IT202000027678A1 - Dispersioni solide amorfe di cabozantinib-(s)-malato e processi per la loro preparazione - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?DISPERSIONI SOLIDE AMORFE DI CABOZANTINIB-(S)-MALATO E PROCESSI PER LA LORO PREPARAZIONE?
Campo dell?invenzione
La presente invenzione riguarda una dispersione solida di Cabozantinib malato in un copolimero graffato ed il relativo processo di preparazione.
Sfondo dell'invenzione
Cabozantinib, avente formula N-(4-((6,7-dimetossichinolin-4-il)oxi) fenil)- N'-(4-fluorofenil)-ciclopropran-1,1-dicarbossiammide, (nel seguito ?Cabozantinib 1? o ?Cabozantinib base libera 1?)
Formula 1
? un principio attivo farmaceutico appartenente alla classe degli inibitori dei recettori tirosin chinasici (RTKi) attivo nei confronti di un ampio spettro di siti bersaglio, come il recettore chinasico RET, il recettore del fattore di transizione epiteliale mesenchimale (MET), il recettore del fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari 2 (VEGFR2) ed i recettori AXL, FLT3 e c-KIT (Gr?llich C., Recent Results Cancer Res.2018; 211:67-75); tali recettori non solo sono coinvolti nelle ordinarie funzione cellulari, ma anche nei processi patologici, quali oncogenesi, angiogenesi tumorale e mantenimento del microambiente tumorale.
Cabozantinib 1 ? approvato e commercializzato per il trattamento del carcinoma tiroideo midollare (MTC), per il cancro delle cellule renali (RCC) e per il carcinoma epatocellulare (HCC); le formulazioni Cometriq? e Cabometyx?, la prima per il trattamento di MTC e la seconda per il trattamento di RCC e HCC, contengono il sale malato, avente formula 2 (nel seguito definito come ?Cabozantinib-(S)-malato 2? o ?Cabozantinib malato 2?), maggiormente solubile in acqua rispetto alla base libera.
Formula 2
Cabozantinib 1, ed il rispettivo processo di preparazione sono stati descritti per la prima volta in WO 2005/030140; tuttavia, a causa della scarsa solubilit? in acqua, il Cabozantinib 1 venne ritenuto non idoneo ad essere utilizzato in forme di dosaggio solide per la somministrazione orale.
Secondo il sistema di classificazione dei biofarmaceutici (BCS), a causa della bassa solubilit? ed alta permeabilit?, il Cabozantinib 1 ? classificato come farmaco di classe II (Nguyen L et al.. J Clin Pharmacol. 2015; 55(11):1293-302). La scarsa solubilit? in acqua dei farmaci appartenenti a questa classe rappresenta una delle pi? grandi criticit? nello sviluppo di formulazioni orali; tale tipologia di somministrazione ? generalmente la preferita poich? permette di evitare pratiche invasive (come ad esempio le somministrazione intramuscolare o endovenosa) e, in casi particolari, come ad esempio nel caso di pazienti oncologici, ? accompagnata da un incremento di efficacia della terapia, permettendo ai pazienti una pi? facile adesione e costanza nei trattamenti.
Inizialmente, a superamento del problema relativo alla scarsa solubilit?, furono preparati diversi sali di Cabozantinib 1, tra cui Cabozantinib-(S)-malato 2 descritto in WO 2010/083414. In particolare, in tale documento si descrivono le forme cristalline N-1 e N-2 e la forma amorfa di Cabozantinib malato 2
Ulteriori forme cristalline note di Cabozantinib malato 2 sono le seguenti: forma M1, M2, M3, M4 (WO 2015/177758), II (domanda di brevetto cinese n. 108341773) S, M (WO 2018/104954), CSI, CSIII (WO 2020/0507622), C2, C3, C4 e C5 (WO 2020/075196). Nessuna forma polimorfa, tuttavia, si ? mostrata considerevolmente pi? solubile rispetto alle altre.
Le dispersioni solide rappresentano uno tra i pi? promettenti approcci per incrementare la biodisponibilit? orale dei farmaci classe II secondo BCS e un?alternativa alle tradizionali investigazioni delle diverse forme cristalline polimorfe degli ingredienti farmaceutici attivi.
WO 2020/069138 riguarda una forma di dosaggio comprendente un ingrediente farmaceutico attivo, ciclodestrine e bicarbonato che permetterebbe di incrementare la biodisponibilit? orale dell?attivo in un intervallo compreso tra il 10% e il 200%. Cabozantinib malato 2 viene citato in un lungo elenco comprendente molti principi attivi, ma non indicato come principio attivo preferito, n? esemplificato nella sezione sperimentale.
Rimane tuttavia la necessit? di sviluppare ulteriori forme solide di Cabozantinib malato 2 con ancora maggiore solubilit?, fattore che permetterebbe di migliorare l?assorbimento del farmaco, ne incrementerebbe la biodisponibilit? e consentirebbe ottenere un migliore effetto terapeutico; inoltre, un incremento di solubilit? permetterebbe di ridurre la quantit? di farmaco somministrata garantendo un?eguale efficacia, riducendo al contempo i gravi effetti collaterali quali fistole e perforazioni gastrointestinali, emorragie, eventi trombotici, osteonecrosi della mandibola, ecc., ed incrementando conseguentemente la sicurezza del farmaco.
Descrizione delle figure
Figura 1: Diffrattogramma X della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 secondo l?Esempio 1.
Figura 2: Spettro IR della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 secondo l?Esempio 1.
Figura 3: Profilo TG/DTA della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 secondo l?Esempio 1.
Figura 4: Profilo DSC della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 secondo l?Esempio 1.
Descrizione dell?invenzione
La presente invenzione riguarda una dispersione solida in cui Cabozantinib malato 2 ? disperso in un copolimero graffato; in particolare, la dispersione di Cabozantinib malato 2 in un copolimero graffato di polivinilcaprolattame-polivinilacetato-glicole polietilenico (d?ora in avanti ?copolimero graffato?) ? una dispersione solida amorfa. Nella presente invenzione con il termine ?dispersione solida? si definisce un sistema di due componenti, in cui un primo componente ? disperso in un secondo componente ed il sistema ottenuto ? fisicamente uniforme; tipicamente, un ingrediente farmaceutico attivo idrofobo (primo componente), ? disperso in un materiale polimerico idrofilo (secondo componente).
Il materiale polimerico utilizzato nella presente invenzione ? costituito da un copolimero graffato ottenuto per polimerizzazione radicalica di un N-vinillattame, vinilacetato e un polietere come descritto in US 8,158,686, qui incorporato integralmente per riferimento. Preferibilmente, il copolimero viene ottenuto mediante polimerizzazione di polivinilcaprolattame, polivinilacetato e glicole polietilenico; tale copolimero ? commercialmente disponibile da BASF con il marchio Soluplus<?>.
Un primo aspetto dell?invenzione riguarda una dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 che si caratterizza come segue:
I. il reticolo di diffrazione a raggi-X (X-RPD) non presenta picchi riconoscibili;
II. lo spettro infrarosso a trasformata di Fourier (FT-IR) comprende le seguenti frequenze di assorbimento 2924, 1731, 1631, 1478, 1436, 1320, 1083, 973, 837cm<-1>;
III. il profilo di analisi termica differenziale e termogravimetrica (TG/DTA) ? caratterizzato da una perdita di peso a partire dalla temperatura di 210?C dovuta a fenomeni di decomposizione.
Il profilo di calorimetria differenziale a scansione (DSC) non mostra eventi di fusione ma solo la decomposizione del campione a 210?C.
Un secondo aspetto dell?invenzione riguarda un processo (alternativamente definito come ?metodo?) di preparazione della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 che prevede l?utilizzo di un solvente organico.
Con particolare riferimento al primo aspetto dell?invenzione, lo spettro IR di cui al punto II mostra le seguenti frequenze di assorbimento: 2924, 2858, 1731, 1684, 1631, 1507, 1478, 1436, 1369, 1350, 1334, 1320, 1213, 1195, 1083, 973, 944, 837, 714 cm<-1>.
Con particolare riferimento al secondo aspetto dell?invenzione, il processo di preparazione di una dispersione solida amorfa prevede la sospensione di Cabozantinib malato 2 e del copolimero graffato in un solvente, il riscaldamento della sospensione fino all?ottenimento di una soluzione e, infine, la rimozione del solvente; nella presente invenzione con il termine ?soluzione? si intente una miscela fisicamente omogena in cui uno o pi? componenti sono presenti in un?unica fase; con il termine ?sospensione? si intende una miscela eterogenea in cui uno o pi? componenti sono presenti in due o pi? fasi.
Ancora pi? dettagliatamente, il processo per la preparazione di una dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 comprende i seguenti passaggi:
a) Cabozantinib malato 2 e il copolimero graffato sono sospesi in un solvente organico, a dare la sospensione A;
b) la sospensione A ? mantenuta a riflusso e sotto agitazione fino all?ottenimento di una soluzione B;
c) la soluzione B ? filtrata a dare la soluzione C;
d) il solvente della soluzione C ? rimosso fino all?ottenimento di un solido D; e) il solido D ? macinato fino all?ottenimento della dispersione solida amorfa di Cabozantinib 2 come solido polveroso.
Tipicamente, il rapporto tra la quantit? di Cabozantinib malato 2 e di copolimero graffato al passaggio a) ? compreso nell?intervallo 0,1-10; preferibilmente 0,1-2,5. L?utilizzo di tale copolimero si rivela particolarmente vantaggioso: infatti, non solo previene la cristallizzazione di Cabozantinib malato 2 all?interno della dispersione, ma anche esercita una funzione di solubilizzante attivo per formazione di micelle a contatto con acqua
Tipicamente, il solvente organico utilizzato al passaggio a) ? scelto tra acetone, tetraidrofurano, acetonitrile, cloruro di metilene, etilacetato, metanolo e etanolo, preferibilmente tetraidrofurano.
Tipicamente, la sospensione A ? mantenuta sotto agitazione in un intervallo di tempo compreso tra 30 secondi e 60 minuti; preferibilmente, per 10 minuti.
Tipicamente, la filtrazione di cui al passaggio b) viene effettuata su setto sinterizzato da 5-15 ?m (tipo G4). Tipicamente, al passaggio d) si utilizza per la rimozione del solvente una tecnica a scelta tra distillazione, distillazione a pressione ridotta, liofilizzazione, atomizzazione; preferibilmente, distillazione a pressione ridotta.
La solubilit? della dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 ? stata valutata in acqua e in fluidi biologici simulati. In particolare, sono stati effettuati studi comparativi di solubilit? tra la dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2 e la relativa forma cristallina polimorfa N-2 in acqua ed in diversi fluidi biologici simulati, quali: fluido gastrico simulato in condizioni di digiuno a pH= 1.6 (d?ora in avanti FaSSGF), fluido intestinale simulato in condizioni di digiuno a pH= 6.5 (d?ora in avanti FaSSIF) e fluido intestinale simulato in condizioni di saziet? a pH= 5 (d?ora in avanti FeSSIF). Come ? possibile osservare dai risultati riportati in Tabella 1 all?Esempio 2 nella Sezione Sperimentale, la dispersione amorfa di Cabozantinib malato 2 si rivela pi? solubile rispetto alla forma cristallina sia in acqua che nei fluidi biologici simulati; in particolare, la solubilit? della dispersione solida amorfa in FaSSIF ? circa 100 volte rispetto alla quella della forma N-2, in FeSSIF ? 28 volte maggiore, mentre in FaSSGF ed in acqua la solubilit? ? rispettivamente 8 e 16 volte superiore. I dati di solubilit? mettono in risalto due aspetti sorprendenti dell?invenzione: infatti, per il carattere ionico ed idrofilo ci si aspetterebbe che, come insegnato da Shamma R. et al, la solubilit? del copolimero non cambi all?interno del tratto gastro intestinale (Shamma R. N. et al., Powder Technology 2013, 237, 406-414), ma sorprendentemente la solubilit? della dispersione solida varia in maniera significativa da FaSSGF a FaSSIF. Un secondo aspetto vantaggioso che si osserva dai dati si solubilit? ? che la solubilit? maggiore si ha in FaSSIF; questo dato ? sorprendentemente positivo poich?, essendo l?assunzione sia di Cometriq? che di Cabometyx? indicata a digiuno, l?aumento di solubilit? in tali condizioni permetterebbe di sostituire Cabozantinib malato 2 con la dispersione solida, con la possibilit? di ridurre significativamente la quantit? di farmaco somministrata.
Sezione Sperimentale
Materiali e metodi
Come copolimero graffato ? stato utilizzato Soluplus?, commercialmente disponibile da BASF.
Diffrazione a raggi-X su polvere (Fig.1)
Il pattern di diffrazione a raggi-X ? stato registrato su un diffrattometro Bruker D2-Phaser. Il generatore di raggi-X ? stato impostato a 30kV e 10mA, utilizzando CuK come sorgente di radiazione. Il campione ? stato preparato nell?apposito portacampioni e irraggiato da una lunghezza d?irraggiamento pari a 10 mm. I dati sono stati registrati tra 2 e 50 gradi 2? ogni 0.02 gradi 2? ed un tempo di registrazione pari a 3 secondi per grado 2?.
Spettroscopia infrarossa a trasformata di Fourier (FTIR) (Fig. 2)
Lo spettro infrarosso ? stato registrato in riflettanza totale attenuata (ATR) usando lo spettrometro a trasformata di Fourier Perkin Elmer Spectrum One, equipaggiato con l?accessorio Specac ATR Golden Gate. Lo spettro ? il risultato dell?acquisizione e trasformazione di 16 scansioni nella regione spettrale compresa tra 4000-500 cm<-1 >ad una risoluzione di 4 cm<-1>.
Termogravimetria (TG) e analisi termica differenziale (DTA) (Fig. 3) L?analisi ? stata eseguita utilizzando uno strumento Seiko TG/DTA7200 a sistema simultaneo e crogioli di alluminio aperti (volume 40 ?L). Il segnale TG/DT ? stato registrato tra 30?C e 300?C con un gradiente di riscaldamento lineare (10? C/min) sotto flusso di azoto (200 mL/min). Circa 10 mg di campione sono stati utilizzati per la misurazione.
Calorimetria differenziale a scansione (DSC) (Fig. 4)
L?analisi ? stata eseguita utilizzando uno strumento Mettler DSC1 System. Il flusso di calore ? stato registrato in un intervallo compreso tra 30? e 300?C con gradiente lineare (10?C/min) e sotto flusso di azoto (50 mL/min). Circa 5 mg di campione sono stati utilizzati per la misurazione, in crogiolo di alluminio sigillato e poi forato (volume 40 ?l).
Cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC)
L?analisi ? stata condotta utilizzando uno strumento Agilent 1100, equipaggiato con una colonna Symmetry shield RP18, 150 x 4,6, 5 ?m. In Tabella 1 si riporta il gradiente utilizzato per la miscela eluente (Eluente A: tampone ammonio formiato 10 Mm, pH 6.6; Eluente B: acetonitrile).
Tabella 1
Esempi
Esempio 1- Preparazione di una dispersione solida amorfa di Cabozantinib malato 2
2,5 g di Cabozantinib malato 2 e 10 g di Soluplus? sono stati sospesi in 400 mL di tetraidrofurano. La sospensione ? stata scaldata riflusso per 10 minuti fino all?ottenimento di una soluzione che ? stata poi filtrata su setto sinterizzato, avente tipicamente un diametro dei pori che varia da 5 a 15 ?m. Il solvente ? stato allontanato per distillazione sotto vuoto fino all?ottenimento di una massa molle. Il molle ? stato seccato sotto vuoto a 50?C per 24 ore. Il solido risultante ? stato macinato fino all?ottenimento di un solido bianco polveroso.
Esempio 2- Studi di solubilit? in fluidi gastrointestinali simulati
Gli studi di solubilit? in differenti mezzi biologicamente rilevanti della dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1 sono stati condotti per valutarne il comportamento nelle varie sezioni del tratto gastrointestinale. Gli studi di solubilit? sono condotti in acqua, in FaSSIF (pH 6.5), FeSSIF (pH 5) and FaSSGF (pH 1.6).
10-20 mL di acqua, FaSSIF, FeSSIF o FaSSGF sono stati messi in vial di vetro da 40 mL. Una quantit? di dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1, in eccesso rispetto alla solubilit? satura attesa, ? stata aggiunta ai vial; le miscele ottenute sono state mantenute sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Le miscele sono state filtrate su filtri a membrana PTFE 0,45 ?m. Le soluzioni filtrate sono state analizzate utilizzando la strumentazione HPLC.
In Tabella 2 sono riportati i confronti tra le concentrazione di Cabozantinib malato 2 e della dispersione solida preparata secondo l?Esempio 1 in differenti fluidi gastrointestinali simulati
*50 mg di dispersione solida secondo l?esempio 1 contengono 10 mg di Cabozantinib malato 2
Tabella 2. Concentrazioni di Cabozantinib malato 2 in acqua ed in differenti fluidi biologici simulati espresse in mg/mL.
Claims (9)
1. Dispersione solida di Cabozantinib malato 2 in un copolimero graffato.
2. La dispersione solida secondo la rivendicazione 1, in cui il copolimero graffato ? ottenuto per polimerizzazione radicalica di un N-vinillattame, vinilacetato e un polietere.
3. La dispersione solida secondo la rivendicazione 2, in cui il copolimero graffato ? ottenuto mediante polimerizzazione di polivinilcaprolattame, polivinilacetato e glicole polietilenico.
4. Dispersione solida secondo le rivendicazioni 1-3 in cui la dispersione ? in forma amorfa.
5. Dispersione solida secondo le rivendicazioni 1-3 con spettro IR comprendente le seguenti frequenze di assorbimento 2924, 1731, 1631, 1478, 1436, 1320, 1083, 973, 837 cm<-1>.
6. La dispersione solida secondo la rivendicazione 5, in cui lo spettro IR comprende le seguenti frequenze di assorbimento: 2924, 2858, 1731, 1684, 1631, 1507, 1478, 1436, 1369, 1350, 1334, 1320, 1213, 1195, 1083, 973, 944, 837, 714 cm<-1>.
7. Processo di preparazione della dispersione solida secondo le rivendicazioni 1-6 che prevede l?utilizzo di un solvente organico.
8. Il processo secondo la rivendicazione 7 comprende i seguenti passaggi:
a. Cabozantinib malato 2 e il copolimero graffato sono sospesi in un solvente organico, a dare la sospensione A;
b. la sospensione A ? mantenuta a riflusso e sotto agitazione fino all?ottenimento di una soluzione B;
c. la soluzione B ? filtrata a dare la soluzione C;
d. il solvente della soluzione C ? rimosso fino all?ottenimento di un solido D; e. il solido D ? macinato fino all?ottenimento della dispersione solida amorfa di Cabozantinib 2 come solido polveroso.
9. Il processo secondo la rivendicazione 8 in cui al passaggio a) il rapporto tra la quantit? di Cabozantinib malato 2 e di copolimero graffato ? compreso nell?intervallo 0,1-10.
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