CN101747405A - 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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吴锡铭
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Abstract

本发明公布了一种可用于医药的新的有机盐小檗碱甘草酸对映体盐及其它们的生产方法和用途。它们的化学名为:5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并〔g〕-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪·18a(β),20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐;其生产方法是根据药物共晶原理,将盐酸小檗碱用水溶解,加阴离子交换树脂,搅拌1小时,过滤,滤液投入甘草酸对映体水溶液中,搅拌30分钟,离心,沉淀物溶于乙醇中,减压除去溶剂即得到小檗碱甘草酸对映体盐。这种具有双母核的有机盐对人类抵抗糖尿病、高脂血症、肿瘤、慢性炎症疾病如类风湿关节炎和肝炎、阿尔茨海默等疾病,发展医药具有十分积极的现实意义。

Description

小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及可用于糖尿病、肿瘤治疗的新化合物,具体是小檗碱与甘草酸结合成的复合盐,该盐为小檗碱与甘草酸的不同对映体18a-甘草酸或18β-甘草酸结合而成的盐。
背景技术
小檗碱系从毛茛科黄连属植物黄连中提取的异喹啉类生物碱,为中药黄连的主要成分。既往多认为口服后不易吸收,且因其对痢疾杆菌、大肠杆菌、金葡菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效,临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入,近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用,其中降糖作用较显著。动物实验研究发现,小檗碱可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖,作用较强、持续时间也较长,兼有磺酰脲类和双胍类化合物的特点;同时小檗碱可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。降血糖机理研究表明,小檗碱能抑制糖原异生或促进糖原降解,并有促进β-细胞修复作用,增强胰岛素的分泌和敏感性,从而改善胰岛素抵抗发挥降糖作用。近年来临床研究也证明,小檗碱具有抗糖尿病作用,尤其适用于2型糖尿病的治疗。实验还发现,小檗碱对于许多肿瘤细胞如人白血病细胞、骨髓瘤细胞、肝癌细胞等肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。小檗碱处理后,DNA合成期(S期)的肿瘤细胞比例大大减少,这是反映肿瘤生长被抑制的重要标志。小檗碱亦可诱导肿瘤细胞凋亡,此外,小檗碱还能诱导人早幼粒白血病HL-6细胞、人胃癌细胞MGC-803和SGC-7901的分化,诱导人胃癌细胞MGC-803和BGC-823细胞凋亡。
甘草酸是常用中药甘草的主要活性成分,现代医药学研究证明,甘草酸具有抗炎、免疫调节、膜保护、抗脂质过氧化、抗变态反应、抗肿瘤等多种生物学活性,临床用于治疗各种肝损害、皮炎、药疹及自身免疫相关的疾病如银屑病等。最近实验研究表明,甘草酸具有抗糖尿病作用,能抑制II型糖尿病的空腹血糖及胰岛素水平,明显改善葡萄糖耐量,而不影响进食和体重;研究尚证明,甘草酸对II型糖尿病餐后血糖水平也有明显稳定作用,用药期间未发现甘草酸引起电解质紊乱的副作用。机制研究表明,甘草酸可能通过抑制NF-κB结合活性,阻断NF-κB激活引起的各种细胞因子的生成,从而减轻β-细胞损伤,改善胰岛素分泌发挥降血糖作用。
发明内容
本发明的目的在于解决现有单一化合物的小檗碱在临床疗效及治疗范围的不足,提供一种糖尿病、肿瘤、慢性炎症性疾病治疗疗效优于单一化合物的小檗碱甘草酸对映体盐。
为了达到上述目的,本发明提供的小檗碱甘草酸对映体盐,包含小檗碱和甘草酸两个部分,其特征是其化学名称为:5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并〔g〕-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪·20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐,其化学结构式为:
Figure G2010100397554D00021
上述技术方案提供的复盐化合物中,甘草酸部分具有两种对映体,它们与小檗碱成盐得到如下两对映体,即:
(1)小檗碱18a,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐;
(2)小檗碱18β,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐。
结合甘草酸和小檗碱的结构和性质,经测定和分析,认定它们分别具有如下的化学结构:
(1):小檗碱18a,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐:
Figure G2010100397554D00022
(2):小檗碱18β,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐:
Figure G2010100397554D00031
小檗碱甘草酸对映体盐的制备方法,其特征在于步骤如下:将甘草酸与小檗碱按摩尔比1∶2分别用水溶性溶剂溶解,混合搅拌,析出黄色沉淀,即为小檗碱甘草酸对映体盐。所述的甘草酸是18a-甘草酸、18β-甘草酸或其混合物,18a-甘草酸、18β-甘草酸或其混合物按反应所确定的摩尔比溶解于极性溶剂中反应,析出结晶性粉末小檗碱18a-甘草酸盐或小檗碱18β-甘草酸盐。所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇,或含水有机溶剂:甲醇、乙醇、丙醇、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃及其和水的混合溶剂。所述从结晶获得小檗碱甘草酸对映体盐是从有机溶剂中结晶获得小檗碱甘草酸对映体盐。
小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗糖尿病药物中。
本发明提供一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗高脂血症药物中、用于制备治疗肿瘤药物中、用于制备治疗慢性炎症疾病、类风湿关节炎和肝炎药物中、用于制备治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)药物中。
所述制备的药物是口服液或注射制剂。所述制备的药物,其中口服制剂为片剂、胶囊或口服液;其中注射制剂为水针或粉针。
本发明还提供以小檗碱甘草酸对映体盐为药物活性成分的药物组合物,此活性成分可根据公知技术制成任何一种药剂学上所述剂型的药物,所述的剂型包括各种口服剂型和注射剂型。口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和口服液,注射剂型包括水针剂和粉针剂。用于作为药物活性成分的药物组合物可以是治疗糖尿病的药物组合物、治疗高脂血症的药物组合物、治疗肿瘤的药物组合物、治疗慢性炎症疾病如类风湿关节炎和肝炎的药物组合物或治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的药物组合物。
我们通过药物共晶原理研制成小檗碱甘草酸对映体盐能显示双母核效应,具有较强的抗糖尿病、抗肿瘤等作用,并减轻不良反应,还能减少或消除小檗碱的苦味,增加其溶出度,以改善小檗碱在胃肠道中的吸收,提高生物利用度。已有研究证明,小檗碱甘草酸对映体盐中小檗碱具有独特的抗炎作用,能直接抑制核转录因子活化蛋白-1(activator protein-1,AP-1)的结合,专一地降低COX-2的表达,进而使PGE2生成减少,但不影响能维持人体正常生理功能的COX-1,故小檗碱在抗炎治疗中能安全地长期服用;也能通过传统的核转录因子NF-κB的信号通路抑制IL-1β、TNF-a的产生。组合物中甘草酸对映体的抗炎作用主要通过抑制核转录因子NF-κB的结合活性,阻断NF-κB激活引起的各种细胞因子的生成,并抑制补体系统激活的最终产物膜攻击复合物(MAC)及延长内源激素的活性,从而显示抗炎症反应。因此,小檗碱甘草酸对映体盐对以关节滑膜炎为特征的类风湿关节炎能显示抑制炎症的共同功效;对免疫介导细胞毒性或化学性致肝细胞损伤也具有良好的抗炎治疗效果,而对AD患者脑内炎症和MAC引起的神经元损伤中也能发挥抗炎的协同效应。
甘草酸的甙元甘草次酸为五环三萜结构,D/E环由于相邻之间旋转空间受阻使C17-C18键方向改变,D/E环的连接为顺式或反式,即C18的氢为a构型或β构型形成对映体。现代大量的药理研究表明,18a-甘草酸与18β-甘草酸在药理药效程度上存在差异。因此,甘草酸的不同对映体与小檗碱成盐后具有不同的程度的药效性质。
本发明提供的小檗碱与甘草酸的成盐化合物,具有合理的成盐比例和位点,具有药理互补的双母核效应,适于制备治疗糖尿病和肿瘤的药物。具有双母核的小檗碱甘草酸盐能显示药理活性的互补效应。因此,用本发明制造的小檗碱甘草酸对映体盐对人类抵抗糖尿病和肿瘤、发展医药具有十分积极的现实意义。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的举例说明,并非对本发明的限制。
实施例1:
本实施例提供的是小檗碱18β-甘草酸盐的制备方法:
取小檗碱约60g,溶于热水中;冷至室温加阴离子交换树脂(Amberite IR-400)100g,搅拌1小时,过滤,除去树脂,滤液投入溶有74g 18β-甘草酸单铵的溶液中,调pH至4.0左右,搅拌30分钟,静置,冷藏24小时,过滤,沉淀用少量冰水洗2次,抽干,60℃真空干燥,加乙醇溶解,过滤。醇溶液60℃以下真空抽干,即得棕黄色粉末87g。收率为65%。
mp:215~218℃
[C]D20+47.4°(c=0.707,甲醇)
Figure G2010100397554D00041
实施例2:
本实施例提供的是小檗碱18a-甘草酸盐的制备方法:
取小檗碱约60g,溶于热水中;另取18a-甘草酸单铵74g溶于水中,调pH至4左右,在室温搅拌下,加入上述溶液中,搅拌30min,静置,冷藏24小时,过滤,沉淀用少量冰水洗2次,抽干,60℃真空干燥,加乙醇溶解,过滤。醇溶液60℃以下真空抽干,即得棕黄色粉末94g。收率为70%。
mp:248~254℃
[C]D20+18.3°(c=0.707,甲醇)
Figure G2010100397554D00051
实施例3:
本实施例描述的是本发明提供的化合物对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的影响:
用四氧嘧啶造成小鼠高血糖模型,将血糖>11mmol/l小鼠随机分组,模型对照组、18β-甘草酸小檗碱盐、18a-甘草酸小檗碱盐、阳性对照组,分别给予生理盐水、18β-甘草酸小檗碱盐、18a-甘草酸小檗碱盐、小檗碱,每日一次,连续14天,末次给药后禁食12h、不禁水,检测空腹血糖,观察用药前后血糖的变化。
表1四氧嘧啶小鼠给药前后血糖
Figure G2010100397554D00052
实施例4:
本实施例提供的是本发明提供的化合物对GK大鼠血糖的影响:
GK大鼠按血糖水平随机分组,模型对照组、18β-甘草酸小檗碱盐、18a-甘草酸小檗碱盐、、阳性对照组,分别给予生理盐水、18β-甘草酸小檗碱盐、18a-甘草酸小檗碱盐、18β-甘草次酸小檗碱盐、18a-甘草次酸小檗碱盐、小檗碱,每日一次,连续6周,给药前后测定空腹血糖和餐后血糖,6周后测定胰岛素敏感指数、糖化血清蛋白。
表2
表3
Figure G2010100397554D00054

Claims (13)

1.一种小檗碱甘草酸对映体盐,包含小檗碱和甘草酸两个部分,其特征是其化学名称为:5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并〔g〕-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪·20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐,其化学结构式为:
Figure F2010100397554C00011
2.如权利要求1所述的小檗碱甘草酸对映体盐,其特征是所述盐的化学名称为:
1)5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并〔g〕-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪·18 a,20 β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐,化学结构式为:
2)5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并〔g〕-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪·18β,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-a-D-葡萄吡喃糖苷醛酸盐,化学结构式为:
3.一种小檗碱甘草酸对映体盐的制备方法,其特征在于步骤如下:将甘草酸与小檗碱按摩尔比1∶2分别用水溶性溶剂溶解,混合搅拌,析出黄色沉淀,即为小檗碱甘草酸对映体盐。
4.根据权利要求3所述的小檗碱甘草酸对映体盐的制备方法,其特征是所述的甘草酸是18 a-甘草酸、18β-甘草酸或其混合物,18a-甘草酸、18β-甘草酸或其混合物按反应所确定的摩尔比溶解于极性溶剂中反应,析出结晶性粉末小檗碱18a-甘草酸盐或小檗碱18β-甘草酸盐。
5.如权利要求4所述小檗碱甘草酸对映体盐的制备方法,其特征在于所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇,或含水有机溶剂:甲醇、乙醇、丙醇、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃及其和水的混合溶剂。
6.权利要求4所述小檗碱甘草酸对映体盐的制备方法,其特征在于包括如下步骤:从有机溶剂中结晶获得小檗碱甘草酸对映体盐。
7.一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗糖尿病药物中。
8.一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗高脂血症药物中。
9.一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗肿瘤药物中。
10.一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗慢性炎症疾病、类风湿关节炎和肝炎药物中。
11.一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征是用于制备治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)药物中。
12.根据权利要求7、8、9、10、或11所述的一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征所述制备的药物是口服液或注射制剂。
13.根据权利要求12所述的一种小檗碱甘草酸对映体盐的应用,其特征所述制备的药物,其中口服制剂为片剂、胶囊或口服液;其中注射制剂为水针或粉针。
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