CN102838571B - 含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新型穿心莲内酯衍生物，尤其涉及含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物、其合成方法和用途，属药物化学领域。其具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类新型穿心莲内酯衍生物，尤其涉及含γ-亚基丁烯内酯穿心莲
内酯衍生物、其合成方法和用途，属药物化学领域。
背景技术
近年来, 随着免疫缺陷宿主的不断增多，抗生素的大量使用，皮质激素、免疫抑制剂广泛应用于人体，器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病的发生，使深部真菌感染发病率不断升高，真菌病原菌的种类也在不断发生变化。同时氮唑类药物的耐药现象日趋严重，所以开发新型抗真菌药物迫在眉睫。
不饱和内酯类化合物的重要性众所周知，特别是γ-亚基取代的丁烯内酯类化合物，从海生动植物到陆生植物，再到青苔和真菌类代谢物等无处不在。天然γ-亚基丁烯内酯类化合物及其衍生物或者类似物表现出了各种不同的生物活性，如：抗菌、杀虫、植物性毒素以及抗炎、抗病毒活性、抗人体六大肿瘤等。
穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Bum.f.) Nees中提取的二萜类内酯化合物，是中药穿心莲的主要成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明，穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫调节、保肝利胆及抗生育等作用。
在本申请人前期的研究成果基础上，对穿心莲内酯进行修饰，合成含有γ-亚基丁烯内酯结构单元新型穿心莲内酯衍生物，研究其抗真菌活性，对进一步研究新型抗真菌药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
为此，本发明目的在于提供一种具有较好抗真菌活性的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物。
本发明的另一个目的是提供其合成新方法。本发明再一个目的是提供所述化合物在抗真菌药物方面的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下：
一类新型穿心莲内酯衍生物，它们具有如下结构通式：
式Ⅰ中：R1为氢；R2为单取代或多取代的卤代苯基、五元或六元杂环取代苯基或甲氧基苯基等。优选如下化合物：
。
一种制备上述化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将化合物1溶于溶剂中，在酸性条件下水解得化合物2。其中所用的溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃其中之一或其中任意两种的混合物；所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸其中之一或其中任意两种或三种的混合物，其用量为化合物1摩尔量的0.5～5倍。反应经历的时间为4-30h，反应的温度为30-110℃，反应完毕，经处理得化合物2。
步骤2：将化合物2和不同的醛溶于溶剂中，在碱催化下反应得通式Ⅰ所示的穿心莲内酯衍生物。其中所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种；所用醛是芳香醛、杂芳醛，比如苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛等。所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶中的一种，其投料摩尔比为化合物2: 醛: 碱=1:1:0.1~ 1:2:1.5，反应经历的时间为1.5-72h，反应温度为25-80℃。
本发明所提供的穿心莲内酯衍生物的制备方法简单方便、条件温和、不需要官能团保护脱保护、直接制备、收率高，可以方便地制备出穿心莲内酯衍生物。体外抗菌活性评价结果表明，本发明所提供的新型穿心莲内酯衍生物对白色念珠菌等真菌具有明显的抑制作用，因此，可应用于制备抗真菌药物。
具体实施方式
通过以下实例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例 1、化合物2的合成
取化合物1（穿琥宁）5.000g 溶于7.5mL 的甲醇中，缓慢加入10mL 10%的稀盐酸，升温至75℃，反应5h，反应结束后缓慢冷却至室温，向体系中加入15mL水，在加入过程中有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得白色固体，烘干称重1.538g，即化合物2，收率53%。实验数据如下：mp 215.4~215.9℃; IR 3383, 2922, 2848, 1753, 1454, 1381, 1353, 1091, 1040, 985, 812; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.85 – 1.76 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 – 1.14 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 172.87, 147.12, 136.32, 132.56, 127.48, 122.64, 122.15, 79.37, 70.65, 62.99, 59.98, 49.97, 42.08, 38.27, 35.94, 27.80, 23.70, 23.23, 22.67, 15.95.。
实施例 2、化合物2的合成
取化合物1（穿琥宁）5.000g 溶于7.5mL 的丙酮中，缓慢加入10mL甲磺酸，升温至55℃，反应21h，反应结束后缓慢冷却至室温，向体系中加入22mL水，在加入过程中有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇重结晶得白色固体，烘干称重1.126g，即化合物2，收率39%，实验数据见实例1。
实施例 3、制备通式I所示R1=H, R2=p-Cl-C6H4的衍生物 （I-1）
取化合物2（500mg，1.51mmol），对氯苯甲醛（222mg，1.58mmol）溶于2mL的乙醇中，加入48mg无水碳酸钠，升温至65℃反应6h，反应结束后冷却至室温，抽滤，得滤饼。向滤饼中加入15mL水，搅拌约10min，抽滤，滤饼烘干称重得化合物I-1（478mg），收率70%，黄绿色固体。实验数据如下：mp 239.8~240.1℃; IR 3423, 2966, 2923, 2848, 1778, 1629, 1438, 1143, 1028, 942, 880; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 17.3 Hz, 2H, overlap), 5.51 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.48 (s, 1H, overlap), 2.02 (s, 2H), 1.70 – 1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.81, 148.37, 139.47, 137.27, 133.81, 132.71, 132.40, 132.18(2C), 129.50(2C), 126.75, 122.81, 122.20, 111.86, 79.35, 62.98, 60.23, 49.97, 42.13, 38.31, 36.23, 27.81, 23.72, 23.23, 22.70, 16.03.。
实施例 4、制备通式I所示R1=H, R2=o-Cl-C6H4的衍生物 （I-2）
取化合物2（500mg，1.51mmol），邻氯苯甲醛（222mg，1.58mmol）溶于5mL的甲醇中，缓慢滴加182mg三乙胺，25℃反应72h，反应结束后，浓缩反应体系并向其中加乙酸乙酯15m1，依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，分离得化合物I-2（513mg），收率75%，黄绿色固体。实验数据如下：mp 163.2~163.4℃; IR 3412, 2966, 2928, 2857, 1766, 1631, 1440, 1129, 1053, 1025, 945, 885; 1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 15.7, 10.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 – 3.46 (m, 1H), 2.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 1H), 1.76 – 1.71 (m, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.34 – 1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone) δ 168.24, 149.45, 139.93, 136.37, 133.62, 132.34, 131.60, 131.43, 129.92, 129.77, 127.54, 127.46, 122.25, 121.96, 107.09, 80.17, 63.42, 60.52, 50.12, 41.99, 38.21, 36.09, 27.67, 23.20, 22.28, 21.82, 15.40.。
实施例 5、制备通式I所示R1=H, R2=p-OCH3-C6H4的衍生物 （I-3）
取化合物2（500mg，1.51mmol），茴香醛（215mg，1.58mmol）溶于4mL的甲醇中，加入48mg无水碳酸钠，升温至45℃反应24h，反应结束后向反应体系中加入约40mL甲醇，加热至68℃回流15min，热抽滤得滤液，将滤液放置冰箱中过夜，次日抽滤得滤饼，滤饼烘干称重得化合物I-3（326mg），收率48%，黄色固体。实验数据如下：mp 221.4~222.2℃; IR 3423, 2965, 2929, 2850, 1747, 1631, 1601, 1511, 1442, 1254, 1178, 1143, 1029, 944; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 – 1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.15, 160.34, 146.47, 138.32, 137.49, 132.51, 132.43(2C), 126.48, 125.24, 122.73, 122.33, 115.06(2C), 113.51, 79.37, 62.99, 60.23, 55.77, 49.98, 42.12, 38.31, 36.19, 27.82, 23.71, 23.23, 22.71, 16.02.。
实施例 6、制备通式I所示R1=H, R2=C4H3O(1-呋喃基)的衍生物 （I-4）
取化合物2（500mg，1.51mmol），糠醛（152mg，1.58mmol）溶于3mL的乙腈中，加入25mg甲醇钠，升温至80℃反应3h，反应结束后，浓缩反应体系并向其中加乙酸乙酯15mL，依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，滤饼烘干称重得化合物I-4（395mg），收率64%，黄色固体。实验数据如下：mp 228.5~229.2℃; IR 3432, 2965, 2929, 2848, 1751, 1630, 1474, 1444, 1331, 1146, 1028, 944, 882; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.69 – 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.74, 149.47, 145.92, 145.68, 138.93, 136.13, 132.45, 126.35, 122.76, 122.35, 115.35, 113.69, 101.65, 79.36, 62.99, 60.22, 49.98, 42.12, 38.30, 36.22, 27.81, 23.71, 23.22, 22.69, 16.02.。
实施例 7、制备通式I所示R1=H, R2=o-OH-C6H4的衍生物 （I-5）
取化合物2（500mg，1.51mmol），邻羟基苯甲醛（193mg，1.58mmol）溶于4mL的四氢呋喃中，加入350mg吡啶，升温至60℃反应18h，反应结束后，减压浓缩，石油醚/丙酮 2.5 : 1柱层析分离得得化合物I-5（276mg），收率42%，淡黄色固体。实验数据如下：mp 153.6~154.1℃; IR3424, 2965, 2931, 2853, 1736, 1631, 1601, 1458, 1263, 1157, 1055, 1025, 983, 891, 755, 608; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 – 6.53 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.44 – 3.38 (m, 1H),3.26 – 3.19 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.65 – 1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 1.23 – 1.16 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.21, 156.53, 147.33, 138.46, 137.92, 132.50, 130.95, 128.78, 125.45, 122.74, 122.32, 120.75, 120.09, 116.05, 107.83, 79.36, 62.99, 60.20, 49.97, 42.12, 38.32, 36.19, 27.82, 23.71, 23.23, 22.72, 16.03.。
实施例 8、通式I所示化合物体外抗菌活性筛选实验
1、实验菌株和药物 白色念珠菌（CMCC (F) 98001）由河南省食品药品检验所提供。将待测样品（通式I所示化合物）溶于DMSO，配制成10mg/mL的溶液，4℃冰箱中保存供实验使用。
2、培养基
RPMI 1640培养基：直接购买，用于抗真菌活性测试。
3、实验方法
采用微量肉汤稀释法测定药物的半数抑菌浓度（MIC50）。氟康唑为抗真菌实验的阳性对照。半数抑菌浓度（MIC50）是抑制细菌生长50%时化合物的浓度，每个实验平行三次。
4、实验结果
表 1 上述化合物抗真菌活性数据如下：
aI- 6、I- 7、I- 8、I- 9是按实施实例3、4、5、6、7相似的方法合成，结构如下：
I-6
1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 7.88 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 15.7, 10.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.53 – 3.39 (m, 2H), 2.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 1H), 1.76 – 1.71 (m, 1H), 1.70 – 1.63 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.33 – 1.26 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Acetone) δ 168.40, 162.64(d, J = 247 Hz), 147.76(d, J = 3 Hz), 139.17, 136.31, 132.43, 132.42, 132.35, 130.41(d, J = 3 Hz), 126.64, 122.20, 122.04, 115.90, 115.68, 111.24, 80.18, 63.43, 60.54, 50.13, 41.99, 38.22, 36.06, 27.67, 23.20, 22.27, 21.82, 15.38.
I-7
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.79 – 7.72 (m, 2H), 7.63 – 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 18.9, 8.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 3.27 – 3.18 (m, 1H), 2.48 (s, 1H, overlap), 2.02 (s, 2H), 1.67 – 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 1.23 – 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.69, 151.09(dd, J = 8, 13Hz) , 148.69(d, J = 13 Hz), 148.46(d, J = 2 Hz), 139.71, 137.10, 132.37, 131.48(dd, J = 4, 7 Hz), 127.84(dd, J = 3, 6 Hz), 126.97, 122.81, 122.11, 118.85(d, J = 18 Hz), 118.63(d, J = 17 Hz), 110.80, 79.35, 62.98, 60.23, 49.96, 42.13, 38.30, 36.23, 27.80, 23.71, 23.22, 22.68, 16.02.
I-8
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 – 3.70 (m, 4H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 – 3.03 (m, 4H), 2.48 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.68 – 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.92, 154.61(d, J = 243 Hz), 147.22, 140.50(d, J = 8 Hz), 138.77, 137.17, 132.47, 127.89(d, J = 2 Hz), 127.68(d, J = 8 Hz), 125.73, 122.75, 122.27, 119.36(d, J = 3 Hz), 117.64, 117.41, 112.36, 79.37, 66.48, 62.99, 60.24, 50.48, 50.44, 49.97, 42.12, 38.31, 36.21, 27.81, 23.71, 23.22, 22.70, 16.02.
I-9
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 14.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.14 – 3.06 (m, 4H), 2.51 (s, 1H), 2.47 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.64 – 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.25 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 1.22 – 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.93, 154.54(d, J = 243 Hz), 147.10, 140.65(d, J = 9 Hz), 138.68, 137.17, 132.47, 127.89(d, J = 2 Hz), 127.33(d, J = 8 Hz), 125.61, 122.75, 122.28, 119.53, 119.49, 117.58, 117.36, 112.47(d, J = 2 Hz), 79.37, 62.99, 60.24, 54.94, 49.95, 49.91, 46.20, 42.12, 38.31, 36.21, 27.82, 23.71, 23.22, 22.70, 16.02. 。
实验结果表明：大部分化合物表现出明显的抗真菌活性，特别是通式I中R1= H; R2=4-(4’-N-甲基哌嗪)-3-F-苯基的化合物I-9。将其作为活性成份或与其它药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成份混合后，按常规的制药方法和工艺要求，可制成用于抗真菌的外用型药物制剂。
Claims (2)
1.具有如下结构的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯衍生物的药物应用，其特征在于：
将其作为活性成份，用于制备抗真菌药物中。
2.如权利要求1所述的含γ-亚基丁烯内酯穿心莲内酯的药物应用，其特征在于，将其作为活性成份与制药中可以接受的辅助成份混合后，按常规的制药方法和工艺要求，制成用于抗真菌的外用型药物制剂。
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