CN100528894C - 15-（14-脱氧-11，12-脱氢）-穿心莲内酯碳苷衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型碳苷类化合物及其制备方法，涉及一种15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物及其制备方法。该方法首先以资源丰富的天然中药植物的主要成分穿心莲内酯为先导化合物经脱水、环氧化等反应制备了系列穿心莲内酯衍生物，然后将其与一种构型的β-碳苷酮溶于有剂溶剂中，在催化剂存在下，于一定温度和时间进行缩合反应制得。该衍生物对进一步开发利用穿心莲内酯，推动我国的中医药现代化、开发自主知识产权药物有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳苷类化合物和其制备方法，尤其涉及一种穿心莲内酯碳苷衍生物和其制备方法。
背景技术
碳苷是结构较为特殊的一类苷类化合物，其糖基是以C-C键直接连在苷元上。过去几十年中对苷类化合物的研究主要是围绕O-，S-和N-苷进行的，而碳苷类化合物由于其分析上的复杂性，对其研究相对较少。近年来随着碳苷类化合物的生物活性逐渐被认知，对碳苷类化合物的研究已经成为糖化学和生物化学领域的研究热点。
穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Bum.f.)Nees中提取的二萜类内酯化合物，是中药穿心莲的主要成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明，穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫调节、保肝利胆及抗生育等作用。穿心莲内酯资源广泛，在动物体内吸收快、药效长、生物利用度高，且无明显的毒副作用。近年来，对穿心莲内酯的研究已经成为倍受关注的热点，但目前未见有C15-穿心莲内酯碳苷衍生物的报导。新型含有穿心莲内酯骨架的碳苷类化合物的合成将拓宽碳苷的研究、应用领域，使碳苷化合物更好地造福人类。同时，这对进一步开发利用穿心莲内酯，推动我国的中医药现代化、开发自主知识产权药物也有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一系列新型穿心莲内酯碳苷衍生物：15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物；另一目的在于提供其合成方法，以更好地开发自主知识产权新药。
为实现本发明目的，本发明技术方案如下：
15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物具有以下通式：
通式1 通式2
通式1，2中R1为(β-D-吡喃糖基-1-)-甲基；R2为甲基；R3，R4为氢或环状羟基保护基或COR’，其中R’为C1-16饱和或者不饱和烷基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基、杂芳烷基等基团。所述的环状双羟基保护基为CH2、CMe2、CH3CH2CH2CH、PhMeC、PhCH、p-ClPhCH。
通式1表示15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-酰氧基穿心莲内酯衍生物；通式2表示15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-酰氧基穿心莲内酯衍生物。
制备通式1所示化合物的方法：将(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮和14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-酰氧基穿心莲内酯中的一种溶解于有机溶剂中，在碱催化下，10～80℃反应5～72小时，即可得到通式1所示的穿心莲内酯碳苷衍生物。
制备通式2所示化合物的方法：将(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮和14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-酰氧基穿心莲内酯中的一种溶解于有机溶剂中，在碱催化下，10～80℃反应5～72小时，即可得到通式2所示的穿心莲内酯碳苷衍生物。
制备通式1，通式2穿心莲内酯碳苷衍生物所用的有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等中的一种：所用的碱是碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶以及脂肪胺和芳香胺等中的一种，其用量为0.2～50％摩尔；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种；所用的(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮为(β-D-4-氯-4-脱氧-半乳糖基-1-)-丙酮，(β-D-葡萄糖基-1-)-丙酮，(β-D-半乳糖基-1-)-丙酮，(β-D-木糖基-1-)-丙酮等β-糖基-1-丙酮中的一种，其投料摩尔比为(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮/内酯为1/1.5～1/9。
本发明的优点在于：1、本发明所提供的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物制备方法简单方便、条件温和、不需要官能团保护、脱保护直接制备，收率高，可以方便地制备出穿心莲内酯碳苷衍生物。2、本发明将碳苷类化合物接枝到穿心莲内酯上，合成出15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物，增加了穿心莲内酯类化合物的亲水性，可以作为药物中间体或者先导化合物开展进一步的结构修饰。3、本发明以天然中药植物穿心莲内酯衍生物为先导化合物，其在我国资源丰富，有很强的地域资源优势，为进一步开发利用穿心莲内酯提供了一个新途径。
具体实施方式
为能更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：
实施例1：制备通式1所示R1＝(β-D-4-氯-4-脱氧-半乳糖基-1-)-甲基，R2＝甲基，R3＝R4＝H时的衍生物
14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯680mg，(β-D-4-氯-4-脱氧-半乳糖基-1-)-丙酮238mg溶解于10ml甲醇中，加入50mg碳酸钠，65℃反应6小时。反应结束后，加入氯仿16ml稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得414mg淡黄色固体，为一对顺反异构混合物，顺/反＝1/1，收率75％。实验数据如下：
C29H41ClO8.IR 3391，2935，1744，1077，1031cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO，TMS)：δ8.01(s，1H)，7.80(s，1H，)，6.76(dd，2H，J＝10.4，15.6Hz)，6.16(dd，2H，J＝12.8，15.6Hz)，5.37(w，2H，OH)，5.19(w，2H，OH)，5.07(w，2H，OH)，4.78(w，2H，OH)，4.78(s，2H)，4.44(s，2H)，4.34(d，2H，J＝2.8Hz)，4.03(m，2H)，3.85(d，2H，J＝10.8Hz)，3.63(d，4H，J＝5.6Hz)，3.42～3.17(overlap，13H)，2.86(d，1H，J＝13.6Hz)，2.69(d，1H，J＝13.6Hz)，2.37(m，4H)，1.99-1.98(overlap，9H)，1.10(s，6H)，0.77(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO，TMS)：δ168.9，168.7，149.2，145.9，145.3，136.0，135.9，133.2，132.9，126.2，125.8，125.2，124.4，121.8，121.6，108.4，79.2，79.1，78.8，77.3，73.2，73.0，70.8，70.1，64.7，62.9，60.9，60.0，53.9，42.6，39.5，39.3，39.1，38.7，38.2，36.5，27.9，23.4，23.3，17.5，17.2，15.7，14.3；HR-MS m/z：[M+Na]+575.2382(calcd.575.2388).
实施例2：制备通式2所示R1＝(β-D-木糖基-1-)-甲基，R2＝甲基，R3＝R4＝H时的衍生物
14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯600mg，(β-D-木糖基-1-)-丙酮190mg溶解于10ml乙醇中，加入60mg碳酸氢钠，70℃反应6小时。反应结束后，加入氯仿16ml稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得427mg淡黄色固体，为一对顺反异构混合物，顺/反＝1/1，收率82％。实验数据如下：
C28H40O9.IR 3410，2933，1748，1038cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO，TMS)：δ7.92(s，0.5H)，7.80(s，0.5H)，6.30(m，1H)，6.08(m，1H)，5.02(w，4H，OH)，4.12(w，1H，OH)，3.81(d，1H，J＝10.9Hz)，3.63(m，1H)，3.38-3.17(6H，overlap)，3.16(m，1H)，3.06(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，2H)，2.45(m，1H)，2.18(m，1H)，1.91(s，3H)，1.06(s，3H)，0.88(s，3H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO TMS)：δ168.7，146.0，145.6，133.1，132.8，132.0，126.1，125.8，125.1，124.5，123.8，123.7，78.8，78.5，78.4，74.6，74.0，70.1，70.0，62.9，58.6，58.5，53.6，49.9，42.5，38.0，35.7，35.0，27.4，23.3，21.7，17.0，15.8；HR-MS m/z：[M+Na]+543.2658(calcd.543.2570).
实施例3：制备通式1所示R1＝(β-D-半乳糖基-1-)-甲基，R2＝甲基，R3＝R4＝CH2时的衍生物
14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩甲醛穿心莲内酯650mg，(β-D-半乳糖基-1-)-丙酮220mg溶解于10ml乙腈中，加入50mg三乙胺，70℃反应6小时。反应结束后，浓缩反应体系，柱层析分离得426mg淡黄色固体，为一对顺反异构混合物，顺/反＝1/1，收率78％。实验数据如下：
C30H42O9.IR 3400，2939，1753，1445，1026cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.14(d，1H，J＝15.6Hz)，4.90(s，2H)，4.78(s，2H)，4.29(s，2H)，4.26-3.42(14H，overlap)，2.01(s，3H)，1.41(s，3H)，0.92(s，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)：δ169.7，148.8，147.3，147.1，132.6，132.3，127.9，127.7，122.9，110.3，88.5，87.3，83.1，81.0，80.6，79.9，72.4，69.9，64.8，62.5，55.0，39.5，38.5，38.0，37.1，26.6，25.9，22.6，21.7，18.5，18.1，16.8；HR-MS m/z：[M+Na]+569.2740(calcd.569.2727).
实施例4：制备通式1所示R1＝(β-D-葡萄糖基-1-)-甲基，R2＝甲基，R3＝R4＝H时的衍生物
14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯640mg，(β-D-葡萄糖基-1-)-丙酮220mg溶解于10ml四氢呋喃中，加入60mg吡啶，60℃反应7小时。反应结束后，浓缩反应体系，柱层析分离得385mg淡黄色固体，为一对顺反异构混合物，顺/反＝1/1，收率72％。实验数据如下：
C29H42O9.IR 3403，2935，1749，1081，1037cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO，TMS)：δ8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，6.76(m，1H)，6.16(dd，1H，J＝7.8，15.8Hz)，4.74(s，1H)，4.44(s，1H)，3.85(d，1H，J＝10.8Hz)，3.59(d，1H，J＝10.8Hz)，3.21(9H，overlap)，2.71(d，1H，13.6Hz)，1.90(s，3H)，1.10(s，6H)，0.77(s，6H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO TMS)：δ168.9，168.8，149.2，145.9，145.2，135.9，135.8，133.4，133.0，126.0，125.8，124.8，121.9，121.7，108.4，81.0，80.8，78.9，78.4，78.2，73.9，70.6，70.5，62.9，61.5，61.0，60.9，53.9，42.6，39.5，39.3，39.1，38.7，38.2，36.5，34.7，27.9，23.4，23.3，17.6，17.3，15.7；HR-MS m/z：[M+Na]+557.2727(calcd.557.2697).
实施例5：制备通式2所示R1＝(β-D-葡萄糖基-1-)-甲基，R2＝甲基，R3＝R4＝H时的衍生物
14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯500mg，(β-D-葡萄糖基-1-)-丙酮220mg溶解于10ml乙醇中，加入65mg碳酸氢钾，75℃反应10小时。反应结束后，加入氯仿16ml稀释，抽滤漏斗中加硅胶抽滤除去体系中的碱，浓缩反应体系，柱层析分离得429mg淡黄色固体，为一对顺反异构混合物，顺/反＝1/1，收率78％。实验数据如下：
C29H42O10.IR 3409，2933，1747，1038cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO，TMS)：δ7.95(s，1H)，7.81(s，1H)，630(dd，1H，J＝9.9Hz，15.6Hz)，6.12(dd，1H，J＝6.7，15.6Hz)，3.99(dd，1H，J＝7.0Hz)，3.81(d，1H，J＝12.4Hz)，3.56-3.17(10H，overlap)，2.99(m，1H)，2.87(m，2H)，2.65(m，1H)，2.48(d，1H，J＝4.5Hz)，2.18(dd，1H，J＝4.1Hz，9.7Hz)，1.95(s，3H)，1.06(s，3H)，0.88(s，3H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO，TMS)：δ169.1，169.0，146.2，145.4，133.5，133.1，132.1，132.0，126.1，126.0，125.9，125.1，124.1，123.9，81.2，81.0，78.9，78.5，74.8，74.1，63.1，61.7，60.2，58.8，53.8，50.1，45.9，42.7，38.2，35.9，34.9，27.6，23.5，21.9，21.2，17.8，17.5，16.0，14.5；HR-MS m/z：[M+Na]+573.2662(calcd.573.2676).
以上实施例所用原料通过如下方法制得：
14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯的制备：将穿心莲内酯置于甲苯与吡啶的混合物溶剂中，三氧化二铝为催化剂，回流6-10小时至反应完全，抽率，蒸干溶剂，用乙酸乙酯重结晶得白色结晶即制得14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯。
14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯的制备：将14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯与m-CPBA按摩尔比为1∶1.2投料，溶剂为氯仿，室温搅拌1.5-5小时，然后分别用饱和NaHCO3、NaCl水溶液和H2O洗涤，有机层减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得白色结晶即14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯。
14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯的制备：在25mL园底烧瓶中加入14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯(0.5mmol)，醛或者酮(0.6mmol)和THF的硫酸(98％)溶液，硫酸(98％)浓度控制在0.5-0.6％体积浓度，搅拌下回流1.5-2.5小时，蒸干溶剂，加氯仿溶解，然后分别用饱和NaHCO3、NaCl水溶液和H2O洗涤，有机层减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得白色结晶即14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛(酮)穿心莲内酯。
(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮的制备根据如下以下文献制得：
[1]Rodrigues，F，；Canac Y.；Lubineau，A.Chem commun.2000，20，2049-2050.
[2]Liu，F.-W.；Liu，H.-M.；Ke，Y.；Zhang，J.-Y.Carbohydr.Res.2004，339，2651-2656.
[3]Liu，F.-W.；Zhang，Y.-B.；Liu，H.-M.；Song，X.-P.Carbohydr.Res.2005，340，489-495.
Claims (8)
1、15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物，其特征在于，具有通式1结构，通式1表示15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛或酮穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-酰氧基穿心莲内酯衍生物：
通式1
R1为(β-D-吡喃糖基-1-)-甲基，选自(β-D-4-氯-4-脱氧-半乳糖基-1-)-甲基、(β-D-葡萄糖基-1-)-甲基、(β-D-半乳糖基-1-)-甲基或(β-D-木糖基-1-)-甲基；R2为甲基；R3，R4为氢或COR’或R3，R4形成CH2或CMe2或CH3CH2CH2CH或PhMeC或PhCH或p-ClPhCH环状羟基保护基；其中R’为C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基或杂芳烷基。
2、15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物，其特征在于，具有通式2结构，通式2表示15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-缩醛或酮穿心莲内酯衍生物或者15-(1-(β-D-吡喃糖基-1-)-异丙亚基)-14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-酰氧基穿心莲内酯衍生物：
通式2
R1为(β-D-吡喃糖基-1-)-甲基，选自(β-D-4-氯-4-脱氧-半乳糖基-1-)-甲基、(β-D-葡萄糖基-1-)-甲基、(β-D-半乳糖基-1-)-甲基或(β-D-木糖基-1-)-甲基；R2为甲基；R3，R4为氢或COR’或R3，R4形成CH2或CMe2或CH3CH2CH2CH或PhMeC或PhCH或p-ClPhCH环状羟基保护基；其中R’为C1-16烷基、芳香基、芳香烷基、链烯基、杂芳基或杂芳烷基。
3、依照权利要求1所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物的制备方法，其特征在于，将(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮和14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-缩醛或酮穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-3，19-酰氧基穿心莲内酯中的一种溶解于有机溶剂中，在碱催化下，10～80℃反应，5～72小时，即可得到通式1所示的碳苷衍生物；反应中所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
4、如权利要求3所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物制备方法，其特征在于，投料摩尔比为(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮/内酯为1/1.5～1/9。
5、如权利要求3所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物的制备方法，其特征在于，反应中所用催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一种；用量为0.2～50％摩尔。
6、依照权利要求2所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物的制备方法，其特征在于，将(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮和14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-缩醛或酮穿心莲内酯或者14-脱氧-11，12-脱氢-8，17-环氧-3，19-酰氧基穿心莲内酯中的一种溶解于有机溶剂中，在碱催化下10～80℃反应5～72小时，即可得到通式2所示的碳苷衍生物；反应中所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
7、如权利要求6所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物制备方法，其特征在于，投料摩尔比为(β-D-吡喃糖基-1-)-丙酮/内酯为1/1.5～1/9。
8、如权利要求6所述的15-(14-脱氧-11，12-脱氢)-穿心莲内酯碳苷衍生物的制备方法，其特征在于，反应中所用催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一种；用量为0.2～50％摩尔。
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| 穿心莲内酯糖苷衍生物的合成. 王秀萍等.中国药师，第8卷第6期. 2005 |
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