CN108341773A - 卡博替尼苹果酸盐的晶型ii - Google Patents

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Abstract

本发明提供了本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。本发明所得的新晶型稳定性良好，且晶型不易发生变化，能够满足生产运输储存的药用要求，具有较好的溶解性能。因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用，更好地满足了广大患者的临床需求。

Description

卡博替尼苹果酸盐的晶型II
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言涉及卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐的晶体及其制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，化学名为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，结构如下式(I)所示。
埃克塞里艾克西斯公司的中国专利申请CN102388024A公开了卡博替尼的1:1苹果酸盐及其N-1、N-2型结晶。2012年，美国FDA批准该公司的卡博替尼苹果酸盐(1:1)上市，商品名为COMETRIQ。
发明专利申请CN 104109124 A公开了卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体，该晶体粉末X-射线衍射图谱中，使用Cu-Kα辐射，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰。
发明专利申请CN 104109128 A公开了卡博替尼·n苹果酸盐，n选自0.4-0.6，优选0.5。同时公布了其制备方法：(a)将卡博替尼加至有机溶剂中，(b)向步骤a的混合物中加入相当于卡博替尼摩尔量n倍的苹果酸，(c)析出卡博替尼·n苹果酸盐，其中，n选自0.4-0.6。有机溶剂选自直链或支链C1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯或它们的混合物，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-丁酮。
一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性、引湿性、生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，卡博替尼多晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。
本发明的目的可以通过如下方法实现：
一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。
进一步地，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、18.564±0.2度、20.237±0.2度、21.818±0.2度、22.331±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、25.867±0.2度、27.235±0.2度、28.353±0.2、31.254±0.2度处的衍射峰。
在一种方案中，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II具有说明书附图1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)如下表：
表1
本发明还提供了一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的制备方法，包含如下步骤：
1)将卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐粗品或者卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐粗品与适量水混合，加热搅拌；
2)将步骤1)所得溶液缓慢降温至室温；
3)过滤干燥得固体粉末。
进一步地，在步骤1)中，水与盐粗品的比例优选为18～50mL:1g；更优选为25～42mL：1g。
本发明所得的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，在恒温干燥箱中进行热稳定性测试，并在高温高湿环境下放置后进行晶型XRD变化，结果发现，本品具有良好的热稳定性和较好的储存和加工稳定性，不容易发生转晶。
对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
术语“粉末X-射线衍射图谱”(简称XRD)是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
XRD图谱中“intensity，CPS”为“intensity integration counts per second”的简写，代表衍射峰强度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
附图说明
图1所示为本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2所示为本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
图3所示为本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的TG图。
图4所示为本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的核磁图。
本发明提供了本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。本发明所得的新晶型稳定性良好，且晶型不易发生变化，能够满足生产运输储存的药用要求，具有较好的溶解性能。因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用，更好地满足了广大患者的临床需求。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1：卡博替尼合成：
100ml单口瓶内称入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸15.5g，DMF0.12ml，置换氮气后加入THF72ml，氮气球保护，室温下滴加草酰氯5.9ml，室温搅拌1.5h后得酰氯溶液。另取500ml单口瓶内加入碳酸钾21.1g，4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺15g，置换氮气后加入水72.8ml，THF179ml，氮气球保护，室温下缓慢滴加上一步所得酰氯溶液，加完后室温搅拌2.5h后加入500ml水，室温搅拌过夜。过滤，30ml水洗，于50℃鼓风烘箱中干燥，得卡博替尼25.1g。
实施例2：卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐制备：
1L三口瓶内加入卡博替尼25.0g，L-苹果酸9.5g，水71mL，甲基乙基酮450ml，加热回流1h后稍冷却后趁热过滤，滤液加热蒸馏共沸除水，中途补加甲基乙基酮至馏分水分低于0.5％w/w。冷却至室温，过滤，抽干，适量甲基乙基酮洗涤，45℃真空干燥至恒重，得固体31g，为卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐。经XRD检测，该固体与原研晶型专利CN201080012656的N-2晶型一致。
实施例3：卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的制备：
500mL三口瓶内加入实施例2所得的卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐10.0g，水200mL，85℃保温搅拌6小时，降温至室温，过滤，抽干，50℃真空干燥至恒重，得固体8.6g。
HPLC检测纯度：99.96％。
MS数据：502.56,[M+H]+
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝10.23(s,1H),10.10(s,1H),8.47(d,J＝5.2,1H),7.78(d,J＝8.8,2H),7.76(m,2H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.24(m,2H),7.15(t,J＝8.8,2H),6.44(d,J＝5.2,1H),4.30(m,0.5H),3.94(d,J＝4.4,6H),2.66(dd,J＝4.8,J＝15.6,0.5H),2.50(m,0.5H),1.50(s,4H).
经XRD检测，所得固体为卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II。
实施例4：卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐粗品的制备：
500mL三口瓶内加卡博替尼25g，L-苹果酸3.50g，水350mL，甲基乙基酮200ml，加热回流3h后减压浓缩除有机溶剂。大量析晶，过滤抽干，50℃真空干燥至恒重，得固体26.78g。HPLC检测纯度：99.55％。
MS数据：502.55,[M+H]+
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝10.25(s,1H),10.13(s,1H),8.48(d,J＝5.2,1H),7.78(d,J＝8.8,2H),7.75(m,2H),7.53(s,1H),7.40(s,1H),7.23(m,2H),7.17(t,J＝8.8,2H),6.44(d,J＝5.2,1H),4.33(m,0.5H),3.95(d,J＝4.4,6H),2.67(dd,J＝4.8,J＝16.0,0.5H),2.53(m,0.5H),1.52(s,4H).
实施例5：卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的制备：
100mL三口瓶内加入实施例4所得的卡博替尼·0.5(L)-苹果酸盐1.00g，水20mL，85℃保温搅拌3小时，降温至室温，过滤，抽干，50℃真空干燥至恒重，得固体0.94g。
HPLC检测纯度：99.96％。
MS数据：502.53,[M+H]+
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝10.24(s,1H),10.11(s,1H),8.47(d,J＝5.2,1H),7.78(d,J＝8.8,2H),7.76(m,2H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.26(m,2H),7.15(t,J＝8.8,2H),6.46(d,J＝5.2,1H),4.32(m,0.5H),3.93(d,J＝4.4,6H),2.68(dd,J＝4.8,J＝15.6,0.5H),2.52(m,0.5H),1.50(s,4H)
经XRD检测，所得固体为卡博替尼·0.5苹果酸盐晶型II。
实施例6：卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的元素分析测定结果
取实施例5所得的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II进行元素分析检测，结果如下表所示：
表2
测试元素 C H N
计算值(％) 63.38 4.79 7.39
实测值(％) 63.40 4.81 7.35
实施例7：卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II稳定性研究
将发明实施例5制备所得的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II固体粉末取样每份0.200g放置于密闭玻璃瓶中，分别在恒温干燥箱中不同温度下保存，热稳定数据如下：
表3
实验结果显示本发明的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II在40℃、60℃、及80℃下保存两周有良好的热稳定性。
实施例8卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II稳定性研究
将本发明制备得到的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II分别在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度的条件下放置，测定其XRD图，检测晶型变化情况，实验结果如下表所示:
表4
实验结果证明，本发明的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II在高湿条件下放置后XRD图谱的主要2θ角及衍射峰强度均未发生显著变化，晶型保持不变，结晶状态没有发生变化，不易发生转晶，显示了良好的晶型稳定性。
实施例9卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II溶解度研究
参照CN 104961681 A实施例2的方法，将卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II固体样品在pH1.8SGF(模拟胃液)和pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)缓冲液配制成饱和溶液进行测定。在4个小时后通过高效液相色谱测定饱和溶液中样品的浓度，结果如下表所示：
表5
卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II SGF FaSSIF
溶解度(mg/ml) 0.1917 0.0046
由上表可以看出本申请所得到卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II具有较好的溶解性能。

Claims (3)

1.一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
2.如权利要求1所述的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、18.564±0.2度、20.237±0.2度、21.818±0.2度、22.331±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、25.867±0.2度、27.235±0.2度、28.353±0.2、31.254±0.2度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
3.权利要求1所述的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的制备方法，包含如下步骤：
1)将卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐粗品或者卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐粗品与适量水混合，加热搅拌；
2)将步骤1)所得溶液缓慢降温至室温；
3)过滤干燥得固体粉末；
在步骤1)中，水与盐粗品的比例优选为18～50mL:1g。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020075196A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Cipla Limited Polymorphs of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (s)- malate, methods of production and pharmaceutical uses thereof
IT202000027678A1 (it) 2020-11-18 2022-05-18 Indena Spa Dispersioni solide amorfe di cabozantinib-(s)-malato e processi per la loro preparazione
CN115215797A (zh) * 2021-04-15 2022-10-21 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法
WO2023098853A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 湖南湘源美东医药科技有限公司 卡博替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用
US11814356B1 (en) 2023-03-29 2023-11-14 Apotex Inc. Salt of cabozantinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010083414A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
CN104109124A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 正大天晴药业集团股份有限公司 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体
CN104109128A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 连云港润众制药有限公司 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010083414A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
CN104109124A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 正大天晴药业集团股份有限公司 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体
CN104109128A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 连云港润众制药有限公司 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020075196A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Cipla Limited Polymorphs of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (s)- malate, methods of production and pharmaceutical uses thereof
IT202000027678A1 (it) 2020-11-18 2022-05-18 Indena Spa Dispersioni solide amorfe di cabozantinib-(s)-malato e processi per la loro preparazione
CN115215797A (zh) * 2021-04-15 2022-10-21 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法
CN115215797B (zh) * 2021-04-15 2024-04-12 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苹果酸卡博替尼新晶型及其制备方法
WO2023098853A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 湖南湘源美东医药科技有限公司 卡博替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用
US11814356B1 (en) 2023-03-29 2023-11-14 Apotex Inc. Salt of cabozantinib

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