CN101972247B

CN101972247B - 15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物的药物用途

Info

Publication number: CN101972247B
Application number: CN2010105163223A
Authority: CN
Inventors: 戴桂馥; 徐海伟; 刘宏民; 董瑞静; 闫丽君; 朱丽平; 李伟义; 蒋志雯; 王亚楠; 巫凤娟
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2010-10-22
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2030-10-22
Also published as: US20130237596A1; WO2012051941A1; JP5837935B2; CN101972247A; US9198894B2; JP2013544789A

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了穿心莲内酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，涉及15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3，19酯化物。经实验证明，该类化合物具有显著抑制肿瘤细胞的克隆形成和抗肿瘤细胞迁移的作用；具有显著的抗人血管内皮细胞迁移作用；在小鼠移植瘤动物模型上表现出较强的抑制肿瘤生长、抗转移、抗血管生成作用。将该类化合物作为活性成份用于制备抗肿瘤药物，高效低毒，为肿瘤的治疗和预防转移提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，对充分利用穿心莲植物资源具有重要意义。

Description

15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物的药物用途

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物的药物用途，具体涉及化合物为15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3，19酯化物，属于医药技术领域。

背景技术

近年来,由于现代社会竞争加剧，生活压力增大，环境严重污染等因素,恶性肿瘤的发病率和死亡率居高不下,现已成为严重威胁人类健康的第二大“杀手疾病”。研制抗肿瘤药物将造福于人类，具有重要意义。

穿心莲内酯 (Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有解热、抗炎、抗菌、抗病毒等功效。在抗肿瘤方面，已有的研究工作主要集中在通过结构修饰获得细胞毒活性提高的衍生物及穿心莲内酯诱导凋亡及机制研究上。印度雷迪实验室有限公司申请了题为“具有抗肿瘤活性的化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合”(CN 1416428），对该类化合物在治疗癌症、HSV、HIV、牛皮癣等方面进行了保护。北京大学第一附属医院的申请题为“穿心莲二萜内酯在抑制血管生成中的应用”(CN1511522），公开了穿心莲二萜内酯化合物在抑制血管生成中的新用途。河南大学申请的题为“含有异穿心莲内酯的药物组合物及其医药用途”(CN1785177）的专利进一步涉及一种含有异穿心莲内酯作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及在制备抗炎及抗肿瘤药物中的用途。韩光所申请题为“含有三乙酰穿心莲内酯的药物组合物及其医药用途”（CN101129354）进一步涉及一种含有三乙酰穿心莲内酯作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物，及其在制备抗炎、免疫抑制和抗肿瘤药物中的用途。和记黄埔医药企业有限公司申请了题为“穿心莲内酯及其衍生物、类似物的医药用途”（CN1666985）涉及该类化合物或其前药在制备TNF-α和/或IL-1β抑制剂中的用途。

印度科学家 Nanduri等主要在C-3、C-14、C-19上对内酯改造，合成了近百种衍生物，并证实这些化合物体外对多种人癌细胞，如乳腺癌细胞 Mcf-7、结肠癌细胞SW -620和HT29、肺癌 H522、黑色素瘤 UACC62和 M14、卵巢癌SKOV-3、OVCAR和 PA1、前列腺癌 DU145和 PC-3、肾细胞癌 A498和 ACHN 等有明显抑制作用。Srinivas等研究表明，8,17-环氧化穿心莲内酯保持了穿心莲内酯的细胞毒性，在此基础上进一步得到的酯化衍生物使活性大大提高.王新杨等设计合成了异穿心莲内酯二草酰酯类和酰胺类衍生物，MTT法结果证实部分衍生物具有与穿心莲内酯相当的抗肿瘤活性及更高的化学稳定性。徐浩等研究N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯衍生物的抗癌活性，初步证明 l0个目标化合物(4a～4j)对人胃腺癌BGC823、SGC7901 和人肝癌 SMMC7721细胞均有不同程度的抑制活性，其中化合物4c对人肝细胞肝癌SMMC7721的抑制作用超过了穿心莲内酯，和顺铂相近。

然而，上述研究工作的结构改造主要在C-3、C-14和C-19羟基、D⁸、D¹²等部位的双键。探讨穿心莲内酯C15位取代化合物是否对肿瘤有抑制活性，为开拓此类化合物的应用及保护我国自主知识产权具有重要意义。

发明内容

本发明人在前期研究中通过独创的合成技术（CN 1978437；CN100999520；CN100999535; CN101003527），打破传统的改造模式，获得了100多个新化合物。通过进行抗肿瘤活性优选发现15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心衍生物及其3，19酯化物具有显著的抗肿瘤作用。本发明目的在于提供15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3，19酯化物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述的化合物具有通式1所示结构，

式中R₁为氢；R₂为苯基、对甲氧基苯基或卤代苯基；优选对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基；R₃、R₄各自为氢、COR₅；R₅为3-吡啶基、R₅=CH₂CH₂COOH。

本发明提出的上述化合物，其制备方法已在本研究前期申请的发明专利 CN: 200510107247.4中公开，其合成方法如下：将14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯或者14-脱氧-11,12-脱氢-3,19-酯化穿心莲内酯中的一种与不同的醛溶解于甲醇或者乙醇或者四氢呋喃中，在碱催化下，于温度15~70℃下加热反应即可得到通式1所示的穿心莲内酯衍生物。其中所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶中的一种；其用量为0.2~5%摩尔。

所用醛是芳香醛，优选苯甲醛、卤代苯甲醛等，更优选对氟苯甲醛，对氯苯甲醛，对溴苯甲醛，对甲氧基苯甲醛；所用14-脱氧-11,12-脱氢-3,19-酯化穿心莲内酯与通式1中当 R₃、R₄为COR₅，R₅为3-吡啶基、CH₂CH₂COOH时相对应。

为实现本发明目的，采用平板克隆形成试验，研究上述化合物对肿瘤细胞克隆形成的抑制作用；采用划痕损伤法，研究化合物的抗肿瘤细胞迁移作用；采用划痕损伤法和Transwell小室法研究化合物对人血管内皮细胞ECV304迁移的抑制作用。进一步以化合物2和3为例采用H22小鼠移植肿瘤模型，研究其抑瘤作用和抗肿瘤血管生成作用；采用S180肉瘤小鼠移植瘤模型研究化合物2和3的抑瘤作用和抗侵袭转移作用。结果证实上述化合物具有确切的抗肿瘤作用，可以作为活性成份用于制备抗肿瘤药物。以化合物2和3为例通过小鼠急性毒性实验证实本发明化合物的毒性甚微。

以该类化合物为有效药用成分，或与其它药物组合，按目前各种常规的制药方法和工艺要求，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，制成用于抗肿瘤的口服型制剂、注射型制剂等药物。口服型制剂为含片、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆等；注射型制剂包括注射液或冻干粉针剂型等。口服有效量为25 - 50 mg/kg，一日二至三次。

本发明优点及创新点：通过活性筛选，确定此类化合物具有明确的抗肿瘤活性，高效低毒，可作为活性成份用于抗肿瘤药物的开发，为肿瘤的治疗和预防转移提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，对充分利用穿心莲植物资源具有重要意义。

附图说明

图1 本发明化合物2-8浓度为10.00

时对Ec109、HT29和5637等肿瘤细胞二维迁移的抑制活性，其中A图为对Ec109肿瘤细胞二维迁移的抑制活性，B图为对HT29肿瘤细胞二维迁移的抑制活性，C图为对5637肿瘤细胞二维迁移的抑制活性。

图2 本发明化合物2-8浓度为10.00

时对ECV304二维迁移和三维迁移的抑制作用，其中A图为对ECV304二维迁移的抑制作用，B图为对ECV304三维迁移的抑制作用。

具体实施方式

通过药理试验，以本发明合成的穿心莲内酯衍生物2-8，重点以15-对氯苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯(2）和15-对氯苄亚基-3，19-烟酸酯-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯(3）为例，详细说明其抗肿瘤活性。

实施例1 抑制肿瘤细胞克隆形成作用

1.1材料与方法

1）细胞株：胃癌细胞株SGC7901、肺癌细胞株A549和宫颈癌细胞株Hela购自中国科学院上海生命科学研究院。

2）试剂与器材： RPMI1640培养基、DMEM高糖培养基和胰蛋白酶均为GIBICO产品。标准胎牛血清(FBS)，购自天津市灝洋生物制品科技有限公司；无支原体胎牛血清(FCS)，购自杭州四季青生物工程材料有限公司。穿心莲内酯（1）及本发明合成的穿心莲内酯衍生物（2、4、5、6、7）由郑州大学新药研究开发中心提供。CO₂培养箱(德国Binder公司CB150型）；倒置显微镜(日本尼康公司TS100-F-PH型）。6孔板购自美国Costar公司。

3）试验方法：平板克隆形成法。取生长状态良好的细胞，制成细胞悬液，接种于6孔培养板上，细胞数为100/孔，加入含药培养基10mL/孔，使化合物的终浓度分别为0，1.25，2.50，5.00，7.50，10.00

，设两板平行。置于37℃，5% CO₂及饱和湿度CO₂培养箱中培养2周。当培养板中出现肉眼可见的克隆时，终止培养，弃去培养液，用PBS小心浸洗2次，甲醇5mL固定15min后弃去固定液，HE染色，显微镜下计数大于50个细胞的克隆数。相对克隆形成率(%)=(给药孔克隆数/对照孔克隆数)×100%，结果取其平均值。计算IC₅₀值。

1.2 试验结果

本发明化合物对A549、SGC7901和Hela等细胞克隆形成的抑制活性见表1。结果表明，本发明涉及化合物具有显著的抗肿瘤细胞克隆形成作用。其中本发明化合物2、5、6和7对这三株肿瘤细胞的克隆形成抑制作用与穿心莲内酯(1)相比其差异均有显著性意义，本发明化合物4在肿瘤细胞A549和SGC7901的克隆形成上的抑制作用也较穿心莲内酯(1)有显著的提高。

注:化合物具有如通式1所述结构，其中， 2：R₁=H，R₂=4-Cl-C₆H₄， R₃= R₄=H； 4: R₁=H，R₂=C₆H₅， R₃= R₄=H；5: R₁=H，R₂=4-F- C₆H₄， R₃= R₄=H；

6: R₁=H，R₂=4-Br- C₆H₄， R₃= R₄=H；7: R₁=H，R₂=4-CH₃O- C₆H₄， R₃= R₄=H

实施例2 抑制肿瘤细胞迁移作用

2.1材料与方法

1）细胞株：人膀胱癌5637、人食管癌Ec109、人结肠癌HT-29购自中国科学院上海生命科学研究院

2）试剂与器材：同实施例1。

3）试验方法：将常规培养的细胞用胰酶消化，混悬稀释后铺于96孔板内，每孔200

。培养至长成单层融合状态后换为血清含量为1%的培养基，再同步化培养12h之后划线，用PBS洗两遍，加药后立即在显微镜下拍照，测定划痕距离。药物浓度分别为2.50，5.00，10.00

，四孔重复并设置溶媒对照。培养24h后分别在显微镜下拍照测量，计算其迁移抑制率。迁移抑制率=1-(给药组0h划痕距离-24h划痕距离）/(空白组0h划痕距离-24h划痕距离)×100%。

2.2 实验结果

本发明化合物2-8对Ec109、HT29和5637等肿瘤细胞二维迁移的抑制活性见图1。结果表明，本发明化合物具有明显的抗肿瘤细胞迁移作用。其中，本发明化合物3-8对肿瘤细胞Ec109、HT29和5637等的二维迁移均有显著的抑制作用；本发明化合物2对肿瘤细胞HT29和5637的二维迁移均有明显抑制作用；穿心莲内酯(1)对5637的作用最为明显。总上，化合物2-8的抗肿瘤活性较穿心莲内酯(1)在不同的肿瘤细胞株上呈现出不同程度的提高。

实施例3 抗血管生成作用

3.1 材料与方法

1）抗ECV304二维迁移（同实施例2）

2）抗ECV304三维迁移

先将无血清培养基加入到Transwell小室上、下室中，37℃培养箱中放置1h；将培养至80-90%的人血管内皮细胞ECV304（购自中国科学院典型培养物保藏中心）消化，重悬于含10%胎牛血清的培养基中，调整细胞浓度为1x10⁶/mL；取出Transwell小室上下室中的培养基，将上述细胞液加入上室中，100

/孔；在下室中添加600

含10%血清的培养基，于37°C 、5% CO₂培养箱中培养2h后，将上室培养基替换成无血清或含药无血清培养基，每组设3个复孔，继续培养18h；用棉签擦去上室内表面没有转移的细胞，将滤膜在甲醇中固定30min，苏木精染色，计数下表面的细胞量。显微镜下每孔选5个视野在200倍放大倍数下计数，求其平均值，计算药物对细胞迁移的抑制率。迁移抑制率=（1-给药组细胞迁移数量/空白组细胞迁移数量）×100%。

3.2 实验结果

本发明化合物2-8对ECV304二维迁移和三维迁移的抑制作用结果分别见图2A和图2B，结果表明，本发明化合物2-7对ECV304的二维迁移均有不同程度的有效抑制作用，以2最为显著；化合物2-8对ECV304的三维迁移均有有效的抑制作用，且化合物2-8的抗迁移作用较穿心莲内酯(1)均有显著增强。

实施例4 对H22荷瘤小鼠的抑瘤作用及抗血管新生作用

4.1 材料与方法

1) 动物：清洁级昆明小鼠，雌雄各半，体重20±2g，购于河南省实验动物中心，合格证号：SCXK(豫)2005-0001。

2) 细胞： H22鼠肝癌细胞，由河南省医药科学研究院惠赠。

3) 药品、试剂及其配制

穿心莲内酯及本发明化合物2、3由郑州大学新药研究开发中心提供；环磷酰胺由天津金世制药有限公司 (批准文号:国药准字H12021006) 生产；明胶和胭脂红由Sigma公司生产；其它试剂均为市售分析纯。药物配成0.5%的CMC-Na溶液, 用吐温-80(终浓度0.1%)助溶。10%(W/V)胭脂红溶液于临用前用含5%(W/V)明胶的盐溶液配制,5%(W/V)明胶的盐溶液用生理盐水配制，现用现配。

4）试验方法

取体内传代7天的鼠肝癌细胞H22，用生理盐水稀释调整至浓度为1×10⁷/mL，将其接种于小鼠右前肢腋下，0.2mL/只，按体重随机分组，每组12只。接种肿瘤细胞24h后开始每日灌胃给药，0.2mL/10g体重，连续给药7天。末次给药后禁食8h(不禁水)。1%戊巴比妥钠(80mg/kg) 麻醉动物，空白对照组小鼠尾静脉注射含5%(W/V)明胶的40°C盐溶液1mL，其余各组小鼠尾静脉注射含10%(W/V)胭脂红，5%(W/V)明胶的40°C盐溶液1mL，小鼠-20 ℃下冷冻2h，使明胶凝固。分离瘤组织，称重。用3M NaOH匀浆(10mL/g瘤重)。14000rpm 离心20min，取上清，于490nm波长处测定吸光度值。依据胭脂红标准曲线计算胭脂红含量，实验结果以抑瘤率和血管指数(vascular index)表示。抑瘤率=(模型组瘤重－给药组瘤重)/模型组瘤重×100% ；血管指数(VI，mg/g)=肿瘤组织中胭脂红含量/瘤重

实验数据用 SPSS17.0 统计软件处理，采用t检验法进行统计学分析。数据以均数±标准差(`x±s )表示，以 P < 0.05 作为差异显著的统计学意义界限。

4.2实验结果

穿心莲内酯(1)及本发明化合物2、3的抑瘤效果和对肿瘤血管指数的影响结果见表2。结果表明，阳性对照组、穿心莲内酯(1) 1.35mmol/kg显著抑制肿瘤生长(P＜0.05)；与穿心莲内酯(1)相比，3和2的抑瘤作用均显著提高，且呈剂量依赖性。

表2穿心莲内酯及本发明化合物的抑瘤效果和对肿瘤血管指数的影响(`x±s )

组别	剂量	抑瘤率(%)	胭脂红含量(mg)	血管指数(mg/g)
					模型组	/	/	5.52±3.94	4.82±2.43
环磷酰胺	20mg/kg	29.34^*	4.24±2.29	4.87±1.13
					1	1.35mmol/kg	31.70^*	4.66±2.58	5.10±2.13
3	0.65mmol/kg	37.89^*	2.26±1.97^*△	3.60±1.86^*△
					3	1.00mmol/kg	41.26^*△△	1.88±1.26^**△△	3.30±1.43^*△
3	1.35mmol/kg	49.27^**△△	2.14±1.42^*△	3.88±1.40
					2	0.65mmol/kg	15.69	4.63±2.93	4.42±1.58
2	1.00mmol/kg	49.63^**△△	2.59±1.68^*△	3.89±0.89
					2	1.35mmol/kg	50.37^**△△	1.90±1.39^**△△	3.14±1.69^*△

与模型组比较：^*P< 0.05，^**P<0.01；与1组比较：^△P< 0.05，^△△P<0.01

模型组的血管指数为4.82±2.43，阳性对照组(环磷酰胺20mg/kg)与1(1.35mmol/kg)没有表现出抑制血管生成的作用。3组低(0.65mmol/kg)、中(1.00mmol/kg)、高(1.35mmol/kg) 剂量小鼠肿瘤组织中血管指数均有不同程度的降低，其中中剂量组的抑制血管生成作用强于低剂量组和高剂量组。2在实验剂量范围内，血管指数呈剂量依赖性降低。因此，2和3 可显著抑制H22肿瘤生长，并抑制血管生成。

实施例5 对S180肉瘤生长、侵袭和转移的抑制作用

5.1 材料与方法

1) 试验动物：同实施例4

2) 细胞：腹水瘤细胞S180，由河南省医药科学研究院惠赠。

3) 药品、试剂及其配制：同实施例4

4）试验方法

取腹腔传代7天生长状态良好的小鼠腹水瘤细胞S180，用生理盐水稀释调整至浓度为1×10⁷ /mL，将其接种至小鼠右上肢腋下，0.2mL/只，按照体重随机分组，每组12只。次日开始灌胃给药，连续9天。其中模型组1及本发明化合物1和3为第一批接种，正常组、模型组2、环磷酰胺组和本发明化合物2组为第二批接种。第10天处死，剥瘤，称取瘤重，计算抑瘤率并观察记录其扩散程度。实验数据用 SPSS 17.0 统计软件处理，采用t检验法进行统计学分析。数据以均数±标准差(`x±s )表示，以 P < 0.05 作为差异显著的统计学意义界限。

抑瘤率=（1-给药组平均瘤指数/模型组平均瘤指数）×100%。

5.2 试验结果

结果表明（表3），与模型组相比，环磷酰胺组显著抑制肿瘤的生长（P＜0.01），30mg/kg剂量下抑瘤率达53.61%；在实验剂量范围内穿心莲内酯(1)及本发明化合物2和3均能显著抑制肿瘤的生长。与1组相比，本发明化合物2（0.85 mmol/kg, P＜0.01；1.1 mmol/kg P＜0.05）和本发明化合物3（1.35mmol/kg）差异具有显著性意义。且本发明化合物2对S180的抑瘤作用强于本发明化合物3 。

采用等级评分法对化合物抗肿瘤侵袭、转移作用进行评价（见表4），结果表明，本发明化合物化合物2和3均表现出较强的抗侵袭、转移作用。且作用比同等剂量的穿心莲内酯(1)显著提高。

注：“0”没有扩散；“1”侵入腿部；“2”侵入腿部及左侧；“3侵入腿部、左侧、肋骨及胸肌；“4”侵入胸内部或腹部

实施例6 穿心莲内酯衍生物2和3的急性毒性实验

6.1 材料与方法

动物：同实施例4。

药物：本发明穿心莲内酯衍生物2和3

实验方法：取体重20±2g小鼠20只，雌雄各半，随机分组，每组10只。动物禁食12h后（不限饮水），分别一次性灌胃给予剂量为5.00g/kg的本发明化合物2和3。观察、记录动物的中毒表现。每天称重一次。连续观察14天，结果见表5。

6.2 实验结果

小鼠没有出现明显中毒表现，且未有死亡，说明2和3的急性毒性甚微，用以制备抗肿瘤药物，具有较高的实用、开发价值。

综上所述，该类衍生物具有明确的抗肿瘤活性，且具有高效低毒的特性，可开发为抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗和预防转移。

以上实验所用化合物编号一致，编号1为穿心莲内酯，编号2-8为本发明化合物:

2: R₁=H, R₂=4-Cl-C₆H₄, R₃= R₄=H;

3:R₁=H, R₂=4-Cl-C₆H₄, R₃= R₄=COR₅, R₅=3-吡啶基;

4: R₁=H，R₂=C₆H₅, R₃= R₄=H;

5: R₁=H,R₂=4-F- C₆H₄, R₃= R₄=H;

6: R₁=H, R₂=4-Br- C₆H₄, R₃= R₄=H;

7: R₁=H, R₂=4-CH₃O-C₆H₄, R₃= R₄=H;

8: R₁=H,R₂=4-Cl-C₆H₄,R₃= R₄=COR₅, R₅=CH₂CH₂COOH 。

Claims

1.结构如通式1所示的穿心莲内酯衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份用于制备抗胃癌、肺癌或宫颈癌药物中，

Figure 2010105163223100001DEST_PATH_IMAGE001

通式1

通式表示如下化合物之一：R₁=H，R₂=4-Cl-C₆H₄， R₃= R₄=H；R₁=H，R₂=C₆H₅， R₃= R₄=H；R₁=H，R₂=4-F- C₆H₄，R₃= R₄=H；R₁=H，R₂=4-Br- C₆H₄， R₃= R₄=H；R₁=H，R₂=4-CH₃O- C₆H₄， R₃= R₄=H 。

2.结构如通式1所示的穿心莲内酯衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份用于制备抗膀胱癌、食管癌、结肠癌药物中，

通式1

通式表示如下化合物之一：R₁=H, R₂=4-Cl-C₆H₄, R₃= R₄=H;

R₁=H, R₂=4-Cl-C₆H₄, R₃= R₄=COR₅, R₅=3-吡啶基;

R₁=H，R₂=C₆H₅, R₃= R₄=H;

R₁=H,R₂=4-F- C₆H₄, R₃= R₄=H;

R₁=H, R₂=4-Br- C₆H₄, R₃= R₄=H;

R₁=H, R₂=4-CH₃O-C₆H₄, R₃= R₄=H;

R₁=H,R₂=4-Cl-C₆H₄,R₃= R₄=COR₅, R₅=CH₂CH₂COOH 。

3.如权利要求1或2所述的穿心莲内酯衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份或与其它药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于抗肿瘤的口服型制剂、注射型制剂药物。

4.如权利要求3所述的穿心莲内酯衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，口服型制剂为含片、丸剂、胶囊、冲剂或糖浆；注射型制剂为注射液或冻干粉针剂型。