CN1965930A - 十二指肠靶向口服药物制剂及生产方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明是一种新型的十二指肠靶向口服药物制剂，以组成比例为6～1∶1～6的黄连和吴茱萸的提取物为活性成分，与生物黏附剂、填充剂、润滑剂等药用辅料混合制成芯材。并且在所述芯材上包复一层或多层对pH敏感的高分子材料作包衣层，通常选用pH范围为2.5～4.1。新型药物制剂经口服后直接输送到十二指肠，达到速释或缓释、控释给药效果。本发明可制成丸剂、片剂、颗粒剂或胶囊等剂型，以及将活性成分先以微型包囊法制备得微球、微囊，再制成上述制剂，该发明可用于十二指肠溃疡、十二指肠炎、十二指肠癌、胃炎、胃溃疡和胃癌等疾病的治疗，具有疗效好、价格低、制作方法简便等特点。

Description

十二指肠靶向口服药物制剂及生产方法与应用

技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡病的药物，特别是十二指肠靶向口服药物制剂及该制剂的生产方法和医药上的应用。

背景技术

消化性溃疡病是一种古老的慢性消化系统疾病，也是一种全球性多发病。溃疡病的形成与发展和胃液中的胃酸与胃蛋白酶消化作用有关，故命名。黄文柱，张亚历，张振书等于2003年3月在军事医学科学出版社出版的《现代小肠病学》中称该病痛具有长期性、周期性和节律性，且治疗效果不理想，难于根治，对人类的健康和正常的生活、工作造成了较大的影响。而且，不少资料显示，现在10％～20％的人一生中会患消化性溃疡。近年来，随着生活节奏的加快，本病的发病率呈逐年上升趋势。十二指肠溃疡主要是指发生在十二指肠粘膜的缺损，是消化性溃疡病的一种，却占整个消化性溃疡的80％。

如众所知，十二指肠为小肠的起始段，是体内营养物质吸收的主要场所之一，也是许多药物吸收的主要部位。十二指肠不同于小肠，非常短，仅长约25cm，药物很难长时间作用于该部位，从而造成一些药物疗效较差。

正常情况下，24小时内空腹胃液pH值为1.3～1.8，很少超过2.0，进餐后由于食物中和作用，胃内pH值略有升高。黄文柱，张亚历，张振书等编著的《现代小肠病学》中称：十二指肠溃疡患者胃内24hpH节律变化与正常人相似，而pH值更低，约为2.9～4.1。因此，可以利用pH2.5～4.1敏感的材料制备包衣制剂，以控制药物在十二指肠释放。但要求这种材料能在特定pH条件下溶解，即在胃液中(pH1.3～2.0)不溶解，只在病理十二指肠肠液中溶解。但是，目前常用的pH敏感材料多局限于胃溶型或肠溶型。胃溶型如丙烯酸树脂VI号(ph1.2～1.5)，肠溶型如羟丙基甲基纤维素酞酸酯HPMCP(pH5.0～5.8以上)等，几乎没有pH 2.5～4.1的敏感材料。黄园等在《两种pH敏感的羟丙甲纤维素衍生物的合成及性质比较》和《pH敏感性薄膜包衣材料的合成及性质研究》中研究发现，以HPMC为骨架，用顺丁烯二酸酐对其改性，所得醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)的pH敏感值在2.9～4.1，适合作为治疗十二指肠溃疡的靶向药物制剂的包衣材料。国外也有以此材料作为肠溶包衣材料的专利报道(United states patent 5,776,501；United states patent 5,700,929；United states patent 6,258,799)。

现代医学对本病的治疗主要采用制酸药、抗胆碱药、胃肠粘膜保护药或组胺hH受体阻断剂等药。目的在于减轻或消除症状，促进溃疡愈合，减少并发症；但因药物治疗中难于直接或主要到达病变部位，直接治病，所以治疗效果不好，治愈困难，为此，寻找疗效好，能准确到达病变部位，提高疗效，缩短治疗时间，同时价格又很低廉的药物十分迫切。

发明内容

本发明的目的在于制备一种疗效好、价格低、制作方法简便，能治疗十二指肠溃疡的口服包衣制剂，并达到靶向十二指肠给药。

本发明的技术方案是按处方取黄连和吴茱萸，提取活性成分，与药用辅料制成芯材后，再以对pH敏感的高分子材料进行包衣制得。本发明方案中的芯材是由黄连和吴茱萸药材按6～1∶1～6(w/w)的比例提取煎煮纯化制得的活性成分，所述药用辅料为生物黏附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂构成，所述包衣层采用pH敏感的高分子材料。

本发明中所用活性成分来源于黄连和吴茱萸两味药材，价格低廉，易于普及，而应用历史悠久。黄连性味苦寒，能清泻肝胃之火，配以辛热的吴茱萸温肝降逆，且可减轻黄连苦寒败胃之弊。二者合用不但可以清肝胆之火，尚能泻胃肠之热，且有和胃降逆，制酸止呕等功效，为辛开苦降的代表。现代药理研究表明，对金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、乙型链球菌的抑菌力较强，对大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌的抑菌作用稍次。有抗溃疡和促进溃疡愈合，杀灭幽门螺杆菌、保护胃粘膜、抑制胃酸分泌、影响胃肠道运动的作用。临床常应用于消化系统疾病，如消化性溃疡、急慢性胃炎、急慢性肝炎、急性胆囊炎、胆结石等。然而，已有的黄连和吴茱萸提取物的复方制剂中，包括丸剂、片剂、胶囊剂以及用于缓释的包衣片剂、包衣小丸等，缺点在于无法使药物以最大浓度作用于病变部位。采用本发明制成十二指肠定位释药系统将能很好地解决以上问题。利用十二指肠溃疡时病变部位与胃肠其它部位pH的差异，采用pH2.5～4.1敏感的高分子材料，辅以酸性条件下具有生物粘附性的新型材料，制备口服十二指肠靶向释药系统，将药物输送至十二指肠，并以速释或缓控速释放，促进药物对病变部位粘膜的渗透。

本发明所述药用辅料中的生物黏附剂为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖及其衍生物中的一种或数种；所述填充剂为淀粉、乳糖中的一种或数种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或数种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或数种；所述润湿剂为水或浓度为30％～70％(v/v)的乙醇中的一种或数种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或数种。

本发明所述芯材是以6～1∶1～6(w/w)比例组成的黄连和吴茱萸提取物活性成分为主要组分，并采用羟丙基甲基纤维素和卡波姆所制得的生物粘附小丸、片剂或颗粒，或为淀粉和羧甲基淀粉钠为辅料所制得速释小丸、片剂或颗粒，或为壳聚糖及其衍生物等制成的粒径为0.01-250um的微球和微囊，再以高分子材料进行包衣制得的制剂，通过采用新型的制剂技术如固体分散技术、生物黏附技术、包囊技术等以使芯材达到速释或缓释、控释给药的目的。所述包衣材料是通过对pH在2.5～4.1敏感高分子包衣材料使制剂在胃中其包衣膜不溶解，而在十二指肠溃疡特殊的pH值环境下衣膜迅速溶解，芯材暴露出来，在十二指肠迅速或缓慢释出药物，浓集或黏附于十二指肠表面，达到十二指肠靶向释药的目的。通常所用pH敏感值在2.5～4.1的羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCT)和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)及其它羟丙基甲基纤维素衍生物。本发明具有制备方法简单、工艺成熟、价格低、疗效好、适宜大规模连续生产等特点。

本发明的生产制备方法是：

1)芯材以处方量6～1∶1～6(w/w)洁净的黄连和吴茱萸加水或一定浓度的乙醇溶液(50％～90％，v/v)煎煮2次，混合煎液；

2)将上述混合煎液用离子交换树脂纯化后，浓缩、干燥即得有效活性成分；

3)将有效活性成分与适量生物黏附剂、填充剂、崩解剂混合均匀，再以适量粘合剂或润湿剂制软材；

4)将软材根据现有湿法制粒技术进行挤压制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒或喷雾制粒，得到颗粒剂或分装入胶囊得胶囊剂；也可用旋转-滚动、挤压-滚圆、离心-流化或喷雾法制成丸剂；也可用现有药用制片技术中任何一种方法压制得片剂；

也可将有效活性成分与适量生物黏附剂或其衍生物中的一种或几种以凝聚、共价交联、离子交联等微型包囊方法制备成微球、微囊；

5)将制得的颗粒剂、丸剂、片剂按需要进行一层或多层包衣，即得所需速释、缓释或控释制剂；

也可以上述微球或微囊用对pH敏感高分子材料进行包衣，再以上述方法制软材后进行制剂，也可不制软材，直接将粉末制剂。

具体实施方案

本发明将通过下面的具体实施方案来进一步详细说明。实施方案一，公开了包含有黄连、吴茱萸提取物活性组分的HPMCAM包衣速释丸剂组成，及其制备方法。实施方案二、三，公开了包含有黄连、吴茱萸提取物活性组分的HPMCAM包衣缓控释丸剂、颗粒剂组成，包括微球的组成，及其制备方法。

实施例1：

将HPMC溶于冰醋酸，控制温度在85～90℃，使其完全溶解。再加入顺丁烯二酸酐和乙酸酐、无水醋酸钠，控制温度在85～90℃反应5小时，以纯化水终止反应。向反应液中加入浓盐酸，并充分振摇后缓缓倾入过量的纯化水中，同时机械搅拌，得白色絮状聚合物。常压过滤，并用纯化水洗涤产物至中性。50℃真空干燥，粉碎即得HPMCAM，测得敏感pH为3.2～3.4。

将处方量6～1∶1～6(w/w)洁净的黄连和吴茱萸，加水煎煮2次，混合煎液，离子交换树脂纯化后，浓缩、干燥得有效成分，加入适量淀粉及羧甲基淀粉钠，混合均匀，用适量2.5％PVP水溶液制软材，挤压式制粒，湿颗粒置滚圆机中滚圆，形成丸芯后，干燥2小时，取出并称重。将制备好的含药丸芯置微粒包衣机中，进风温度调至40～50℃之间，预热10分钟，待丸芯预热均匀后，调节包衣液(85％乙醇中加入HPMCAM配成2％溶液)流量，均匀喷到转动的丸芯上，持续包衣，吹热风干燥，重复操作，得到均匀的衣膜，待包衣重量增加至丸芯总重5-10％时，停止喷撒包衣液，55～60℃干燥，缓慢冷却至室温，倾出包衣丸剂，备用。根据包衣丸剂主药含量确定分装量，装入胶囊，铝塑泡罩分装。

实施例2：

HPMCAM制备方法同上，通过调整顺丁烯二酸酐和乙酸酐的投料量，制得敏感pH为2.5～3.2的HPMCAM。

活性成分的制备方法同实施例1，取活性成分、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、卡波姆、乳糖，充分研磨、混合均匀，15％PVP乙醇溶液为粘合剂制成软材，挤压制粒，压片，包衣铝塑泡罩分装。

实施例3：

HPMCT制备方法同上，通过调整偏苯三酸酐的投料量，制得敏感pH为3.6～3.8的HPMCT。

活性成分的制备方法同实施例1，在壳聚糖或其衍生物及活性成分溶液中，加入三聚磷酸盐(TPP)阴离子，利用壳聚糖的游离氨基与TPP阴离子发生分子间或分子内交联反应，从而制备壳聚糖微球(0.01-250um)，以HPMCT的有机溶液包衣，根据包衣微球主药含量确定分装量，装入胶囊，铝塑泡罩分装。

Claims (10)

1、一种十二指肠靶向口服药物制剂，包含芯材和包衣层，其特征在于芯材由黄连和吴茱萸中提取的活性成分与药用辅料组成，所述药用辅料为生物黏附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂中的一种或数种；所述包衣层系采用对pH敏感的高分子材料。

2、根据权利要求1所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于芯材是由黄连和吴茱萸按处方量为6～1∶1～6的比例(w/w)组成。

3、根据权利要求1所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于药用辅料中所述生物黏附剂为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖及其衍生物中的一种或数种；所述填充剂为淀粉、乳糖中的一种或数种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或数种；所述润湿剂为水或浓度为30％～70％(v/v)的乙醇中的一种或数种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或数种。

4、根据权利要求1所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于所述包衣层所用的高分子材料的pH敏感值为2.5～4.1。

5、根据权利要求1、4所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于所述包衣层所用高分子材料对pH敏感值为2.5～4.1的有：羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCT)和醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯(HPMCAM)及其它羟丙基甲基纤维素衍生物中的一种或数种。

6、根据权利要求1所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于所述制剂可以是丸剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂；或先将活性成分以微型包囊法制备得微球、微囊，包衣后再制成上述制剂；或不制成软材直接以粉末制剂。

7、根据权利要求1、4所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于所述的包衣层重量占芯材重量的5-10％。

8、一种十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于生产方法如下：

1)芯材以处方量6～1∶1～6(w/w)洁净的黄连和吴茱萸加水或一定浓度的乙醇溶液(50％～90％，v/v)煎煮2次，混合煎液；

2)将上述混合煎液用离子交换树脂纯化后，浓缩、干燥即得有效活性成分；

3)将有效活性成分与适量生物黏附剂、填充剂、崩解剂混合均匀，再以适量粘合剂或润湿剂制软材；

4)将软材根据现有湿法制粒技术进行挤压制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒或喷雾制粒，得到颗粒剂或分装入胶囊得胶囊剂，也可用旋转-滚动、挤压-滚圆、离心-流化或喷雾法制成丸剂；也可用现有药用制片技术中任何一种方法压制得片剂；

也可将有效活性成分与适量生物黏附剂以凝聚、共价交联、离子交联等微型包囊方法制备成微球、微囊；

5)将制得的颗粒剂、丸剂、片剂按需要进行一层或多层包衣，即得所需速释、缓释或控释制剂；

也可以上述微球或微囊用对pH敏感高分子材料进行包衣，再以上述方法制成软材后进行制剂，也可不制成软材，直接将粉末制剂。

9、根据权利要求6和8所述的十二指肠靶向口服药物制剂，其特征在于所述微球或微囊的直径为0.01～250um。

10、根据权利要求1、6所述的十二指肠口服药物制剂，其特征在于该药物制剂可用于十二指肠溃疡、十二指肠炎、十二指肠癌、胃炎、胃溃疡和胃癌等疾病的治疗。