CN100999520A - 异穿心莲内酯类似物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了系列异穿心莲内酯类似物及其制备方法。该系列类似物为包含有γ－亚(烯)基丁内酯结构的异穿心莲内酯类似物，主要类似物有如上通式，其以穿心莲内酯为原料经脱水、环氧化、酯化、加成等反应制备而得。制备方法简单方便、条件温和、收率高，是制备异穿心莲内酯类似物的一种有效方法。该系列化合物具有一定的抗癌、抗病毒及糖苷酶抑制活性，对进一步开发利用穿心莲内酯，推动我国的中医药现代化、开发自主知识产权药物有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物及制备方法，尤其涉及系列异穿心莲内酯类似物及其制备方法。
背景技术
异穿心莲内酯(isoandrographolide)系爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Bum.f.)Nees)中提取的活性二萜类内酯成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明，穿心莲及其活性成分具有消炎、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利胆及抗生育等作用。异穿心莲内酯与蔓荆子的活性成分mimonidlactone有类似的基本骨架，并且可以从资源广泛的穿心莲内酯一步合成。另外，γ-亚(烯)基丁内酯结构单元是许多天然产物及合成药物分子的药效团或者活性部位，此类化合物已经表现出了各种不同的药理活性，倍受药物研究工作者和化学工作者的关注。同时以天然含量较高的分子合成天然含量低且生物活性好的药物分子，也已成为新药研究开发的一个重要途径。因此，我们以资源丰富的穿心莲内酯为原料设计合成了几个系列的包含有γ-亚(烯)基丁内酯结构的异穿心莲内酯类似物。初步的活性评价表明，该系列化合物表现出了一定的抗肿瘤、抗病毒及糖苷酶抑制活性。这对进一步开发利用穿心莲内酯，推动我国中医药现代化、开发自主知识产权药物有重要的应用价值。
发明内容
本发明以开发自主知识产权新药为目的，提供系列包含γ-亚(烯)基丁内酯结构的异穿心莲内酯类似物；并提供以穿心莲内酯为原料制备该系列类似物的方法。
为实现上述目的，本发明技术方案如下：
以活性成分穿心莲内酯为原料合成出的系列异穿心莲内酯类似物，分别有如下通式：
通式1 通式2 通式3
通式4 通式5 通式6 通式7
其中通式1表示14-脱氧-12，17-环醚-7-烯-穿心莲内酯类似物，其中R1，R2为H，COR’，环状双羟基保护基，比如CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、杂芳基、杂芳烷基等。
通式2表示14-脱氧-12，17-环醚-8-羟基-穿心莲内酯，其中R1.R2为H，COR’以及环状双羟基保护基，比如CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等，R’为C1-16饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，杂芳基，杂芳烷基等；R3为H，C1-16烷基，芳香基，芳香烷基，脂酰基，芳酰基，杂芳酰基等。
通式3表示17-羟基-异穿心莲内酯，其中R1，R2为氢，COR’以及环状双羟基保护基团如：CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R3为H，C1-16烷基，芳香基，芳香烷基，脂酰基，芳酰基，杂芳酰基等；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，链烯基，杂芳基，杂芳烷基等基团。
通式4表示15-亚基-14-脱氧-12，17-环醚-7-烯-穿心莲内酯，其中R1.R2为H，COR’以及环状双羟基保护基，比如CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R3，R4为H，C1-16饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，芳酰基，烷酰基，链烯基，链烯酰基，杂芳基，杂芳酰基，芳烯酰基，芳烷酰基，杂芳烷基，杂芳酰基等；R’为C1-16的饱和不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，杂芳基，杂芳烷基等。
通式5表示15-亚基-14-脱氧-12，17-环醚-8-羟基-穿心莲内酯，其中R1，R2为H，COR’以及环状双羟基保护基，比如CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R3为H，C1-16烷基，芳香基，芳香烷基，脂酰基，芳酰基，杂芳酰基等；R4，R5为H，C1-16饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，芳酰基，烷酰基，链烯基，链烯酰基，杂芳基，杂芳酰基，芳烯酰基，芳烷酰基，杂芳烷基，杂芳酰基等；R’为C1-16饱和不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，杂芳基，杂芳烷基等。
通式6表示17-羟基-15-亚基-异穿心莲内酯，其中R1，R2为H，COR’以及环状双羟基保护基团如：CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R3为H，C1-16烷基，芳香基，芳香烷基，脂酰基，芳酰基，杂芳酰基等；R4，R5为氢，C1-16饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，芳酰基，烷酰基，链烯基，链烯酰基，杂芳基，杂芳酰基，芳烯酰基，芳烷酰基，杂芳烷基，杂芳酰基等；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，链烯基，杂芳基，杂芳烷基等基团。
通式7表示15-亚基-异穿心莲内酯，其中R1，R2为H，COR’以及环状双羟基保护基团如：CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-CIPhCH等；R3，R4为氢，C1-16饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，芳酰基，烷酰基，链烯基，链烯酰基，杂芳基，杂芳酰基，芳烯酰基，芳烷酰基，杂芳烷基，杂芳酰基等；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基，芳香基，芳香烷基，链烯基，杂芳基，杂芳烷基等基团。
制备通式1所示化合物的方法：将8，17-环氧穿心莲内酯(化合物I)或者3，19-酰氧基-8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-亚烷氧基-8，17-环氧穿心莲内酯溶解于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式1中所示系列化合物。其中所用酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、氯化锌等中的一种。所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、1，4-二氧六环、乙腈等中的一种或其混合溶剂，其酸用量为0.5-1.5％摩尔。
制备通式2所示化合物的方法：将8，17-环氧穿心莲内酯(化合物I)或者3，19-酰氧基-8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-缩醛或酮-8，17-环氧穿心莲内酯溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式2所示R3＝H时的化合物；若将上述反应物直接溶解于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即直接得到通式2所示R1＝R2＝H、R3＝烷基的异穿心莲内酯类似物，然后再将3，19-羟基进行选择性保护便得到通式2所示其它化合物。
化合物II 化合物III
其中所用酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸等中的一种。所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、苄醇等中的一种，其酸用量为0.5～1.5％摩尔。
制备通式3所示化合物的方法是：3，19-缩醛或酮穿心莲内酯衍生物(化合物II)或者3，19-酰氧基穿心莲内酯衍生物，用PDC(重铬酸吡啶盐)氧化得到3，19-缩醛或酮-14-脱氧-12-羟基穿心莲内酯衍生物(化合物III)或者3，19-酰氧基-14-脱氧-12-羟基穿心莲内酯衍生物，然后再将其8，17-环氧化物溶于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式3所示R3＝H的异穿心莲内酯类似物，最后再将17位羟基进行选择性保护便得到通式3所示系列化合物。其中所用酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、氯化锌等中的一种；所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、1，4-二氧六环、乙腈等中的一种或混合溶剂，其酸用量为0.5-1.5％摩尔。
制备通式4所示化合物的方法：将通式1所示化合物溶解于有机溶剂中，碱催化下25～80℃与不同的醛酮反应即得通式4所示的化合物。
制备通式5所示化合物的方法：将通式2所示化合物溶解于有机溶剂中，碱催化下25～80℃与不同的醛或酮反应即得通式5所示的化合物。
制备通式6所示化合物的方法：将通式3所示化合物溶解于有机溶剂中，碱催化下25～80℃与不同的醛或酮反应即得通式6所示的化合物。
制备通式7所示化合物的方法：将异穿心莲内酯衍生物溶解于有机溶剂中，碱催化下25～80℃与不同的醛或酮反应即得通式7所示的化合物。
通式4，5，6，7化合物制备方法中所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺等中的一种；其用量为0.2～50％摩尔。所用醛或酮是C1-16的饱和或者不饱和脂肪醛(酮)、芳香醛(酮)、杂芳醛(酮)，如三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、柠檬醛、环己酮、苯乙酮、丁酮等。内酯/醛酮投料摩尔比为1/1.1～1/6。
本发明优点在于：1、本发明发现了穿心莲衍生物的一个一锅多步反应，以简单方便的方法制备出不同的含有吡喃、呋喃环的异穿心莲内酯类似物，其结构也是类似于蔓荆子活性成分limonidilactone。初步证实所合成的系列穿心莲内酯衍生物在体外对多个人癌细胞株(系)有细胞毒活性、免疫调节活性以及α-葡萄糖苷酶抑制活性，为进一步的活性筛选提供了大量新的候选化合物。2、本发明提供的包含有γ-亚(烯)基丁内酯结构的异穿心莲内酯类似物的制备方法简单方便、条件温和、收率高。3、本发明所用的起始原料为天然中药植物的主要成分，我国资源丰富，有很强的地域资源优势，为进一步开发利用穿心莲内酯提供了一个新途径。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，特举实施例如下：
实施例1：制备通式1所示R1＝R2＝H时的衍生物
8，17-环氧穿心莲内酯(化合物I)100mg，四氢呋喃4ml，98％硫酸20mg，室温搅拌10小时。反应结束后，浓缩反应体系，氯仿乙酸乙酯体系分离，乙醇重结晶得到白色固体71mg，产率73％。实验数据如下：
mp104-105℃；IR3078，2928，2873，1748，1698，1596，1573，1479，1240，1304，1261，1141，1074，1027，915，898，849，750，719cm-1；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)7.55(1H，s)，5.55(1H，d，J＝3.4Hz)，4.83(2H，s)，4.32(1H，d，J＝11.1Hz)，4.27(1H，d，J＝13.3Hz)，4.19(1H，d，J＝11.3Hz)，4.03(1H，d，J＝12.1Hz)，3.50(2H，m，overlap)，2.07(3H，m，overlap)，1.83(5H，overlap)，1.32(1H，m)，1.26(3H，s)，1.13(1H，m)，0.76(3H，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.6，145.4，135.5，132.4，120.9，72.7，72.2，70.8，64.2，50.6，49.5，42.0，37.1，34.6，30.5，27.6，22.5，15.8；HR-MS m/z：[M+Na]+37 1.1830，(calcd.371.1834)。
实施例2：制备通式1所示R1R2＝-CH2时的衍生物
将实施例1所得产物100mg溶于4ml乙腈中，加入浓硫酸20mg，多聚甲醛12mg，回流1小时。反应结束后浓缩反应液，加入氯仿15ml依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤；有机相浓缩后乙醇重结晶得到白色固体103mg，收率99％。实验数据如下：
mp169-170℃；3458，2944，2884，2848，1743，1442，1390，1344，1305，1264，1207，1169，1101，1070，1025，940，885，835，756cm-1；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.37(1H，s)，5.55(d，1H，J＝4Hz)，4.94(d，1H，J＝6.4Hz)，4.82(s，2H)，4.81(d，1H，J＝6.4Hz)，4.27(d，1H，J＝13.2Hz)，，4.27(d，1H，J＝13.2Hz)，4.20(d，1H，J＝11.6Hz)，4.12(d，1H，J＝11.6Hz)，4.04(d，1H，J＝7.2Hz)，3.52(d，1H，J＝10.4Hz)，3.48(m，1H)，2.27(m，1H)，2.14(m，1H)，2.08(m，1H)，2.05(d，1H，J＝18.4Hz)，1.94(m，1H)，1.79(d，1H，J＝14.0)，1.64(m，1H)，1.40(s，3H)，1.32(m，1H)，1.19(m，1H)，1.15(m，1H)，1.89(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.3，145.2，135.5，132.8，120.9，87.7，80.1，72.6，72.2，70.6，69.2，50.1，49.1，36.8，336.1，34.7，30.2，25.7，21.5，20.5，15.8.HR-MS m/z：[M+Na]+383.1829，(calcd.383.1834)。
实施例3：制备通式2所示R1R2＝CH2，R3＝H时的衍生物
3，19-亚甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯100mg，溶解于THF(2ml)和水(2ml)的混合物中，在对甲苯磺酸(7mg)催化下，室温搅拌20小时。反应结束后，浓缩反应体系，分离，乙醇重结晶得到白色固体80mg，产率80％。实验数据如下：
mp266-267℃；IR3427，2945，2877，1753，1449，1394，1351，1279，1205，1166，1096，1070，1044，1017，935，878，858，775cm-1；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)δ7.41(1H，s)，4.93(d，1H，J＝6.4Hz)，4.84(s，2H)，4.81(d，1H，J＝6.4Hz)，4.19(d，1H，J＝11.2Hz)，，4.06(d，1H，J＝11.6Hz)，3.56(d，1H，J＝11.3Hz)，3.47(d，1H，J＝11.2Hz)，3.44(m，1H)，3.29(d，1H，J＝11.4Hz)，2.26(m，1)，2.02(m，1H)，1.76(m，2H)，1.73(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57(m，1H)，1.45(m，1H)，1.40(s，3H)，1.22(m，1H)，1.20(m，1H)，1.07(s，3H)，1.00(m，1H)，0.95(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.1，145.5，134.9，87.6，79.4，78.6，73.7，70.5，69.2，68.7，55.6，53.2，37.5，36.2，35.7，35.2，26.1，25.9，19.9，16.5，15.9.HR-MS m/z：[M+Na]+401.1922，(calcd.401.1940)。
实施例4：制备通式2所示R1R2＝CH2，R3＝Me时的衍生物
3，19-亚甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯化合物100mg，甲醇2ml，氯化锌15mg，室温搅拌20小时。反应结束后，浓缩反应体系，分离，乙醇重结晶得到白色固体26.5mg，产率25％。实验数据如下：
mp111-112℃；IR3404，2942，2851，1755，1645，1458，1384，1344，1301，1204，1167，1096，1070，1019，936，839，759cm-1；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)7.41(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.4Hz)，4.82(2H，s)，4.80(1H，d，J＝6.4Hz)，4.18(1H，d，J＝11.0Hz)，4.06(1H，d，J＝11.4Hz)，4.00(1H，d，J＝12.5Hz)，3.45(1H，d，J＝11.2Hz)，3.45(1H，m)，3.17(s，3H)，3.00(1H，d，J＝12.4Hz)，1.93(1H，m)，1.83(1H，m)，1.75(1H，m)，1.67(1H，m)，1.61(1H，m)，1.59(1H，m)，1.39(3H，s)，1.34(1H，m)，1.20(1H，m)，1.02(3H，s)，0.97(1H，m)，0.92(1H，m)，0.85(1H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.4，145.2，135.6，87.6，79.4，73.4，72.5，71.4，70.5，69.2，55.9，55.1，47.8，37.6，36.2，35.9，28.9，25.9，25.9，20.0，16.3，16.2.HR-MSm/z：[M+Na]+415.2094，(calcd.415.2097)。
实施例5：制备通式3所示R1R2＝CH2，R3＝H时的衍生物
14-脱氧-12-羟基-3，19-亚甲氧基-8，17-环氧穿心莲内酯(化合物IV)100mg，溶解于含有1％磷酸的四氢呋喃(4mL)中，60℃下反应5h，检测反应完全后，浓缩，加入20mL氯仿稀释后，依次用稀碳酸钠溶液，饱和食盐水和水洗涤，分离得到淡黄色固体80mg，收率80％。
mp 100-101℃；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)7.38(1H，s)，4.92(1H，d，J＝6.3Hz)，4.84(2H，s)，4.81(1H，d，J＝6.3Hz)，4.63(1H，tri，J＝7.1，14.5Hz)，4.07(1H，dJ＝11.2Hz)，3.59(1H，d，J＝11.2Hz)，3.49(1H，d，J＝11.4Hz)，3.44(1H，m)，3.27(1H，d，J＝11.4Hz)，2.46(1H，m)，2.23(1H，m)，2.04(2H，m)，1.67(1H，m)，1.61(1H，m)，1.59(1H，m)，1.39(3H，s)，1.34(1H，m)，1.20(1H，m)，1.02(3H，s)，0.97(1H，m)，0.92(1H，m)，0.85(1H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，144.6，134.7，87.7，84.7，79.9，71.1，70.6，68.8，67.0，54.8，49.3，39.2，37.1，35.3，32.6，26.9，25.3，20.1，18.2，16.0；HR-MS m/z：[M+Na]+401.1951，(calcd.401.1940)。
实施例6：制备通式3所示R1R2＝CH2，R3＝Ac时的衍生物
将100mg实施例5所得化合物，溶解于10mL氯仿、2mL乙酸酐和2mL三乙胺的混合物中，25℃反应3h后，检测反应完全，反应体系依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水和水洗涤干燥，浓缩后油状粘稠物100mg收率90％。
IR3457，2950，2773，1756，1740，1660，1452，1382，1242，1166，1095，1029，946，835，773，730cm-1；1HNMR(400MHz，CD3COCD3)7.36(1H，s)，4.92(1H，d，J＝6.3Hz)，4.83(2H，s)，4.81(1H，d，J＝6.3Hz)，4.74(1H，t，J＝7.1Hz)，4.08(1H，d，J＝11.2Hz)，4.05(1H，d，J＝11.6Hz)，3.84(1H，d，J＝11.6Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，3.46 (1H，dd，J＝4.36，12.5Hz)，2.49(1H，m)，2.00(1H，m)，2.05(3H，s)，1.87(2H，m，overlap)，1.74(1H，m)，1.70(1H，m)，1.68(1H，m)，1.65(1H，m)，1.62(1H，m)，1.59(1H，m)，1.39(3H，s)，1.38(1H，m)，1.07(1H，m)，1.02(1H，m)，0.91(3H，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.5，170.9，144.6，134.7，87.7，82.8，79.9，71.8，70.6，68.8，68.3，54.7，49.5，39.2，37.2，35.3，32.6，28.3，25.4，21.1，20.1，18.2，16.2.HR-MS m/z：[M+Na]+443.2031，(calcd.443.2046)。
实施例7制备通式4R1R2为CH2，R3为H，R4为对甲氧苯基时所示的化合物
将化合物V 100mg和50mg茴香醛溶解于15mL乙醇中，在吡啶(5mg)催化下，回流7h，检测反应完全后，浓缩后甲醇结晶得到淡黄色固体103mg收率77％。mp169-170℃；IR 3437，2942，2846，1756，1598，1511，1458，1363，1304，1256，1172，1100，1022，936cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，5.95(1H，s)，5.56(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝6.0Hz)，4.83(1H，d，J＝6.4Hz)，4.31(1H，m)，4.13～4.04(2H，m)，3.84(3H，s)，3.54～3.49(2H，overlap)，1.40(3H，s)，0.90(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3.TMS)：δ169.1，160.3，145.9，138.9，132.7，132.3，132.0，125.8，120.9，114.3，114.3，113.7，87.7，80.1，72.4，72.2，69.2，55.6，50.0(C-5)，49.2，36.8，36.1，34.7，30.5，25.7，21.5，20.4，15.8.HRMSm/z：[M+Na]+501.2251(calcd.501.2253).
实施例8制备通式4所示R1R2为CH2，R3为H，R4为2，3-亚甲氧基苯基时的化合物
将化合物V 100mg和60mg胡椒醛溶解于5mL甲醇中，在碳酸钠(5mg)催化下，50℃反应7h，检测反应完全后，浓缩后甲醇结晶得到淡黄色固体110mg收率80％。
mp251-253℃；IR3438，2937，2851，1740，1738，1601，1600，1446，1368，1261，1228，1168，1099，1024，1040，934，881cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.31(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.00(2H，s)，5.91(1H，s)，5.57(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94(1H，d，J＝6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝6.4Hz)，4.34～4.28(2H，m，overlap)，4.14～4.05(2H，overlap)，3.54～3.49(2H，overlap)，1.41(3H，s)，0.90(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3.TMS)：δ168.9，148.6，148.3，146.1，138.8，132.8，132.4，127.4，126.0，121.0，113.7，110.0，108.6，101.5，87.8，80.1，72.4，72.2，69.3，50.1，49.3，36.8，36.2，34.8，30.6，25.7，21.6，20.5，15.9；HRMS m/z：[M+Na]+515.2050(calcd.515.2046).
实施例9制备通式5所示R1R2为CH2，R3＝R4＝H，R5为2，3-亚甲氧基苯基时的化合物
将化合物VI 100mg和60mg胡椒醛溶解于10mLTHF中，在碳酸钾(5mg)催化下，25℃反应20h，检测反应完全后，浓缩后乙酸乙酯结晶得到淡黄色固体85mg收率72％。
mp：195-197℃；IR3472，2947，2855，1740，1600，1487，1447，1370，1338，1262，1167，1099，1040，1012，936，902，874，753 cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：7.46(1H，d，J＝1.6 Hz)，7.36(1H，d，J＝1.2Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，6.82(1H，d，8.0Hz)，6.01(2H，s)，5.93(1H，s)，4.94(1H，d，J＝6.4Hz)，4.82(1H，d，J＝6.4Hz)，4.31(1H，d，J＝10.8Hz)，4.07(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.2Hz)，3.49～3.44(2H，overlap)，3.32(1H，d，J＝11.2Hz)，1.41(3H，s)，1.08(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ168.7，148.7，148.3，146.0，138.9，131.7，127.3，126.1，114.0，110.0，108.6，101.5，87.7，79.4，78.7，73.6，69.2，68.7，55.7，53.4，37.6，36.3，35.8，35.2，26.5，25.9，20.0，16.6，16.0.HRMS m/z：[M+Na]+533.2150(calcd.533.2151).
实施例10制备通式6所示R1R2为CH2，R3＝R5＝H，R4为2，3-亚甲氧基苯基时的化合物
将化合物VII 100mg和80mg胡椒醛溶解于10mL乙腈中，在乙二胺(5mg)催化下，回流反应4h，检测反应完全，浓缩后乙酸乙酯结晶得到淡黄色固体100mg收率78％。
mp200-202℃；IR3421，2920，2852，1763，1605，1486，1444，1334，1262，1230，1164，1098，1041，1007，939，910cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.36(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，6.82(1H，d，8.0Hz)，6.01(2H，s)，5.93(1H，s)，4.94(1H，d，J＝6.4Hz)，4.82(1H，d，J＝6.4Hz)，4.32(1H，t，J＝11.2Hz)，4.07(1H，d，J＝11.6Hz)，3.59(1H，d，J＝11.6HZ)，3.50～3.44(2H，overlap)，3.31(1H，d，J＝11.6Hz)，1.50(3H，s)，1.08(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ168.7，148.7，148.3，146.0，138.9，131.7，127.3，126.1，114.0，110.0，108.6，101.5，87.7，79.4，78.7，73.6，69.2，68.7，55.7，53.4，37.6，36.3，35.7，35.2，26.5，25.9，20.0，16.6，16.0.HRMS m/z：[M+Na]+533.2145(calcd.533.2151).
实施例11制备通式7所示R1＝R2＝R3＝H，R4为苯基时的化合物
穿心莲内酯(化合物VIII)1.0g溶解于15mL的浓盐酸中，室温下搅拌过夜，检测反应完全后，中和，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩结晶的白色固体0.85g异穿心莲内酯，将异穿心莲内酯100mg和40mg苯甲醛溶解于10mL 1，4-二恶烷中，在碳酸钠(7mg)催化下，30℃反应12h，检测反应完全，浓缩，甲醇结晶得到淡黄色固体105mg收率84％。
Mp194-196℃；IR：3312，2933，2883，1760，1746，1646，1484，1442，1368，1344，1210，1161，1081，1021，930cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：7.75(2H，d，J＝7.6Hz)，7.34(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝1.6Hz)，5.97(1H，s)，4.83(1H.t，J＝8.4Hz)，4.27(1H.d，J＝11.1Hz)，3.47(1H，m)，3.38(1H，d，J＝11.0Hz)，2.47(1H，dd，J＝8.1Hz，13.8Hz)，2.2(3H，br，overlap)，2.10(1H，m)，1.78-1.72(5H，m，overlap)，1.56-1.50(3H，m，overlap)，1.47(3H，s)，1.13(3H，s)，1.03-0.99(2H，m，overlap)，0.96(3H，m)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.0，147.4，137.3，136.9，133.1，130.4，128.9，128.8，113.2，82.9，80.9，72.9，64.2，57.9，52.8，42.6，39.0，36.3，35.7，33.3，31.5，27.5，22.7，18.2，16.5.HRMS m/z：[M+Na]+461.2299(calcd.461.2304).
抗癌活性评价：分别以人鼻咽癌细胞CNE(中国科学院上海细胞所)和人食管癌Ea109细胞(河南省医学科学研究所)为靶细胞，用含10％胎牛血清(TBD)的RPMI1640培养基(GIBCO)在37℃，5％CO2下培养。取对数生长期的细胞于96孔板的每个孔中接种6×103个细胞，培养24h后，向相应孔内加入不同浓度的化合物样品，继续培养48h，小心吸去药液，用不含血清的RPMI 1640培养液洗3遍。每孔加入含0.2mg/ml MTT的培养基200μl，37℃孵育4h，吸去上清液，加入200μl DMSO，振荡10min，在ELISA酶标仪上比色测定对照组和各加样组的OD值，测定波长为570nm，参考波长为450nm.。计算各加药浓度处理的药物对细胞的抑制率，据细胞抑制曲线计算药物的半抑制浓度IC50(μg/ml)。
抗肿瘤活性IC-50数据
| 化合物 | 取代基 | CNE/IC-50 | Ea109/IC-50 |
| 通式1 | R1＝R2＝H | 30 | 63 |
| 通式1 | R1，R2＝CH2 | 80 | 71 |
| 通式2 | R1，R2＝CH2，R3＝H | 27 | 39 |
| 通式2 | R1，R2＝CH2，R3＝CH3 | 65 | 53 |
| 通式3 | R1，R2＝CH2，R3＝H | 17 | 25 |
| 通式3 | R1，R2＝CH2，R3＝COCH3 | 33 | 47 |
| 通式4 | R1，R2＝CH2，R3＝H，R4＝对甲氧基苯基 | 20 | 14 |
| 通式5 | R1，R2＝CH2，R3＝R4＝H，R5＝2，3-亚甲氧基苯基 | 94 | 43 |
| 通式6 | R1，R2＝CH2，R3＝R5＝H，R4＝2，3-亚甲氧基苯基 | 11 | 75 |
| 通式7 | R1，R2＝CH2，R3＝H，R4＝Ph | 27 | 15 |
以上实施例1-5中所涉及的原料通过如下方式制备：
穿心莲内酯1g、2，2-二甲氧基丙烷6mL，对甲基苯磺酸催化下，于30mL的丙酮中回流，反应完全后。浓缩反应体系，甲醇结晶。取结晶500mg与250mg的间氯过氧苯甲酸(250mg)在25mL氯仿中室温反应。反应完全后，分别用碱水，食盐水和水洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯结晶，得化合物I。
穿心莲内酯1g，多聚甲醛0.2g，硫酸催化下，在四氢呋喃25mL中回流。反应完全后，浓缩的白色固体粉末。取其中的500mg和250mg的间氯过氧苯甲酸在氯仿中室温反应。反应完全后，体系依次用碱水、食盐水和水洗，干燥浓缩，甲醇结晶得白色粉末即化合物II。
取化合物II200mg溶解于氯仿中，室温下用10mg的重铬酸吡啶盐氧化。反应完全后，抽滤，反应体系用酸水、食盐水和水洗，干燥浓缩的油状化合物IV。
Claims (12)
1、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式1所示结构，其中通式1表示14-脱氧-7-烯-12，17-环醚穿心莲内酯衍生物，其中R1，R2为氢、环状双羟基保护基或COR’；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、杂芳基或杂芳烷基。
2、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式2所示结构，通式2表示14-脱氧-12，17-环醚-8-羟基-穿心莲内酯或其衍生物，其中R1，R2为H、环状双羟基保护基或COR’；R’为C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、杂芳基或杂芳烷基；R3为H，C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、脂酰基、芳酰基或杂芳酰基。
3、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式3所示结构，通式3表示17-羟基-异穿心莲内酯或其衍生物，其中R1，R2为H、环状双羟基保护基团或COR’；R3为H、C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、脂酰基、芳酰基或杂芳酰基；R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基或杂芳烷基。
4、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式4所示结构，通式4表示15-亚基-14-脱氧-12，17-环醚-7-烯-穿心莲内酯衍生物，其中R1，R2为H、环状双羟基保护基或COR’；R3，R4为H、C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基或杂芳酰基：R’为C1-16的饱和不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、杂芳基或杂芳烷基。
5、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式5所示结构，通式5表示15-亚基-14-脱氧-12，17-环醚-8-羟基穿心莲内酯或其衍生物，其中R1，R2为氢、COR’或环状双羟基保护基；R3为H、C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、脂酰基、芳酰基或杂芳酰基；R4，R5为H、C1-16饱和或
者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基或杂芳酰基：R’为C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、杂芳基或杂芳烷基。
6、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式6所示结构，通式6表示17-羟基-15-亚基-异穿心莲内酯或其衍生物，其中R1，R2为氢、COR’或环状双羟基保护基团；R3为H，C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、脂酰基、芳酰基或杂芳酰基；R4，R5为氢、C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基或杂芳酰基：R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基或杂芳烷基。
7、异穿心莲内酯类似物，其特征在于，具有通式7所示结构，通式7表示15-亚基-异穿心莲内酯衍生物，其中R1，R2为氢、COR’或环状双羟基保护基团；R3，R4为氢、C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、链烯基、链烯酰基、杂芳基、杂芳酰基、芳烯酰基、芳烷酰基、杂芳烷基或杂芳酰基：R’为C1-16的饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷、链烯基、杂芳基或杂芳烷基。
8、依照权利要求1-7所述的任意种异穿心莲内酯类似物，其特征在于，所述的环状双羟基保护基为CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH或p-ClPhCH。
9、依照权利要求1所述通式1所示异穿心莲内酯类似物的制备方法，其特征在于，将8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-酰氧基-8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-亚烷氧基-8，17-环氧穿心莲内酯溶解于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式1中所示系列化合物；其中所用酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、氯化锌中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、1，4-二氧六环、乙腈等中的一种或混合溶剂；其酸用量为0.5-1.5％摩尔。
10、依照权利要求2所述通式2所示异穿心莲内酯类似物的制备方法，其特征在于，将8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-酰氧基-8，17-环氧穿心莲内酯或者3，19-缩醛或酮-8，17-环氧穿心莲内酯溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式2所示R3＝H时的化合物；若将上述反应物直接溶解于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即得到通式2所示R1＝R2＝H、R3＝烷基的异穿心莲内酯类似物，然后再将3，19-羟基进行选择性保护便得到通式2所示其它取代基化合物；其中所用酸是硫酸、盐酸、膦酸、对甲苯磺酸中的一种，所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、苄醇、四氢呋喃中的一种；其酸用量为0.5～1.5％摩尔。
11、依照权利要求3所述通式3所示异穿心莲内酯类似物的制备方法，其特征在于，将3，19-缩醛或酮穿心莲内酯或者3，19-酰氧基穿心莲内酯，用重铬酸吡啶盐氧化得到3，19-缩醛或酮-14-脱氧-12-羟基穿心莲内酯或者3，19-酰氧基-14-脱氧-12-羟基穿心莲内酯，然后再将其环氧化物溶于有机溶剂中，酸催化下室温或者加热反应即可得到通式3所示R3＝H的异穿心莲内酯类似物，最后再将17位羟基进行选择性保护便得到通式3所示系列化合物；其中所用酸是硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、氯化锌中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或混合溶剂；其酸用量为0.5-1.5％摩尔。
12、制备权利要求4，5，6，7所述通式4，通式5，通式6，通式7所示异穿心莲内酯类似物的方法，其特征在于，将通式1，通式2，通式3所示异穿心莲内酯类似物或异穿心莲内酯衍生物中的一种分别溶解于有机溶剂中，碱催化下25～80℃与不同的醛或酮反应即分别制得通式4，通式5，通式6，通式7所示的化合物；其中所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺中的一种，其用量为0.2-50％摩尔；所用醛或酮是C1-16的饱和或者不饱和脂肪醛或酮、芳香醛或酮、杂芳醛或酮中的一种；内酯/醛或酮投料摩尔比为1/1.1-1/6。
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2007
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