CN114191411B - 一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，所述肠溶微片包括包衣和微片本体，所述微片本体为双层结构，包括质子泵抑制剂缓释层和生物粘附层，所述质子泵抑制剂缓释层主要包括药物组分和中药稳定剂，使用碱性中药作为稳定剂，并利用粉末微粒粗糙、多孔的微观结构吸附和包裹原料，保证原料处于遮光、非酸性环境；所述的质子泵抑制剂缓释层为骨架型缓释片；生物粘附层具有生物膜粘附功能，可以确保微片滞留于小肠中持续释药。本发明还提供了上述质子泵抑制剂胶囊的制备方法，制备时采用直混工艺，同时避免引入溶剂，进而避免了高温、高湿的生产条件，相较市面目前其他产品而言，生产工艺更为简单，更适合大批量生产。

Description

一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂制备领域，具体涉及一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡是一种常见的胃肠道疾病，泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃消化液消化而形成的溃疡，常发生于食道(近胃段)、胃、十二指肠等。溃疡的形成有各种原因，其中胃酸对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素。消化性溃疡是一种非常常见的消化系统慢性病，流行病学人口资料显示，约有10％～12％的人口曾患有过胃或者十二指肠溃疡，且随着全球人口的老龄化，消化性溃疡的患者人数保持持续增多趋势。
质子泵抑制剂就是目前治疗消化性溃疡病临床效果最好、临床使用最广泛的一类药物。包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等。质子泵抑制剂(PPIs)可特异性和非竞争性作用于H/K-ATP酶，能抑制基础的以及各种原因刺激导致的胃酸分泌，这类药物起效快，抑酸作用强大而持久，耐受性良好。
但是该类药也存在诸多缺点，长期服用质子泵抑制剂也会存在不良反应，主要由于长期的抑制胃酸分泌，会导致胃酸分泌过少、高胃泌素血症、萎缩性胃炎等不良反应产生，而且一旦停药会出现代偿性胃酸过多等不良反应。同时，质子泵抑制剂多为苯并咪唑衍生物，对pH较为敏感，在酸性溶液中可快速分解而出现聚合、变色的现象，此外对光照、高温也较为敏感，也会出现分解、变色现象。因此，该类制剂的处方设计和生产加工，均具备一定的难度。
目前常见的生产工艺为肠溶小丸包衣，并压制成普通片，再进行包衣，其中仅肠溶小丸包衣环节，就需要含药层包衣、隔离层包衣、肠溶层包衣，工序繁琐，耗时耗能，使用大量的溶剂，反复处于“湿、热”环境中，不利于样品的稳定性。
从中医角度看，胃酸过多引起的上腹反酸、灼烧，甚至胃脘胀痛，大都因胃阴不足，肝胃郁热所致，肝郁则化火生热，热邪犯胃，肝郁气滞，也会逆行犯胃。因此，中药方剂也多从疏肝解郁，清肝泻热的角度，疏肝而和胃，可以从根本上调和肝胃，帮助治疗胃酸过多引起的胃病或者不良反应。
发明内容
为此，本发明的所要解决的技术问题是现有质子泵抑制剂生产过程复杂且不够稳定，释药过程不稳定、不良反应大等缺陷，进而提供一种质子泵抑制剂胶囊及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，所述肠溶微片包括包衣和微片本体，所述微片本体为双层结构，包括质子泵抑制剂缓释层和生物粘附层，所述质子泵抑制剂缓释层包括药物组分和中药稳定剂。
进一步地，所述质子泵抑制剂药物为奥美拉唑镁、兰索拉唑钠和泮托拉唑钠中的其中一种，用量为这些药物的常用用量，即每个质子泵抑制剂胶囊中，奥美拉唑镁10mg、兰索拉唑钠30mg、泮托拉唑钠80mg；
所述中药稳定剂包括黄连、龙胆和煅瓦楞子中的至少一种。
所述质子泵抑制剂缓释层还包括控释剂、第一填充剂和第一润滑剂，所述中药稳定剂与控释剂、第一填充剂和第一润滑剂的质量比为5-10：4-9：1-3：0.1-0.3。
优选地，所述控释剂包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯中的至少一种；
所述第一填充剂包括微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、糊精、山梨醇、甘露醇中的至少一种；
第一润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、山俞酸甘油酯中的至少一种。
进一步地，生物粘附层包括粘附剂、第二填充剂和第二润滑剂，所述粘附剂、第二填充剂和第二润滑剂的质量比为4-9：6-19.2：0.2-0.3；
所述包衣层包括欧巴代91S65059；
所述质子泵抑制剂缓释层、生物粘附层和包衣的质量比为1:1:2.1。
优选地，所述粘附剂包括卡波姆、羟丙甲纤维素、壳聚糖、聚卡波非、羟丙纤维素、黄原胶、海藻酸盐中的至少一种；
所述第二填充剂包括微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、糊精、山梨醇、甘露醇中的至少一种；
第二润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、山俞酸甘油酯中的至少一种。
所述肠溶微片直径0.5～5mm、片厚1～5mm、片重10～90mg。
所述质子泵抑制剂胶囊质量为296mg～528mg。
本发明还提供上述质子泵抑制剂胶囊的制备方法，包括如下步骤：
S1：将质子泵抑制剂缓释层的材料充分混合制粒，得到质子泵抑制剂缓释层预制颗粒；
S2：将生物粘附层的材料充分混合制粒，得到生物粘附层预制颗粒；
S3：将质子泵抑制剂缓释层预制颗粒和生物粘附层预制颗粒压片，制得微片本体；
S4：对微片本体进行包衣，得到肠溶微片；
S5：将肠溶微片充填至胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明提供的胶囊为口服给药，内含肠溶微片，且肠溶微片在肠道内就有生物膜粘附功能，可以持续稳定释药。
2、本发明选用能够倾泻肝火、胃火的碱性的中药作为稳定剂，利用粉末微粒粗糙、多孔的微观结构，对质子泵抑制剂缓释层内的的原料进行吸附包裹，可以保证原料处于非酸性环境，中药粉末粒度要求250μm以内。同时中药粉末含有木质结构，具有大量不透光的木栓细胞结构，可以实现一定程度的遮光效果。
3、本发明中选用的中药材，均具备倾泻胃热肝火、降逆止呕、健脾补胃的功效，可以在抑制胃酸分泌过多的同时，从源头上改善肝火逆行犯胃所导致的肠胃疾病，降低质子泵抑制剂长期抑制胃酸分泌所带来的肠胃运化虚弱等不良反应。
4、本发明为多释药单位制剂，微片本体采用双层片设计，本体外侧包覆的包衣确保释药单位完整通过胃，进入十二指肠后包衣破裂，释药单位由粘附层粘附在肠道表面，确保24小时内缓慢、平稳释药。
5、本发明在制备时采用直混工艺，同时避免引入溶剂，进而避免了高温、高湿的生产条件，同时相较市面目前其他质子泵抑制剂而言，生产工艺更为简单，更适合大批量生产制备。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中使用的药品中，
微晶纤维素为湖州展望药业有限公司生产的产品；
卡波姆940为湖北葛店仁福药用辅料有限公司生产的产品；
羟丙甲纤维素(HPMCK4M)为安徽山河药用辅料有限公司生产的产品；
羟丙甲纤维素(HPMCK15M)为安徽山河药用辅料有限公司生产的产品；
欧巴代91S65059为卡乐康生产的产品。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表1所示：
表1实施例1肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000061
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与黄连粉、煅瓦楞子粉进行预混合，再投入微晶纤维素和单硬脂酸甘油酯进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将HPMCK4M和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
实施例2
本实施例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表2所示：
表2实施例2肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000071
具体制备方法如下：
(1)将兰索拉唑钠与龙胆粉、煅瓦楞子粉进行预混合，再投入微晶纤维素和巴西棕榈蜡进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将壳聚糖和糊精投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至1#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
实施例3
本实施例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表3所示：
表3实施例3肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000081
具体制备方法如下：
(1)将泮托拉唑钠与黄连粉、煅瓦楞子粉进行预混合，再投入微晶纤维素和单硬脂酸甘油酯进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将卡波姆940和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至0#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
对比例1
本对比例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表4所示：
表4对比例1肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000091
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与黄连粉、煅瓦楞子粉进行预混合，再投入微晶纤维素进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将HPMCK4M和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
对比例2
本对比例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表5所示：
表5对比例2肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000101
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与柴胡粉和甘草粉进行预混合，再投入微晶纤维素进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将HPMCK4M和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
对比例3
本对比例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表6所示：
表6对比例3肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000111
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与黄连粉、煅瓦楞子粉进行预混合，再投入微晶纤维素进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)取步骤(1)得到的预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(3)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(4)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
对比例4
本对比例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表7所示：
表7对比例4肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000121
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与黄芪粉、白芍粉和三七粉进行预混合，再投入微晶纤维素进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将HPMCK15M和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
对比例5
本对比例提供一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其肠溶微片材料如下表8所示：
表8对比例5肠溶微片成分和用量
Figure BDA0003380538240000131
具体制备方法如下：
(1)将奥美拉唑镁与葡甲胺、钛白粉进行预混合，再投入微晶纤维素进行混合，最后投入硬脂酸镁混合备用；
(2)将HPMCK4M和乳糖投入进行湿法制粒，干燥后水分控制5％以内，再将硬脂酸镁投入颗粒中终混备用；
(3)取步骤(1)和(2)得到预产品，采用旋转压片机压片，得到微片本体，直径控制0.5-5mm、片厚控制1-5mm，片重控制10-90mg；
(4)将包衣材料混合后，采用多功能包衣机对微片本体包衣，得到肠溶微片；
(5)将得到的微片采用胶囊填充机填充至2#胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
试验例1
本试验例为耐酸力检测，将制得的整粒质子泵抑制剂胶囊投入，依照中国药典2020版，具体测试方法为，取样品，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取下转篮，用水冲洗表面酸液，按照各样品含量项下含量测定方法，测定6粒含量，应不得低于标示量的90％；如有1～2粒小于标示量的90％，平均含量不得低于标示量的90％，其测试结果如下表9所示：
表9耐酸力实验结果
样品 含量单值 含量均值
实施例1 96％、95％、99％、101％、96％、102％ 98.2％
实施例2 98％、97％、99％、98％、100％、101％ 98.8％
实施例3 102％、99％、101％、100％、101％、98％ 101.7％
对比例1 99％、99％、98％、101％、102％、98％ 99.5％
对比例2 97％、96％、99％、96％、95％、94％ 96.2％
对比例3 99％、97％、100％、96％、95％、98％ 97.5％
由上表可知各实施例、对比例由于采用了肠溶包衣，均具有足够的耐酸力。
试验例2
本试验例为稳定性检测，由于质子泵抑制剂对酸、热、光尤为敏感，故生产和存贮过程中应避免酸、热、光等条件，对制得的质子泵抑制剂胶囊0天含量进行检测，并确认其生产过程中的稳定性。注意实施例和对比例的生产环境均为常规固体制剂车间，未进行任何特殊处理，具备正常的光照和温湿度，测试样品为试制胶囊，测试结果如下表10所示：
表10稳定性实验结果
样品 含量(0天)
实施例1 99％
实施例2 100％
实施例3 102％
对比例2 72％
对比例4 57％
对比例5 83％
由上表可知，实施例1-3处方中中药稳定剂能够很好的确保样品的稳定性，对比例2和对比例4含量则明显偏低，说明对比例2、对比例4的中药稳定剂无法保证样品稳定，生产过程中来源于环境和辅料中的光、热、酸，就已经使质子泵抑制剂部分降解。对比例5说明，常规的遮光剂和碱化剂可以一定程度上保护原料，但其不具备中药粉末丰富的木栓细胞腔体结构，并不能完全抑制原料降解。
试验例3
本实施例为粘附性实验，具体方法为，取禁食24h大鼠，麻醉，取小肠粘膜切片。将制得的质子泵抑制剂胶囊投入打开，肠溶微片用人工肠液润湿10min后与小肠粘膜接触，并持续浸泡于人工肠液中，人工肠液采用循环流动的模式，观察释药单位在小肠粘膜表面的粘附时间，结果如下表11所示。
表11粘附性实验结果
Figure BDA0003380538240000151
Figure BDA0003380538240000161
如上表所示，实施例1～3样品，释药单位在肠道表面的粘附时间普遍在23h～26h，具备足够的肠道粘附时间，能够与缓控式释药要求相匹配；对比例3则由于没有额外的肠道粘附层，仅凭样品自身的粘附力，粘附时间较短，粘附时长也参差不齐，无法满足缓控式释药要求。
试验例4
本试验例为溶出度检测，将制得的整粒质子泵抑制剂胶囊投入，依照中国药典2020版，具体测试方法为，以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，随即在溶出杯中加预热37℃±0.5℃的磷酸钠溶液，并调节pH值至pH6.8，并测定各时间点(自拟)溶出度，样品为试制胶囊，具体测试结果如下表12所示。
表12溶出度检测结果
Figure BDA0003380538240000162
由上表可知，本申请实施例1-3均在24小时后溶出，而对比例1中由于缺少了单硬脂酸甘油酯，在6小时左右即以及完全溶出，其并不能做到缓慢、平稳释药。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (4)

1.一种质子泵抑制剂胶囊，包括胶囊壳和肠溶微片，其特征在于，所述肠溶微片包括包衣和微片本体，所述微片本体为双层结构，包括质子泵抑制剂缓释层和生物粘附层，所述质子泵抑制剂缓释层包括药物组分和中药稳定剂；
所述质子泵抑制剂药物为奥美拉唑镁、兰索拉唑钠和泮托拉唑钠中的至少一种；
所述中药稳定剂为黄连、龙胆中的一种和煅瓦楞子；
所述质子泵抑制剂缓释层还包括控释剂、第一填充剂和第一润滑剂，所述中药稳定剂与控释剂、第一填充剂和第一润滑剂的质量比为5-10：4-9：1-3：0.1-0.3；
所述控释剂包括巴西棕榈蜡和单硬脂酸甘油酯中的至少一种；
所述第一填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精中的至少一种；
第一润滑剂为硬脂酸镁；
生物粘附层包括粘附剂、第二填充剂和第二润滑剂，所述粘附剂、第二填充剂和第二润滑剂的质量比为4-9：6-19.2：0.2-0.3；
所述包衣包括欧巴代91S65059；
所述质子泵抑制剂缓释层、生物粘附层和包衣的质量比为1:1:2.1
所述粘附剂包括卡波姆、羟丙甲纤维素、壳聚糖中的至少一种；
所述第二填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精中的至少一种；
第二润滑剂为硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的质子泵抑制剂胶囊，其特征在于，所述肠溶微片直径0.5～5mm、片厚1～5mm、片重10～90mg。
3.根据权利要求2所述的质子泵抑制剂胶囊，其特征在于，所述质子泵抑制剂胶囊质量为296mg～528mg。
4.权利要求1-3任一项所述的质子泵抑制剂胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将质子泵抑制剂缓释层的材料充分混合制粒，得到质子泵抑制剂缓释层预制颗粒；
S2：将生物粘附层的材料充分混合制粒，得到生物粘附层预制颗粒；
S3：将质子泵抑制剂缓释层预制颗粒和生物粘附层预制颗粒压片，制得微片本体；
S4：对微片本体进行包衣，得到肠溶微片；
S5：将肠溶微片充填至胶囊壳内，得到质子泵抑制剂胶囊。
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