CN101089008A - 虎眼万年青osw－1皂甙的无a、b环的双环类似物、合成方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种虎眼万年青OSW－1类型皂甙无A，B环的双环类似物及其合成方法和用途。该方法包括如下步骤：(1)双环的构建；(2)区域选择性还原六元环酮羰基；(3)7α－羟基的引入；(4)Aldol反应引入侧链，同时得到8α－羟基；(5)7位羟基氧化为酮；(6)7位羟基构型的翻转；(7)7位羟基的糖苷化；(8)脱除保护基得到目标化合物。此类化合物显示了极强的抗肿瘤活性，可以用于制备药物。

Description

虎眼万年青OSW-1皂甙的无A、B环的双环类似物、合成方法和用途

技术领域

本发明涉及具有高抗肿瘤和免疫抑制活性的虎虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物及其合成方法和用途。

背景技术

虎眼万年青皂甙OSW-1是日本化学家Sashida等从一种原产于南非斯威士兰(Swaziland)、德兰士瓦(Transvaal)、纳塔尔(Natal)等省的常绿观赏性植物虎眼万年青(Ornithogalum Saundersiae)的地下球茎中分离提取出的具有胆甾烷骨架的皂甙[Kubo，S.Y.；Terao，M.M.；Sashida，Y.Phytochemistry 1992，31，3969]。生物活性测试表明，OSW-1具有极强的广谱抗肿瘤活性，是迄今所发现的抗癌活性极强的化合物之一。其IC₅₀值在0.1-0.7nM之间，比临床使用的甲胺喋呤(methotrexate)，依托泊苷(etoposide)，阿霉素(adriamycin)，顺铂(cisplatin)，喜树碱(camptothecin)以及紫杉醇(taxo1)等强10-100倍[Mimaki，Y.；Kuroda，M.；Kameyama，A.；Sashida，Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，633]。随后，Sashida等从Ornithogalum Saundersiae及相关植物中分离出了一系列与OSW-1结构相关的皂甙，部分皂甙显示了相当的抗肿瘤活性和免疫抑制活性，并申请了一系列的专利[(a)Sashida，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashida，Y.；Oka，K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.KokaiTokkyo Koho JP 09048794 A2 18 Feb 1997 Heisei，7 pp.(Japan).(b)Sashida，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashida，Y.；Oka，K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09048795 A2 18 Feb1997 Heisei，7 pp.(Japan).(c)Sashida，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashida，Y.；Oka，K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09048796 A2 18 Feb 1997 Heisei，6 pp.(Japan).(d)Sashida，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashida，Y.；Oka，K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09040690 A2 10 Feb1997 Heisei，10 pp.(Japan).(e)Sashida，Y.；Oka，K.；Hirano，T.；Mimaki，Y.；Kuroda，A.；Fujii，A.；Myata，Y.(Sashida，Y.；Oka，K.；Pola Kasei Kogyo Kk，Japan).Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 09040691 A2 10 Feb 1997 Heisei，7 pp.(Japan).]。

OSW-1皂甙有极强的广谱抗肿瘤活性，因此具有极好的药用前景，这引起了许多化学家的兴趣和极大的关注，国际上多个小组对OSW-1进行了合成研究。1998年，邓绍江、俞飚和惠永正等率先完成了OSW-1的全合成[Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，64，202]。随后对于其全合成又有多次报道[(a)Morzycki，J.W.；Gryzkiewicz A.Carbohyd.Res.2002，1269.(b)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2001，3369.(c)Yu，W.；Jin，Z.J.Am.Chem.Soc.2002，6576.]。近年来，我们小组通过对OSW-1及其衍生物的化学合成及生理活性的测定，对其构效关系有了进一步的了解[(a)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Xiao，D.；Ding，J.；Carbohyd.Res.2000，329，495.(b)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Miao，Z.；Ding，J.；Carbohyd.Res.2001，334，159.(c)Ma，X.；Yu，B.；Hui，Y.；Miao，Z.；Ding，J.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，2153.(d)Shi，B.；Wu，H.；Yu，B.；Wu，J.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4324.(e)Deng，L.；Wu，H.；Yu，B.；Jiang，M.；Wu，J.Bioorg.& Med.Chem.Lett.2004，14，2781-2785.(f) Shi，B.；Tang，P.；Hu，X.；Liu，J.O.；Yu，B.J.Org.Chem.2005，70，10354-10367.(g)俞飚，史炳锋 中国发明专利CN200410015744.7]。其它小组也对OSW-1的衍生物进行了合成研究，以期得出其准确的构效关系[(a)Guo，C.-X.；Lacour，T.G.；Fuchs，P.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，419-424.(b)Morzicky,J.W.；Wojtkielewicz，A.；Wolczy ski，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3323-3326.(c)Matsuya，Y.；Masuda，S.；Ohsawa，N.；Adam，S.；Tschamber，T.；Eustache，J.；Kamoshita，K.；Sukenaga，Y.；Nemoto，H.Eur.J.Org.Chem.2005，803-808]。

发明内容

本发明的目的是提供一种虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物。

本发明目的还提供一种实用的合成上述虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物的方法。

本发明的另一目的是提供上述虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物的用途。

本发明提供的虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物的结构通式如下：

其中：X＝O，S，N；R₁＝羟基或氢；5位氢构型不定；11位甲基构型不定；R₂＝C₁-C₁₀的直链或带支链烷基，当X＝N时，允许双取代；R₃＝糖基，推荐为带取代基团的单糖或二糖。

上述R₃＝糖基中的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是C₁-C₁₀的酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖或他们组成的二糖基。7位糖基R₃进一步推荐为 结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R₄为C₁-C₁₀的酰基，如对甲氧基苯甲酰基(MBz)。

所述的虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物可以是如下的结构式：

其中的Ac＝乙酰基，MBz＝对甲氧基苯甲酰基。

本发明首次提供了一种合成虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物的新的实用的合成方法，该方法包括如下步骤：

(1)顺式或反式双环的构建；(2)区域选择性还原六元环酮羰基；(3)7α-羟基的引入；(4)Aldol反应引入侧链，同时得到8α-羟基；(5)7位羟基氧化为酮；(6)7位羟基构型的翻转；(7)7位羟基的糖苷化；(8)脱除保护基得到目标化合物；

所述的7位糖基推荐为

所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-(4-甲氧基苯甲酰基)-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基。

具体来说，推荐各步骤如下：

a)顺式或反式双环的构建：以Hajos-Parrish酮为原料，钯碳催化常压氢化，可以得到顺式双环结构化合物(5位氢与9位角甲基处于同侧，环的结构为

)；把Hajos-Parrish酮的衍生物(如化合物4)与MMC的DMF溶液回流后，可以在Hajos-Parrish酮衍生物的4位引入羧基(如化合物5)，接着用Pd-BaSO₄催化氢化，高温真空脱羧，可以得到反式双环结构化合物(5位氢与9位角甲基处于异侧，环的结构为

如化合物6)。

b)区域选择性地还原酮羰基：用NaBH₄/iPrOH在低温下选择性地还原六元环上的羰基为羟基(如化合物8还原为化合物9)。

c)7α-羟基的引入：甲醇/溴化铜回流下，可以得到7α/β-溴代酮(如化合物10)，保护基操作保护3位羟基，DMF-H₂O-CH₂Cl₂作溶液碱性条件下水解，可以得到7α羟基，如化合物12。

d)Aldol反应引入侧链：使用丙酸酯或丙酸硫酯，在常规条件下发生Aldol反应，在8位引入

所示的侧链，同时构建得到8α-羟基，其中X为O或S，R₂如前所述(如化合物13)。

e)7羟基氧化成酮：Swern氧化或者TPAP/NMO氧化7位羟基为酮，如化合物14。Swern氧化可参见Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998，202；TPAP/NMO氧化可参见Shi，B.；Wu，H.；Yu，B.；Wu，J.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4324。TPAP为四丙基铵过钌酸盐(Tetrapropylammonium perruthenate)，NMO为4-甲基N-氧吗啉(4-Methylmorpholine N-oxide)。

f)7位羟基构型的翻转：NaBH₄/CeCl₃·7H₂O条件下还原翻转7位羟基，如化合物15，21。

g)7位羟基的糖苷化：使用1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的糖基给体(如化合物16)，促进剂使用催化量的路易斯酸或质子酸。所述的路易斯酸或质子酸推荐为三烷基硅基三氟甲磺酸酯(如三甲基硅基三氟甲磺酸酯TMSOTf，三乙基硅基三氟甲磺酸酯TESOTf或三丁基硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf)或三氟甲磺酸等。

h)脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如下：

式中X，R₁，R₂，R₃如前所述。所述的合成方法中，R₁推荐为羟基或者氢原子。7位糖基R₃推荐为

结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R₄为C₁-C₁₀的酰基，如对甲氧基苯甲酰基(MBz)。

推荐为如下结构通式：

其中，X＝O，S；R₁＝羟基，氢；5位氢构型不定；11位甲基构型不定；R₂＝直链或带支链的烷基(C₁-C₁₀)，R₄＝C₁-C₁₀的酰基。

当所述的结构中R₁＝H时，步骤(5)后，脱除3位羟基上的保护基，进行脱羟反应，后续操作不变。

本发明提供的虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物用于制备抑制肿瘤药物。该类型新结构化合物在体外活性测试中显示了很强的对肿瘤细胞的抑制活性。其中化合物(1)对宫颈癌hela细胞的IC₅₀值为2.6±0.4μM，对白血病T细胞JurKat T的IC₅₀值为14.5±1.2μM；化合物(2)对宫颈癌hela细胞的IC₅₀值为14.9±1.2μM，对白血病T细胞JurKat T的IC₅₀值为8.9±0.9μM。

具体实施方式

下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例1

虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物(1)的合成合成路线如下图所示：

试剂和条件：a)硼氢化纳，乙醇，-15℃，84％；b)异丁烯，磷酸，三氟化硼乙醚，97％；c)甲氧基镁碳酸甲酯(Magnesium methyl carbonate，MMC)，DMF，125℃；d)H₂(3atm)，5％钯-硫酸钡，甲醇，0℃；然后高压，90℃，73％；e)2N盐酸，甲醇，回流，100％；f)氯铬酸吡啶(PCC)，二氯甲烷，室温，100％；g)硼氢化纳，异丙醇，0℃，72％；h)溴化铜，甲醇，89％；i)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，咪唑，DMF，100％；j)氢氧化钠(水溶液)-DMF-二氯甲烷，96％；k)二异丙基胺，正丁基锂，四氢呋喃，-78℃；丙酸异丁酯，-78℃；12，-78℃，82％；l)四丙基铵过钌酸盐(TPAP)，4-甲基-N-氧吗啉(NMO)，4分子筛，rt，99％；m)七水合氯化铈，硼氢化纳，四氢呋喃，-10℃；1N盐酸，-78℃，70％；n)三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，4分子筛，二氯甲烷，-20℃，56％；o)氢氟酸吡啶，二氯甲烷，室温，100％.

具体实验和数据：

(1)(+)-(1S，7aS)-7，7a-Dihydro-7aS-methyl-1S-hydroxy-5(6H)-indanone(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-羟基-5-羰基-茚)3

-15℃下，将底物Hajos-Parrish(1.64g，10mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，缓慢滴加NaBH₄(95mg)的乙醇溶液(9mL)，保持体系温度不超过-10℃直至溶液加完，溶液变成墨绿色。缓慢升温至5℃，然后降温至-10℃，滴加1 N HCl溶液淬灭反应，并调节pH值到中性，溶液由墨绿色变为橙黄色。旋去乙醇，EA萃取，水洗，饱和食盐水溶液干燥，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶2)，得浆状物(1.4g，84％)。¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝5.77(s，1H)，3.83(m，1H)，2.68(m，1H)，2.60-2.31(m，3H)，2.20-2.03(m，3H)，1.80(m，1H)，1.13(s，3H)；ESI-MS：m/z 165.0[M-H⁺].

(2)(+)-(1S，7aS)-1-tert-Butoxy-7，7a-dihydro-7a-methyl-5(6H)-indanone(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-茚)4

-78℃，将醇3(16.16g，97.3mmol)溶于无水DCM(140mL)，加入新鲜制备的1.69mL浓H₃PO₄(2.0g的P₂O₅溶于5.5mL的85％H₃PO₄)，然后加入BF₃·Et₂O(4mL)，液化的异丁烯(81.6mL)。恒温搅拌2小时，然后自然升温至室温，搅拌过夜。反应液倒入2 N氨水中淬灭，DCM萃取。有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝9∶1)，得固体(21g，97％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝5.75(s，1H)，3.56(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.7，19.5Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.17(s，9H)，1.01(s，3H).

(3)(+)-(1S，7aS)-1-tert-Butoxy-5，6，7，7a-tetrahydro-7a-methyl-5-oxo-4-indancarboxylic acid(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-4-羧基-茚)5

将化合物4(19g，85.6mmol)溶于MMC(150mL)，在预先升温至125℃的油浴中加热2小时，Ar鼓泡。冷却后，CH₂Cl₂稀释，加入碎冰块，剧烈搅拌下，滴加浓HCl，调节pH值至3。分液，低温旋干(温度不超过30℃)。用EA溶解后，用大量的水洗，以洗去溶液中的DMF，然后用饱和的食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥。过滤，低温减压浓缩，Et₂O-PE重结晶，得黄色片状晶体(13g，57％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝13.15(brs，1H)，3.67(t，J＝8.9Hz，1H)，3.35-3.14(m，2H)，2.86-2.58(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.95-1.74(m，2H)，1.19(s，12H).

(4)(+)-(1S，3aS，7aS)-1-tert-Butoxy-3a，4，7，7a-tetrahydro-7a-methyl-5(6H)-indanone(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-茚)6

将不饱和酸5(500mg)和5％Pd-BaSO₄(100mg)溶于甲醇(30mL)，0℃，加压氢化(3atm)12小时，过滤后，减压浓缩。氢化后的产物90℃下高真空脱羧2小时，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得浆状物(309mg，73％)。¹H NMR(300MHz，CHCl₃)：δ＝3.46(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.27(m，4H)，2.05-1.90(m，2H)，1.80-1.52(m，3H)，1.48-1.34(m，2H)，1.14(s，9H)，0.97(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝212.0，79.4，72.5，44.6，42.9，42.0，37.4，35.2，31.8，28.7，25.8，10.2；HREI-MS：m/z C₁₄H₂₄O₂[M⁺]：计算值224.1776；实测值224.1772.

(5)(+)-(1S，3aS，7aS)-3a，4，7，7a-Tetrahydro-1-hydroxy-7a-methyl-5(6H)-indanone(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1S-羟基-5-羰基-茚)7

将叔丁基醚6(272mg)溶于MeOH和2N HCl组成的10mL混合液(1∶1)，升温至80℃回流5小时，TLC显示反应完全，冷却后，减压旋去甲醇，EA稀释，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶2)，得浆状物(201mg，100％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝3.75(t，J＝8.1Hz，1H)，2.49-2.26(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.69-1.53(m，2H)，1.51-1.39(m，2H)，0.99(s，3H)；¹³CNMR(100 MHz，CDCl₃)：δ＝211.8，80.2，44.6，42.8，42.3，37.2，34.7，31.0，25.2，9.7；HREI-MS：m/z C₁₀H₁₆O₂[M⁺]：计算值168.1150；实测值168.1158

(6)(+)-(3aS，7aS)-3a，4，7，7a-Tetrahydro-7a-methyl-1，5-indandione(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1，5-二羰基-茚)8

将化合物7(5.286g，31.46mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入PCC(8.84g，1.3 equiv.)，室温下反应至原料消失。过滤后，旋干，硅胶柱层析分离(PE-EtOAc，4∶1)，得白色固体(100％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=158$ (c＝1.1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.60-2.38(m，5H)，2.26-2.19(m，1H)，2.18-1.95(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.11(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝217.9，209.3，46.6，44.3，42.2，36.7，36.0，29.5，23.7，12.4；HREI-MS：m/z C₁₀H₁₄O₂[M⁺]：计算值166.0994；实测值166.0996。

(7)(+)-(3aS，5S，7aS)-3a，4，5，6，7，7a-Hexahydro-5-hydroxy-7a-methyl-1-indanone(3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-5S-羟基-1-羰基-茚)9

将二酮8(55mg，0.33mmol)溶于异丙醇(5mL)，0℃下，滴加NaBH₄的乙醇溶液(3.3mg的NaBH₄溶于尽可能少的乙醇中)，搅拌1小时后，自然升温至室温，继续反应直至反应结束，用饱和的NH₄Cl溶液淬灭反应，EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶2)，得液体(40mg，72％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=71$ (c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.70-3.60(m，1H)，2.75(s，1H)，2.47(dd，J＝8.0，19.5Hz，1H)，2.18-2.07(m，1H)，2.01-1.80(m，4H)，1.78-1.70(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.40(m，2H)，1.36-1.25(m，1H)，0.94(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝220.1，70.9，47.1，43.6，35.9，34.3，30.4，29.2，23.2，12.8；HREI-MS：m/zC₁₀H₁₆O₂[M⁺]：计算值168.1150；实测值168.1154。

(8)(2R，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-hydroxy-7a-methyl-1-indanone(3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-2R-溴-5S-羟基-1-羰基-茚)10

底物9(2.479g，14.75mmol)与CuBr₂(9.91g，3 equiv.)溶于重蒸的无水甲醇(50mL)中，加热回流至反应完全。过滤后，旋干，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得油状物(3.22g，89％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=29$ (c＝0.1，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.52(d，J＝7.2Hz，1H)，3.78-3.60(m，1H)，2.26(dd，J＝6.9，14.7Hz，1H)，2.20-2.06(m，2H)，2.00-1.72(m，3H)，1.60-1.56(m，3H)，0.95(s，3H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝212.2，70.8，47.2，46.1，40.3，35.6，33.4，30.4，30.1，13.3；HREI-MS：m/z C₁₀H₁₅O₂Br[M⁺]：计算值246.0255；实测值246.0244。

(9)(2R，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone(3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-2R-溴-5-叔丁基二甲基硅基-1-羰基-茚)11a and(2S，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone (3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-2S-溴-5-叔丁基二甲基硅基-1-羰基-茚)11b

将化合物10(2.658g，10.76mmol)，TBSCl(1.947g，1.2 equiv.)和咪唑(1.46g，2 equiv.)溶于无水DMF(6mL)，室温搅拌反应过夜。反应完全后，用EA稀释反应体系，有机相依次用水，稀HCl溶液，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE-EtOAc，16∶1)，得白色固体11a(1.63，42％)and 11b(2.22，57％)。11a： $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=46$ (c＝0.8，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.88-1.76(m，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.47-1.42(m，1H)，0.96(s，3H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝211.9，71.6，56.3，47.3，40.4，35.2，34.4，30.8，30.0，25.8，18.1，13.5，-4.7；HREI-MS：m/z C₁₆H₂₉O₂BrSi[M⁺]：计算值360.1120；实测值360.1127。

11b： $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=87$ (c＝1.0，CDCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.98(t，J＝9.1Hz，1H)，3.65-3.57(m，1H)，2.51-2.44(m，1H)，1.88-1.78(m，4H)，1.59-1.52(m，3H)，1.35-1.25(m，1H)，1.07(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝212.2，71.7，55.6，47.0，40.2，35.1，34.3，30.7，29.7，25.8，18.1，14.2，-4.6；HREI-MS：m/z C₁₆H₂₉O₂BrSi[M⁺]：计算值360.1120；实测值360.1111。

(10)(2R，3aS，5S，7aS)-3a，4，5，6，7，7a-Hexahydro-2-hydroxy-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone(3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-2-羟基-5-叔丁基二甲基硅基-1-羰基-茚)12

将化合物11a和11b的混合物(3.85g，10.69mmol)溶于DCM(42mL)、DMF(63mL)中，在0度下加入NaOH水溶液(21mL，0.67 M)，剧烈搅拌过夜，TLC显示反应结束。DCM稀释后，稀HCl溶液，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE-EtOAc，7∶1)，得油状物(3.05g，96％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=16$ (c＝0.3，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝4.35(d，J＝8.3Hz，1H)，3.60-3.46(m，1H)，2.45(s，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.74(m，4H)，1.75-1.68(m，1H)，1.57-1.45(m，2H)，1.42-1.35(m，1H)，1.01(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝218.6，71.7，71.5，47.1，41.0，34.9，32.1，30.7，29.3，25.9，18.2，13.3，-4.7；HRESI-MS：m/z C₁₆H₃₀O₃SiNa[M+Na⁺]：计算值321.1856；实测值321.1853。

(11)7，8-cis Diol(7，8-顺式二醇)13

-78℃，Ar保护下，将iPr₂NH(4.71mL，10 equiv.)溶于干燥的THF(70mL)，滴加nBuLi溶液(21mL，10 equiv.)，恒温搅拌0.5小时。缓慢滴加丙酸异丁酯(3mL，6 equiv.)，恒温反应搅拌一小时，滴加溶于10mL THF溶液的底物12(1.0g，3.36mmol)。-78℃搅拌4小时，TLC显示反应完全。将反应液倒入冷的稀盐酸溶液中，EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。硅胶柱层析(PE-DCM，2∶1～1∶1)，得白色固体(960mg，67％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=-9$ (c＝0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝4.14(t，J＝7.2Hz，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.58(s，1H)，3.60-3.44(m，1H)，2.79(q，J＝6.9Hz，1H)，2.20-2.02(m，1H)，2.00-1.58(m，7H)，1.55-1.33(m，5H)，1.31-1.21(m，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝8.1Hz，6H)，0.88(s，9H)，0.81(s，3H)，0.02(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝177.9，81.1，76.6，71.7，71.3，47.7，45.0，40.6，36.3，35.1，31.1，30.6，27.6，25.9，19.1，19.0，14.0，12.8，-4.6；HRESI-MS：m/zC₂₃H₄₄O₅SiNa[M+Na⁺]：计算值451.2850；实测值451.2849。

(12)Ketone(酮)14

将化合物13(200mg，0.47mmol)，NMO(82mg，1.5 equiv.)和4MS溶于无水CH₂Cl₂(5mL)中，室温搅拌30分钟后，加入TPAP(16mg，0.1 equiv.)，继续反应2小时，反应结束，过滤后，减压浓缩，硅胶柱分离纯化(PE∶DCM＝1∶1)，得白色固体(197mg，98％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-88$ (c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝5.28(s，1H)，4.22(dd，J＝6.5，10.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.9，10.6Hz，1H)，3.75-3.64(m，1H)，2.56(q，J＝7.2Hz，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(dd，J＝8.0，18.8Hz，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.87-1.75(m，3H)，1.58-1.39(m，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝8.1Hz，6H)，0.89(s，9H)，0.81(s，3H)，0.06(s，6 H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝216.0，178.8，82.2，71.2，71.1，44.7，38.7，37.3，36.9，34.3，31.2，29.7，28.8，27.6，25.9，19.1，19.0，18.2，13.0，12.6，-4.7；HRESI-MS：m/z C₂₃H₄₂O₅SiNa[M+Na⁺]：计算值449.2694；实测值449.2696。

(13)7，8-trans Diol(7，8-反式二醇)15

化合物14(154mg，0.36mmol)，溶于20mL THF中，-10℃下加入CeCl₃·7H₂O(175mg，1.3 equiv.)，和NaBH₄(68mg，5 equiv.)。反应3小时后，-78℃下，缓慢加入1N HCl溶液，调节pH为6～8，CH₂Cl₂萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后，旋干，柱层析分离(PE-EA，19∶1)，得白色固体(107mg，70％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-7$ (c＝0.9，CHCl₃)；¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝4.01-3.96(m，1H)，3.94-3.86(m，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.48(s，1H)，3.08(q，J＝7.3Hz，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.03-1.90(m，2H)，1.83-1.65(m，3H)，1.58-1.33(m，3H)，1.27(d，J＝7.3Hz，3H)，1.27-1.15(m，1H)，0.95(s，3H)，0.92(d，J＝6.0Hz，6H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)；¹³C NMR(100 MHz，CDCl₃)：δ＝178.6，84.2，82.0，71.9，70.9，45.8，41.1，40.3，37.2，35.1，31.2，30.6，27.7，25.9，19.1，18.2，12.8，12.4，-4.6；HRESI-MS：m/z C₂₃H₄₄O₅SiNa[M+Na⁺]：计算值451.2850；实测值451.2865。

(14)全保护的OSW-1双环(缺A，B环)类型皂甙17

将化合物15(67mg，0.157mmol)和糖给体16(226mg，1.5 equiv.)，4MS溶于14mL无水CH₂Cl₂中，室温搅拌20分钟后，冷至-20℃，缓慢滴加TMSOTf(0.05 equiv)的CH₂Cl₂溶液。反应3小时后，加入Et₃N淬灭反应，过滤后，旋干，柱层析分离(PE-EtOAc 19∶1)，得白色泡沫(106mg，56％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-34$ (c＝0.3，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.97(s，1H)，4.89(s，1H)，4.81(s，1H)，4.36(d，J＝10.8，1H)，4.28(s，1H)，4.11(s，1H)，4.04-3.93(m，3H)，3.86(s，3H)，3.74(s，1H)，3.69(t，J＝6.5Hz，1H)，3.62-3.54(m，2H)，3.52(s，1H)，3.37-3.26(m，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.99(s，3H)，1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，1.03-0.80(m，42H)，0.72-0.51(m，24H)，0.05(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝179.3，168.9，164.6，163.4，132.1，122.9，113.3，100.7，84.1，72.3，70.7，55.4，45.3，40.9，40.4，36.3，35.1，31.4，30.3，27.5，26.0，20.8，19.0，18.7，18.4，13.1，13.0，7.0，6.8，4.9，4.8，4.7，-4.5，-4.6；HRESI-MS：m/z  C₆₁H₁₁₀O₁₆Si₄Na[M+Na⁺]：计算值1233.6763；实测值1233.6805。

(15)虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物1将化合物17(21mg)溶于5mL CH₂Cl₂中，滴加2滴HF·Py溶液，室温下搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释反应体系，加入NaHCO₃中和，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析分离(CH₂Cl₂-MeOH，16∶1)，得白色泡沫(13 mg，100％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-24$ (c＝0.4，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.00(d，J＝7.5Hz，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，2H)，4.98(s，1H)，4.84(d，J＝4.8Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.15(d，J＝12.0Hz，1H)，4.00(t，J＝9.3Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.90-3.68(m，8H)，3.85(s，3H)，3.66-3.52(m，1H)，3.51-3.33(m，3H)，2.69(q，J＝7.2Hz，1H)，2.17-1.94(m，2H)，1.91(s，3H)，1.85-1.65(m，4H)，1.55-1.20(m，5H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(s，3H)，0.77(t，J＝4.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝178.7，169.5，165.5，163.9，132.1，121.6，113.8，100.1，99.8，89.5，84.0，77.2，72.8，72.6，71.1，70.4，69.7，69.1，65.1，63.6，61.8，55.4，45.3，40.8，40.2，36.2，34.6，30.9，30.1，29.7，27.5，22.7，20.6，19.0，18.9，14.1，12.8，12.5；HRESI-MS：m/zC₃₇H₅₄O₁₆Na[M+Na⁺]：计算值777.3304；实测值777.3326。

实施例2

虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物(2)的合成合成路线如下图所示：

试剂和条件：a)硼氢化纳，乙醇，-15℃，84％；b)异丁烯，磷酸，三氟化硼乙醚，97％；c)甲氧基镁碳酸甲酯(Magnesium methyl carbonate，MMC)，DMF，125℃；d)氢气(3atm)，5％钯-硫酸钡，甲醇，0℃；然后高压，90℃，73％；e)2 N盐酸，甲醇，reflux，100％；f)氯铬酸吡啶(PCC)，二氯甲烷，室温，100％；g)硼氢化纳，异丙醇，0℃，72％；h)溴化铜，甲醇，89％；i)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，咪唑，DMF，100％；j)氢氧化钠(水溶液)-DMF-二氯甲烷，96％；k)二异丙基胺，正丁基锂，四氢呋喃，-78℃；丙酸异丁酯，-78℃；12，-78℃，82％；l)四丙基铵过钌酸盐(TPAP)，4-甲基-N-氧吗啉(NMO)，4 分子筛，室温，99％；m)氢氟酸吡啶，二氯甲烷，室温，100％；n)N，N-双三氟甲磺酰基苯胺(N，N-bis(trifluoromethanesulfonyl)aniline，PhNTf₂)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，吡啶，80％；o)氢气(1atm)，10％钯碳，乙醇-乙酸乙酯-三乙胺，100％；p)七水合氯化铈，硼氢化纳，四氢呋喃，-10℃；1N盐酸，-78℃，65％；q)三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，4分子筛，二氯甲烷，-20℃；氢氟酸吡啶，二氯甲烷，室温，52％。

具体实验和数据：

(1)(1S，7aS)-7，7a-Dihydro-7a-methyl-1-hydroxy-5(6H)-indanone(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-羟基-5-羰基-茚)3

-15℃下，将底物Hajos-Parrish(1.64g，10mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，缓慢滴加NaBH₄(95mg)的乙醇溶液(9mL)，保持体系温度不超过-10℃直至溶液加完，溶液变成墨绿色。缓慢升温至5℃，然后降温至-10℃，滴加1N HCl溶液淬灭反应，并调节pH值到中性，溶液由墨绿色变为橙黄色。旋去乙醇，EA萃取，水洗，饱和食盐水溶液干燥，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶2)，得浆状物(1.4g，84％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝5.77(s，1H)，3.83(m，1H)，2.68(m，1H)，2.60-2.31(m，3H)，2.20-2.03(m，3H)，1.80(m，1H)，1.13(s，3H)；ESI-MS：m/z 165.0[M-H⁺].

(2)(+)-(1S，7aS)-1-tert-Butoxy-7，7a-dihydro-7a-methyl-5(6H)-indanone(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-茚)4

-78℃，将醇3(16.16g，97.3mmol)溶于无水二氯甲烷(140mL)，加入新鲜制备的1.69mL浓H₃PO₄(2.0g的P₂O₅溶于5.5mL的85％H₃PO₄)，然后加入BF₃·Et₂O(4mL)，液化的异丁烯(81.6mL)。恒温搅拌2小时，然后自然升温至室温，搅拌过夜。反应液倒入2N氨水中淬灭，DCM萃取。有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝9∶1)，得固体(21g，97％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝5.75(s，1H)，3.56(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.7，19.5Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.17(s，9H)，1.01(s，3H).

(3)(+)-(1S，7aS)-1-tert-Butoxy-5，5，7，7a-tetrahydro-7a-methyl-5-oxo-4-indancarboxylic acid(7，7a-二氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-4-羧基-茚)5

将化合物4(19g，85.6mmol)溶于MMC(150mL)，在预先升温至125℃的油浴中加热2小时，Ar鼓泡。冷却后，CH₂Cl₂稀释，加入碎冰块，剧烈搅拌下，滴加浓HCl，调节pH值至3。分液，低温旋干(温度不超过30℃)。用EA溶解后，用大量的水洗，以洗去溶液中的DMF，然后用饱和的食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥。过滤，低温减压浓缩，Et₂O-PE重结晶，得黄色片状晶体(13g，57％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝13.15(brs，1H)，3.67(t，J＝8.9Hz，1H)，3.35-3.14(m，2H)，2.86-2.58(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.95-1.74(m，2H)，1.19(s，12H).

(4)(+)-(1S，3aS，7aS)-1-tert-Butoxy-3a，4，7，7a-tetrahydro-7a-methyl-5(6H)-indanone(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1S-叔丁氧基-5-羰基-茚)6

将不饱和酸5(500mg)和5％Pd-BaSO₄(100mg)溶于甲醇(30mL)，0℃，加压氢化(3atm)12小时，过滤后，减压浓缩。氢化后的产物90℃下高真空脱羧2小时，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得浆状物(309mg，73％)。¹HNMR(300 MHz，CHCl₃)：δ＝3.46(t，J＝8.4Hz，1H)，2.49-2.27(m，4H)，2.05-1.90(m，2H)，1.80-1.52(m，3H)，1.48-1.34(m，2H)，1.14(s，9H)，0.97(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝212.0，79.4，72.5，44.6，42.9，42.0，37.4，35.2，31.8，28.7，25.8，10.2；HREI-MS：m/z C₁₄H₂₄O₂[M⁺]：计算值224.1776；实测值224.1772.

(5)(+)-(1S，3aS，7aS)-3a，4，7，7a-Tetrahydro-1-hydroxy-7a-methyl-5(6H)-indanone(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1S-羟基-5-羰基-茚)7

将叔丁基醚6(272mg)溶于MeOH和2N HCl组成的10mL混合液(1∶1)，升温至80℃回流5小时，TLC显示反应完全，冷却后，减压旋去甲醇，EA稀释，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶2)，得浆状物(201mg，100％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝3.75(t，J＝8.1Hz，1H)，2.49-2.26(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.69-1.53(m，2 H)，1.51-1.39(m，2H)，0.99(s，3H)；¹³CNMR(100 MHz，CDCl₃)：δ＝211.8，80.2，44.6，42.8，42.3，37.2，34.7，31.0，25.2，9.7；HREI-MS：m/z C₁₀H₁₆O₂[M⁺]：计算值168.1150；实测值d 168.1158

(6)(+)-(3aS，7aS)-3a，4，7，7a-Tetrahydro-7a-methyl-1，5-indandione(3aS，4，7，7a-四氢-7aS-甲基-1，5-二羰基-茚)8

将化合物7(5.286g，31.46mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入PCC(8.84g，1.3 equiv.)，室温下反应至原料消失。过滤后，旋干，硅胶柱层析分离(PE-EtOAc，4∶1)，得白色固体(100％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=158$ (c＝1.1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝2.60-2.38(m，5H)，2.26-2.19(m，1H)，2.18-1.95(m，3H)，1.80-1.60(m，2 H)，1.11(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝217.9，209.3，46.6，44.3，42.2，36.7，36.0，29.5，23.7，12.4；HREI-MS：m/z C₁₀H₁₄O₂[M⁺]：计算值166.0994；实测值166.0996。

(7)(+)-(3aS，5S，7aS)-3a，4，5，6，7，7a-Hexahydro-5-hydroxy-7a-methyl-1-indanone(3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-5S-羟基-1-羰基-茚)9

将二酮8(55mg，0.33mmol)溶于异丙醇(5mL)，0℃下，滴加NaBH₄的乙醇溶液(3.3mg的NaBH₄溶于尽可能少的乙醇中)，搅拌1小时后，自然升温至室温，继续反应直至反应结束，用饱和的NH₄Cl溶液淬灭反应，EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶2)，得液体(40mg，72％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=71$ (c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.70-3.60(m，1H)，2.75(s，1H)，2.47(dd，J＝8.0，19.5Hz，1H)，2.18-2.07(m，1H)，2.01-1.80(m，4H)，1.78-1.70(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.40(m，2H)，1.36-1.25(m，1H)，0.94(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝220.1，70.9，47.1，43.6，35.9，34.3，30.4，29.2，23.2，12.8；HREI-MS：m/z计算值C₁₀H₁₆O₂[M⁺]：168.1150；实测值168.1154。

(8)(2R，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-hydroxy-7a-methyl-1-indanone(3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-2R-溴-5S-羟基-1-羰基-茚)10

底物9(2.479g，14.75mmol)与CuBr₂(9.91g，3 equiv.)溶于重蒸的无水甲醇(50mL)中，加热回流至反应完全。过滤后，旋干，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1)，得油状物(3.22g，89％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=29$ (c＝0.1，CHCl₃)；¹HNMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝4.52(d，J＝7.2Hz，1H)，3.78-3.60(m，1H)，2.26(dd，J＝6.9，14.7Hz，1H)，2.20-2.06(m，2H)，2.00-1.72(m，3H)，1.60-1.56(m，3H)，0.95(s，3H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝212.2，70.8，47.2，46.1，40.3，35.6，33.4，30.4，30.1，13.3；HREI-MS：m/z for C₁₀H₁₅O₂Br[M⁺]：计算值246.0255；实测值246.0244。

(9)(2R，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone(3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-2R-溴-5S-叔丁基二甲基硅基-1-羰基-茚)11a和(2S，3aS，5S，7aS)-2-Bromo-3a，4，5，6，7，7a-hexahydro-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone (3aS，4，5，6，7，7a-六氢-7aS-甲基-2S-溴-5S-叔丁基二甲基硅基-1-羰基-茚)11b

将化合物10(2.658g，10.76mmol)，TBSCl(1.947g，1.2 equiv.)和咪唑(1.46g，2 equiv.)溶于无水DMF(6mL)，室温搅拌反应过夜。反应完全后，用EA稀释反应体系，有机相依次用水，稀HCl溶液，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE-EtOAc，16∶1)，得白色固体11a(1.63，42％)and 11b(2.22，57％)。11a： $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=46$ (c＝0.8，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.88-1.76(m，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.47-1.42(m，1H)，0.96(s，3H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝211.9，71.6，56.3，47.3，40.4，35.2，34.4，30.8，30.0，25.8，18.1，13.5，-4.7；HREI-MS：m/z C₁₆H₂₉O₂BrSi[M⁺]：计算值360.1120；实测值360.1127。

11b： $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=87$ (c＝1.0，CDCl₃)；¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝3.98(t，J＝9.1Hz，1H)，3.65-3.57(m，1H)，2.51-2.44(m，1H)，1.88-1.78(m，4H)，1.59-1.52(m，3H)，1.35-1.25(m，1H)，1.07(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝212.2，71.7，55.6，47.0，40.2，35.1，34.3，30.7，29.7，25.8，18.1，14.2，-4.6；HREI-MS：m/z C₁₆H₂₉O₂BrSi[M⁺]：计算值360.1120；实测值360.1111。

(10)(2R，3aS，5S，7aS)-3a，4，5，6，7，7a-Hexahydro-2-hydroxy-5-tert-butyldimethylsiloxy-7a-methyl-1-indanone 12

将化合物11a和11b的混合物(3.85g，10.69mmol)溶于DCM(42mL)、DMF(63mL)中，在0度下加入NaOH水溶液(21mL，0.67 M)，剧烈搅拌过夜，TLC显示反应结束。DCM稀释后，稀HCl溶液，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(PE-EtOAc，7∶1)，得油状物(3.05g，96％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=16$ (c＝0.3，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝4.35(d，J＝8.3Hz，1H)，3.60-3.46(m，1H)，2.45(s，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.74(m，4H)，1.75-1.68(m，1H)，1.57-1.45(m，2H)，1.42-1.35(m，1H)，1.01(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)；¹³C NMR(100 MHz，CDCl₃)：δ＝218.6，71.7，71.5，47.1，41.0，34.9，32.1，30.7，29.3，25.9，18.2，13.3，-4.7；HRESI-MS：m/z C₁₆H₃₀O₃SiNa[M+Na⁺]：计算值321.1856；实测值321.1853。

(11)7，8-cis Diol(7，8-顺式二醇)13

-78℃，Ar保护下，将iPr₂NH(4.71mL，10 equiv.)溶于干燥的THF(70mL)，滴加nBuLi溶液(21mL，10 equiv.)，恒温搅拌0.5小时。缓慢滴加丙酸异丁酯(3mL，6 equiv.)，恒温反应搅拌一小时，滴加溶于10mL THF溶液的底物12(1.0g，3.36 mmol)。-78℃搅拌4小时，TLC显示反应完全。将反应液倒入冷的稀盐酸溶液中，EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。硅胶柱层析(PE-DCM，2∶1～1∶1)，得白色固体(960mg，67％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{27}=-9$ (c＝0.5，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.14(t，J＝7.2Hz，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.58(s，1H)，3.60-3.44(m，1H)，2.79(q，J＝6.9Hz，1H)，2.20-2.02(m，1H)，2.00-1.58(m，7H)，1.55-1.33(m，5H)，1.31-1.21(m，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝8.1Hz，6H)，0.88(s，9H)，0.81(s，3H)，0.02(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝177.9，81.1，76.6，71.7，71.3，47.7，45.0，40.6，36.3，35.1，31.1，30.6，27.6，25.9，19.1，19.0，14.0，12.8，-4.6；HRESI-MS：m/z calcdC₂₃H₄₄O₅SiNa[M+Na⁺]：计算值451.2850；实测值451.2849。

(12)Ketone(酮)14

将化合物13(200mg，0.47mmol)，NMO(82mg，1.5equiv.)和4MS溶于无水CH₂Cl₂(5mL)中，室温搅拌30分钟后，加入TPAP(16mg，0.1 equiv.)，继续反应2小时，反应结束，过滤后，减压浓缩，硅胶柱分离纯化(PE∶DCM＝1∶1)，得白色固体(197mg，98％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-88$ (c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝5.28(s，1H)，4.22(dd，J＝6.5，10.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.9，10.6Hz，1H)，3.75-3.64(m，1H)，2.56(q，J＝7.2Hz，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(dd，J＝8.0，18.8Hz，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.87-1.75(m，3H)，1.58-1.39(m，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝8.1Hz，6H)，0.89(s，9H)，0.81(s，3H)，0.06(s，6 H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝216.0，178.8，82.2，71.2，71.1，44.7，38.7，37.3，36.9，34.3，31.2，29.7，28.8，27.6，25.9，19.1，19.0，18.2，13.0，12.6，-4.7；HRESI-MS：m/z C₂₃H₄₂O₅SiNa[M+Na⁺]：计算值449.2694；实测值449.2696。

(13)醇18

将化合物14(28mg)溶于5mL CH₂Cl₂中，加入2滴HF·Py，室温搅拌半小时，然后用NaHCO₃溶液淬灭反应，CH₂Cl₂萃取，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析分离(PE-EA，2∶1)，得白色泡沫(21mg，100％)。¹H NMR(300MHz，CHCl₃)：δ＝5.31(s，1H)，4.02(dd，J＝6.3，10.5Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.9，10.5Hz，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.57(q，J＝7.2Hz，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.34(dd，J＝7.8，18.9Hz，1H)，2.14-1.90(m，4H)，1.82(dd，J＝12.6，18.9Hz，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.42(dd，J＝13.2，23.7Hz，1H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，6H)，0.81(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝215.7，178.8，82.1，71.2，70.4，44.7，38.7，37.2，36.7，33.7，30.8，28.6，27.6，19.1，19.0，13.0，12.6；HRESI-MS：m/z C₁₇H₂₈O₅Na[M+Na⁺]：计算值335.1829；实测值335.1829。

(14)烯19

将醇18(16mg)和PhNTf₂(30mg)，DMAP(92mg)溶于无水CH₂Cl₂(2mL)和pyridine(0.5mL)中，室温下搅拌至反应完全。旋干，柱层析分离(PE-DCM，2∶1)，得白色泡沫(12mg，100％)。¹H NMR(400MHz，CHCl₃)：δ＝5.66(s，2H)，5.24(s，1H)，4.02(dd，J＝6.5，10.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.9，10.6Hz，1H)，2.85(dd，J＝3.8，18.5Hz，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.59(q，J＝7.2Hz，1H)，2.48(dd，J＝8.5，19.0Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.88-1.72(m，3H)，1.26(d，J＝7.3Hz，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，0.75(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝215.6，178.8，126.5，125.1，81.8，71.1，43.3，38.5，37.4，34.5，32.0，29.7，27.6，27.2，19.1，19.0，13.1，12.5；HRESI-MS：m/z C₁₇H₂₆O₄Na[M+Na⁺]：计算值317.1723；实测值317.1727。

(15)Ketone 20

将烯19(38mg)和10％Pd-C(10mg)溶于EtOH-EA(5mL，1∶4)中，常压室温氢化5小时。过滤后旋干，柱层析分离(PE-DCM，2∶1)，得白色泡沫(38mg，100％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-130$ (c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(400 MHz，CDCl₃)：δ＝5.24(s，1H)，4.02(dd，J＝6.3，10.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.9，10.4Hz，1H)，2.57(q，J＝7.1Hz，1H)，2.53-2.42(m，1H)，2.33(dd，J＝8.0，18.7Hz，1H)，2.07-1.94(m，2H)，1.81-1.49(m，6H)，1.42-1.25(m，2H)，1.27(d，J＝7.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，6H)，0.79(s，3H)；¹³C NMR(100 MHz，CDCl₃)：δ＝216.5，178.9，82.4，71.1，45.3，38.8，38.7，37.7，30.8，27.6，25.8，24.7，21.1，19.1，19.0，12.9，12.7；HREI-MS：m/zC₁₇H₂₈O₄[M⁺]：计算值296.1988；实测值296.1995。

(16)7，8-trans Diol(7，8-反式二醇)21

化合物20(30mg，0.1mmol)，溶于8mL THF中，-10℃下加入CeCl₃·7H₂O(48mg，1.3 equiv.)，和NaBH₄(19mg，5 equiv.)。反应3小时后，-78℃下，缓慢加入1N HCl溶液，调节pH为6～8，CH₂Cl₂萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后，旋干，柱层析分离(PE-EA，25∶1)，得白色固体(20mg，65％)。¹H NMR(300MHz，CHCl₃)：δ＝3.98-3.88(m，1H)，3.90(dd，J＝2.6，6.8Hz，2H)，3.39(s，1H)，3.10(dd，J＝7.4，14.6Hz，1H)，2.37(s，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.02-1.83(m，2H)，1.29(d，J＝7.1Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，6H)，0.89(s，3H)；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)：δ＝178.5，85.0，81.3，70.8，46.3，41.9，41.3，38.0，33.1，30.9，29.7，27.7，26.0，25.5，21.3，19.0，12.6，12.5；HREI-MS：m/z C₁₇H₃₀O₄[M⁺]：计算值298.2144；实测值298.2153。

(17)虎眼万年青皂甙OSW-1类型皂甙的无A，B环的双环类似物2

将化合物21(20mg)和糖给体16(90mg)，4 MS溶于5mL无水CH₂Cl₂中，室温搅拌20分钟后，冷至-20℃，缓慢滴加TMSOTf(0.05 equiv)的CH₂Cl₂溶液。反应3小时后，加入Et₃N淬灭反应，过滤后，旋干后溶于5mL CH₂Cl₂中，滴加2滴HF·Py溶液，室温下搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释反应体系，加入NaHCO₃中和，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析分离(CH₂Cl₂-MeOH，20∶1)，得白色泡沫(25mg，52％)。 $[\mathrm{\α}{]}_D^{26}=-41$ (c＝0.1，CHCl₃)；¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.3Hz，2H)，4.99(s，1H)，4.84(s，2H)，4.04-3.88(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87-3.72(m，5H)，3.70-3.63(m，1H)，3.50-3.33(m，4H)，2.70(q，J＝7.5Hz，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.90(s，3H)，1.92-1.56(m，6H)，1.53-1.37(m，4H)，1.33-1.14(m，5H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92-0.80(m，1H)，0.80-0.72(m，9H)；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)：δ＝178.9，169.5，165.6，163.9，132.1，121.4，113.8，100.0，99.7，89.2，84.7，76.3，72.9，72.6，70.3，69.7，69.2，65.1，63.4，61.7，55.4，45.8，41.8，40.9，37.0，32.8，29.7，27.5，26.0，25.5，21.3，20.6，19.0，18.9，12.9，12.3；HRESI-MS：m/z C₃₇H₅₄O₁₅K[M+K⁺]：计算值777.3094；实测值777.3091。

实施例3  体外活性测试结果

MTT法测定对体外培养的肿瘤细胞的抑制作用

取处于指数生长期的宫颈癌hela细胞和JurKat T细胞(白血病T细胞)，加入适量Trypsin-EDTA液，用10 mL含5％胎牛血清的RPMI1640培养液配成悬液。计数后用完全培养液稀释成5*10⁴个/mL的细胞悬液。取24孔板，每孔加入上述细胞悬液1.0mL，放入培养箱48h。依次加入5个浓度的受试药物和DMSO，每个浓度4孔。在37℃、5％CO₂、饱和湿度的培养液中培养48h。每孔加入浓度5mg/mL的MTT 100μL，孵育48h。倾去各孔内液体，加入0.5mLDMSO，摇匀，每孔取出0.1mL于96孔板，以酶标仪在550nM处测定OD值。重复三次。按下式计算细胞生长抑制率和用Bliss法计算IC₅₀。细胞抑制率(％)＝(1-加药细胞OD值/对照细胞OD值)*100％

Claims (8)

1.一种虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物，其特征是该具有如下的结构式：

其中：X＝O、S或N；R₁＝羟基或氢；5位氢构型是R或S构型；11位甲基构型是R或S构型；R₂＝直链或带支链烷基，当X＝N时，允许双取代；R₃＝糖基，所述的糖基为带取代基团的单糖或二糖，所述的带取代基团的单糖或二糖上的取代基是C₁-C₁₀的酰基，所述的单糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖或它们组成的二糖基。

2.如权利要求1所述的虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物，其特征是所述的虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物具有如下的结构式：

其中，MBz＝对甲氧基苯甲酰基。

3.如权利要求1所述的虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物，其特征是所述的7位糖基R₃为

结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：。

4.如权利要求1所述的虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物，其特征是所述的7位糖基R₃是2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基时，其中的酰基R₄为C₁-C₁₀的酰基。

5.如权利要求1所述的一种虎眼万年青OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物的合成方法，其特征是该方法包括如下步骤：

(1)顺式或反式双环的构建；(2)区域选择性还原六元环酮羰基；(3)7α-羟基的引入；(4)Aldol反应引入侧链，同时得到8α-羟基；(5)7位羟基氧化为酮；(6)7位羟基构型的翻转；(7)7位羟基的糖苷化；(8)脱除保护基得到目标化合物；

当R₁＝H时，步骤(5)后加入脱除羟基步骤，后续(6)-(8)步骤不变。

6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是当所述的虎眼万年青皂甙OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物通过如下(1)或(2)二种方法获得：

(1)虎眼万年青皂甙OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似结构中R₁＝OH时，各步骤如下：

a.顺式或反式双环的构建：

以Hajos-Parrish酮为原料，钯碳催化氢化，可以得到顺式双环结构化合物((R)-H₅)；把Hajos-Parrish酮的衍生物与MMC的DMF溶液回流后，可以在Hajos-Parrish酮的4位引入羧基，接着用Pd-BaSO₄催化氢化，高温真空脱羧，可以得到反式双环结构化合物((S)-H₅)；-15℃下，将底物Hajos-Parrish(1.64g，10mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，缓慢滴加NaBH₄(95mg)的乙醇溶液(9mL)，保持体系温度不超过-10℃直至溶液加完，溶液变成墨绿色。缓慢升温至5℃，然后降温至-10℃，滴加1N HCl溶液淬灭反应，并调节pH值到中性，溶液由墨绿色变为橙黄色

b.区域选择性地还原酮羰基：用NaBH₄/iPrOH在低温下选择性地还原六元环上的羰基为羟基；

c.7α-羟基的引入：甲醇/溴化铜回流下，可以得到7α/β-溴代酮，保护基操作保护3位羟基，DMF-H₂O-CH₂Cl₂作溶液碱性条件下水解，可以得到7α羟基；

d.Aldol反应引入侧链：使用丙酸酯或丙酸硫酯，在常规条件下发生Aldol反应，在8位引入

所示的侧链，同时构建得到8α-羟基，其中X为O或S，R₂如权利要求1所述；

e.7羟基氧化成酮：Swern氧化或者TPAP/NMO氧化7位羟基为酮；

f.7位羟基构型的翻转：NaBH₄/CeCl₃·7H₂O条件下还原翻转7位羟基；

g.7位羟基的糖苷化：使用1位羟基用三氯乙酰亚胺酯活化的糖基给体，促进剂使用催化量的路易斯酸或质子酸；

h.脱除保护基得到目标化合物，其结构通式如权利要求1所述；

(2)虎眼万年青皂甙OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似结构R₁＝H时步骤如下：

步骤a-e同(1)所述之步骤，接着脱除3位羟基的保护基，随后进行脱羟反应，后续操作同(1)所述之步骤(5)，(6)，(7)，(8)。

7.如权利要求5所述的合成方法，其特征是所述的步骤(1)中3位为羟基，7位糖基R₃为 结构所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖：2-O-酰基-β-D-木糖吡喃糖基-(1→3)-2-O-乙酰基-α-L-阿拉伯吡喃糖基，其中的酰基R₄为C₁-C₁₀的酰基。

8.一种如权利要求1或2所述的虎眼万年青皂甙OSW-1皂甙的无A，B环的双环类似物的用途，其特征用于制备抑制肿瘤的药物。