4.一种制备如权利要求2所述的3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：（1）在溶剂中将化合物1′还原得到化合物2′，所用到的还原剂为KBH4或NaBH4, 所选用的溶剂为甲醇或乙醇；（2）溶剂中，化合物2′在碱性条件下与溴丙炔反应得到化合物3′，所用的碱为NaOH、 KOH或K2CO3；所选用的溶剂为乙腈；（3）化合物3′先在三苯基膦，四氢呋喃和水的体系下还原叠氮基团，再用Boc保护氨基得到化合物4′；（4）溶剂中，将化合物4′在催化剂的作用下与不同链长的烷基叠氮反应，得到化合物5′a-5′h；催化剂选择抗坏血酸钠与无水硫酸铜混合物，溶剂选择四氢呋喃与水混合物；
其中n为6、7、8、9、11、13、15或17；
所述烷基叠氮选自庚烷叠氮、辛烷叠氮、壬烷叠氮、癸烷叠氮、十二烷基叠氮、十四烷基叠氮、十六烷基叠氮或十八烷基叠氮；
 (5)溶剂中，将化合物5'a-5'h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物6'a-6'h；所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选自盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或 Pd(OH)2 ；
。
5.如权利要求1或2所述的Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份，将其用于制备治疗乳腺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌或白血病药物中。
6.如权利要求1或2所述的Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份，将其用于制备治疗乳腺癌、食管癌或胃癌药物中。
CN201310278916.9A 2013-07-04 2013-07-04 Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用 Active CN103304549B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310278916.9A CN103304549B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310278916.9A CN103304549B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103304549A CN103304549A (zh) 2013-09-18
CN103304549B true CN103304549B (zh) 2015-09-02

Family

ID=49130306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310278916.9A Active CN103304549B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103304549B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693660B (zh) * 2016-03-30 2018-04-13 郑州大学 Jaspine B、3‑epi Jaspine B氧代类似物、其制备方法及应用
CN107011292B (zh) * 2017-04-12 2019-06-07 郑州大学 Jaspine B、3-epi-Jaspine B氮代类似物、其制备方法及应用
CN107629100B (zh) * 2017-08-10 2021-03-26 河南师范大学 一类包含三氮唑衍生物二核苷酸和肽缀合物及其合成方法
CN110330452A (zh) * 2019-06-12 2019-10-15 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） 四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107251A2 (ko) * 2009-03-18 2010-09-23 가톨릭대학교 산학협력단 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑생종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN102382081A (zh) * 2011-09-19 2012-03-21 郑州大学 抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107251A2 (ko) * 2009-03-18 2010-09-23 가톨릭대학교 산학협력단 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑생종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN102382081A (zh) * 2011-09-19 2012-03-21 郑州大学 抗肿瘤活性天然产物jaspine B和3-epi jaspine B关键中间体的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1, 2, 3-三唑类化合物在医药领域的研究新进展;魏金建 等;《中国药学杂志》;20110430;第46卷(第7期);481-485 *
Ahmed Kamal 等.Synthesis of 1,2,3-triazole-linked pyrrolobenzodiazepine conjugates employing ‘click’ chemistry: DNA-binding affinity and anticancer activity.《Bioorganic Medicinal Chemistry Letters》.2007,第18卷1468-1473. *
Flexible and enantioselective access to jaspine B and biologically active chain-modified analogues thereof;Yahya Salma 等;《Org. Biomol. Chem.》;20100524;第8卷;3227-3243 *
新型核苷和单糖1,2,3-三唑寡聚缀合物的合成及抗肿瘤活性;金培元 等;《有机化学》;20120915;第32卷;1673-1677 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103304549A (zh) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017148193A1 (zh) 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法
CN103304549B (zh) Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类衍生物、其制备方法及其应用
Şahin et al. Synthesis, characterization and anticancer activity of allyl substituted N-Heterocyclic carbene silver (I) complexes
JP6159818B2 (ja) 抗腫瘍二価白金錯体並びに錯体および錯体のリガンドの製造方法
CN102863376B (zh) N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮及制备和应用
CN103113414A (zh) 一种芳基钌配合物及其制备方法和用途
Iqbal et al. Substitution of the chlorido ligand for PPh3 in anticancer organoruthenium complexes of sulfonamide-functionalized pyridine-2-carbothioamides leads to high cytotoxic activity
CN104523664A (zh) 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用
CN102964387B (zh) 一种有机金属钌离子对化合物及其制备方法和用途
CN102731454B (zh) 去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN104003966B (zh) 5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用
CN106543234B (zh) 以饱和链为桥的手性双核铂配合物及其制备方法和应用
US9822071B2 (en) Anticancer miliusane lactams
CN100503539C (zh) 一种具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物及其制备方法
CN104592182A (zh) 一种咖啡酸苯乙酯类化合物及其制备方法及应用
CN107827934A (zh) 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用
US9695141B2 (en) Anticancer miliusane derivatives
CN105693660A (zh) Jaspine B、3-epi Jaspine B氧代类似物、其制备方法及应用
Tian et al. Synthesis and anticancer activity of diam (m) ine platinum (II) complexes with 3-oxo-cyclobutane-1, 1-dicarboxylate as the leaving group
CN104072443A (zh) N-取代哌嗪氨荒酸铋(ⅲ)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103755664A (zh) 4-芳基噻（硒）唑类化合物及其用途
CN101104609B (zh) 茄呢基多胺衍生物、制备及其应用
CN104974135B (zh) 靶向dna具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN103910691A (zh) 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant