CN104327070A - 取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代吲哚乙酸类药物小檗碱盐的制备及其制剂的制备方法，采用本发明制备了吲哚乙酸类药物小檗碱盐，并可以将取代吲哚乙酸类药物小檗碱盐制成片剂、胶囊剂、注射剂等。其主要用于改善糖尿病并发症，降低血中的胆固醇和甘油三酯，防止心率失常，保护肝脏，且有解热，消炎，中枢性镇痛作用，对治疗各类关节病，强直性脊椎炎，坐骨神经痛以及结节性红斑等症也有一定的疗效。此法工艺简单，成本低廉，没有环境污染，适合工业生产。

Description

取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及医药用的吲哚乙酸类药物小檗碱的制备方法和用途。

技术背景

小檗碱又名黄连素，是从黄连中提取出来的，味道极苦，系异喹啉生物碱。对多种革兰阳性及阴性菌结核杆菌和真菌具有抑制和杀灭作用，近年来发现其还有治疗心率失常、高血压、高血脂症、糖尿病和抗肿瘤等作用。但是药物动力学研究认为，小檗碱的吸收较差，生物利用度较低，而发挥药理作用的浓度则较高，因而关于提高小檗碱的溶解度和生物利用度的研究以引起了关注。

吲哚美辛吲哚乙酸类药物，为一个强力的非甾体镇痛、消炎药；其药效约为羟布宗的25倍；解热作用强于阿司匹林与扑热息痛，镇痛作用为阿司匹林的10倍。适应症有1.慢性类风湿性、风湿性关节炎，增生性骨关节病、强直性脊椎炎、痛风、肩关节周围炎、坐骨神经痛、急性上呼吸道炎。2.外伤及术后的镇痛，消炎。3.带状疱疹，多形浸出性红斑、结节性红斑等症。用于外伤(扭伤、腱鞘炎、水肿、挫伤)及疼痛的短期治疗。药动学：本品口服自肠道吸收，可广泛分布全身组织，尤以骨、关节腔等为高。可透过血脑屏障，胎盘屏障，亦可进入乳汁。在肝脏中代谢，主要以葡萄糖醛酸结合形式自尿中排除。

小檗碱是碱性化合物，与吲哚乙酸类药物反应成盐，形成离子对化合物。本离子对具有吲哚乙酸类药物的功效，亦具有小檗碱的功效，由于两个组分的协同作用，可使疗效更加优越。

本离子对化合物具有高度亲脂性，解决了小檗碱脂溶性差，口服吸收不良，生物利用度低的弊端，还增加了吲哚乙酸类药物的药理作用，使得此药的效果更佳显著。

发明内容

本发明是小檗碱与吲哚乙酸类药物成盐，小檗碱有一个叔胺氮，呈碱性，且碱性比较强。利用其碱性与吲哚美辛中的羧基成盐，制备吲哚乙酸类药物小檗碱盐。其制备过程可用以下反应式表述。

制备方法：将吲哚乙酸类药物及盐酸小檗碱分别配制成水溶液，向盐酸小檗碱的溶液中加入10％的碳酸钠溶液，调节溶液的pH至8.5～10之间，搅拌，并在60～70℃的条件下缓慢滴加吲哚美辛溶液，维持此条件反应1～2h，冷却，析晶，抽滤，洗涤，在60℃左右干燥过夜，即得吲哚乙酸类药物小檗碱盐的合成物。

本发明所提供的吲哚乙酸类药物小檗碱盐的制备方法，反应原材料易得，反应条件温和，操作及后处理简单；没有环境污染，适合工业生产。

本发明所提供的吲哚乙酸类药物小檗碱盐制备中，可制成结晶水合物，因此吲哚乙酸类药物小檗碱盐还包括其结晶水合物。

本发明吲哚乙酸类药物小檗碱盐，采用恰当的辅料和制备方法，可制成各种药物剂型，例如注射剂、口服用片剂、胶囊剂、微囊剂，还可制成供局部应用的栓剂和洗剂等等。

本发明的化合物和各种剂型对哺乳动物临床应用，包括人在内，可以包括口、皮肤、鼻、胃等给药途径。最佳选为口服。

本发明的吲哚乙酸类药物小檗碱盐，可有效改善糖尿病并发症，降低血中的胆固醇和甘油三酯，防止心率失常，保护肝脏，且有解热，消炎，中枢性镇痛作用，对治疗各类关节病，强直性脊椎炎，坐骨神经痛以及结节性红斑等也有一定的疗效。

具体实施方式

通过下面的实例来对本发明吲哚乙酸类药物小檗碱盐的制备及其制剂的制备做进一步具体说明，但并不表示实例对本发明的限制。

实施例1 吲哚美辛小檗碱盐的制备

选取盐酸小檗碱与吲哚美辛做原料，二者重量比为盐酸小檗碱∶吲哚美辛＝1∶1.5～2，然后将盐酸小檗碱和吲哚美辛分别溶于热水中配制成水溶液，方法是，盐酸小檗碱与水的比重为1∶50～60，将水先加热，再加入盐酸小檗碱，不断搅拌制成溶液，吲哚美辛与水的比重为1∶80～100，先将水加热，然后将吲哚美辛加入到水中搅拌制成溶液。将盐酸小檗碱的水溶液在85℃不断搅拌几分钟，待盐酸小檗碱全部溶解，向盐酸小檗碱的水溶液中滴加10％碳酸钠，调节溶液的pH至8.5～10之间，搅拌30min，再在60～70℃的条件下缓慢滴加吲哚美辛溶液，然后在此温度下反应1～2h。最后在冰水中冷却，析晶，抽滤，洗涤，在60℃以下干燥过夜，即得吲哚美辛小檗碱盐。收率为90.2％。

实施例2 吲哚美辛小檗碱盐注射液的制备

将上述吲哚美辛小檗碱和甘露醇加入600mL的注射用水中，加热使其溶解，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠搅拌；加入注射用水补足2000mL体积，搅拌使均匀。在上述溶液中加入8g粉针用活性炭，搅拌30min后用0.22μm醋酸纤维酯膜过滤，无菌条件下灌装于10mL西林瓶中，每支装量为2mL，然后至冷冻干燥机中冻干，压盖即得。

实施例3 吲哚美辛小檗碱盐涂膜剂的制备

称取上述聚乙烯醇425g加于适量蒸馏水中，充分溶胀后于水浴上加热溶解，加入吲哚美辛小檗碱盐80g，搅拌至完全溶解，缓慢加入无水乙醇900mL及氮酮适量，至总量为2500mL，搅拌均匀，密封保存即可。

实施例4 吲哚美辛小檗碱盐贴片的制备

取甘油50g，加适量蒸馏水，搅匀，加热至70℃，加聚乙烯醇25g，继续加热至90℃，待聚乙烯醇溶解后，定量加入吲哚美辛小檗碱盐，加水至200g，搅拌均匀，涂布玻璃板上，室温下自然干燥24h，制成一定面积和厚度的贴片。

实施例5 吲哚美辛小檗碱盐微囊的制备

称取明胶、阿拉伯胶各50g，加蒸馏水800mL，待充分溶胀、溶解后合并制备浆液，称取过8号筛的吲哚美辛小檗碱50g，适量司盘至研钵中，用上述浆液加液研磨，转移至圆底烧瓶中，超声波分散数分钟后，加热至50～55℃恒温搅拌，滴加5％的醋酸至pH为3.5～3.6，微囊形成后继续保温搅拌5min，加入30℃的水5000mL稀释，待混悬液温度降至8℃以下时，加入25％戊二醛适量，固化2h。冰箱中放置过夜，抽滤用蒸馏水洗至无醛味，真空干燥即得。

实施例6 吲哚美辛小檗碱盐胶囊的制备

将上述处方量的固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀，用淀粉浆溶液制成软材，再用20目筛制粒后烘干，整粒，分装至1000粒空心胶囊中，即得每粒含50mg吲哚美辛小檗碱盐的胶囊制剂。

Claims (6)

1.吲哚乙酸类药物小檗碱盐具有如下结构式

其特征在于中B^-为：

这3种吲哚乙酸类药物小檗碱离子对化合物分别为：

(1)吲哚美辛小檗碱盐；(2)舒林酸小檗碱盐；(3)齐多美辛小檗碱盐。

2.根据权利要求1取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途，其制剂具体是指吲哚乙酸类药物小檗碱盐的剂型包括供口服用的片剂、胶囊剂、颗粒剂和局部用的栓剂和洗剂，供注射用的注射液和粉针剂等。

3.根据权利要求1取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途，制备方法如下，其制备过程可用以下反应式表示

其中

制备方法：将吲哚乙酸类药物及盐酸小檗碱分别配制成溶液，向盐酸小檗碱的溶液中加入碱溶液，调节溶液的pH至8.5-10之间，搅拌，反应30min，然后在60-70℃的条件下缓慢滴加吲哚乙酸类药物溶液，维持此条件反应1-2h，冷却，析晶，抽滤，洗涤，在60℃以下干燥过夜，即得吲哚美辛小檗碱盐。

4.根据权利要求1取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途，其制备过程中特征在于：所述的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇等，其中盐酸小檗碱与溶剂的重量比为1∶50～80；所述的碱可以是有机碱或无机碱，其中有机碱如二甲胺、二乙胺等；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。盐酸小檗碱与吲哚乙酸类药物的摩尔比为1∶1.0～2.0。

5.根据权利要求1取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途，选用恰当的药用辅料和制备方法制成可以接受的药物剂型。

6.根据权利要求1取代吲哚乙酸小檗碱盐的制备方法和用途，其药物制剂有改善糖尿病并发症，降低胆固醇和甘油三酯，防止实验性心率失常，保护肝脏，且有解热，消炎，中枢性镇痛作用，对治疗各类关节病、强直性脊椎炎、坐骨神经痛以及结节性红斑等也有一定的疗。