NO315146B1 - Oral enterisk belagt formulering, fremgangsmåte for dens fremstilling, og anvendelse derav - Google Patents

Oral enterisk belagt formulering, fremgangsmåte for dens fremstilling, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO315146B1
NO315146B1 NO19960067A NO960067A NO315146B1 NO 315146 B1 NO315146 B1 NO 315146B1 NO 19960067 A NO19960067 A NO 19960067A NO 960067 A NO960067 A NO 960067A NO 315146 B1 NO315146 B1 NO 315146B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
omeprazole
formulation according
enteric
core material
coated
Prior art date
Application number
NO19960067A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960067L (no
NO960067D0 (no
Inventor
Inga Siv Bengtsson
Kurt Ingmar Loevgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390587&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO315146(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO960067L publication Critical patent/NO960067L/no
Publication of NO960067D0 publication Critical patent/NO960067D0/no
Publication of NO315146B1 publication Critical patent/NO315146B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny oral enterisk belagt farmasøytisk formulering som inneholder en ny fysikalsk form av et magnesiumsalt av omeprazol, en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt preparat, og anvendelsen av et slikt preparat i medisinen.
Forbindelsen som er kjent under det generiske navnet omeprazol, 5-metoksy-2(((4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol, er beskrevet i blant annet EP-A 0 005 129.
Omeprazol er nyttig for inhibering av mavesyresekresjon og har en beskyttende aktivitet på maveslimhinnen. Mer generelt kan omeprazol anvendes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks gastroøsofagial reflukssykdom, gastritt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Omeprazol er mottakelig for nedbrytning/omdannelse i syrereagerende og nøytrale media. Halveringstiden for nedbrytning av omeprazol i vannoppLøsninger ved pH-verdier under 4 er kortere enn 10 minutter. Også ved nøytrale pH-verdier forløper nedbrytning hurtig, f.eks ved pH = 7 er halveringstiden til omeprazol ca 14 timer, mens ved høyere pH-verdier er stabiliteten i oppløsning mye bedre (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) side 113-120). Omeprazol er også i fast tilstand mottakelig for nedbrytning og stabiliseres i blandinger med alkalisk reagerende forbindelser. Stabiliteten til omeprazol påvirkes også av fuktighet, varme, organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.
Utfra det som er nevnt om stabilitetsegenskapene til omeprazol er det åpenbart at en oral doseringsform av omeprazol må beskyttes overfor kontakt med syrereagerende mavesaft og den aktive substansen må overføres i intakt form til den delen av mage/ tarmkanalen der pH-verdien er nær nøytral og der hurtig absorpsjon av omeprazol kan foregå.
En farmasøytisk oral, fast doseringsform for omeprazol må beskyttes overfor kontakt med sur mavesaft med et enterisk belegg. IUS-A 4.786.505 er det beskrevet et enterisk belagt omeprazolpreparat inneholdende et separerende underbelegg mellom kjernematerialet og det enteriske belegget. Nevnte preparat inneholder en alkalisk kjerne omfattende omeprazol, et underbelegg og et enterisk belegg.
Visse salter av omeprazol inkludert alkalisk reagerende salter av omeprazol er beskrevet i EP-A 0 124 495.1 dette skriftet fremheves betingelsene og viktigheten hva angår omeprazols lagringsstabilitet for inkorporering i farmasøytiske preparater.
Det er imidlertid et behov for utvikling av nye enteriske preparater av omeprazol med forbedret stabilitet og for miljømessige aspekter er det også et sterkt ønske om bruk av vannbaserte prosesser ved fremstilling av farmasøytiske produkter.
Isoleringen og rensingen i full produksjonsmålestokk av magnesiumomeprazolsalter som beskrives i EP-A 0 124 495 innebærer et større problem ved at magnesium-omeprazolsaltpartiklene er meget skjøre hvilket gjør farmasøytiske fremstillings-prosesser som anvender dette produktet mindre attraktive ved produksjon i full målestokk. Utførelse av fremgangsmåten uten krystallisering av magnesiumomeprazolmateriale gir et produkt som er mindre egnet som en farmasøytisk substans.
For å benytte magnesiumsaltet av omeprazol, her betegnet magnesiumomeprazol, ved produksjon i full målestokk for fremstilling av farmasøytiske formuleringer hovedsakelig for oral administrasjon, slik som tabletter, er det nødvendig at nevnte magnesiumomeprazol er i besittelse av en kombinasjon av egenskaper som gjør slik produksjon i full målestokk mulig.
Kombinasjonen av fysikalske egenskaper for det nye magnesiumomeprazolproduktet som beskrives i foreliggende oppfinnelse med hensyn til graden av krystallinitet, partikkeldiameter, densitet, hygroskopisitet, lavt vanninnhold og lavt innhold av andre oppløsningsmidler, er gunstig og tillater fremstilling av magnesiumomeprazol i en form som er nyttig for produksjon av den nye farmasøytiske formuleringen.
Den nye formen for magnesiumomeprazol kan formuleres til forskjellige doserings-former for oral og rektal administrasjon. Eksempler på slike preparater er tabletter, granuler, pellets, kapsler, suppositorier og suspensjoner.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk formulering av magnesiumomeprazol.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling i full målestokk av farmasøytiske formuleringer av omeprazol, spesielt en enterisk belagt doseringsform av omeprazol, som er motstandsdyktig overfor oppløsning i syremedia og som oppløses hurtig i nøytrale til alkaliske media og har god stabilitet under langtidslagring.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en miljømessig tiltalende fullstendig vannbasert fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske formuleringer av omeprazol.
Kjernematerialet i foreliggende nye doseringsform kan være i form av pellets, granuler eller tabletter inneholdende den nye formen med et magnesiumsalt av omeprazol, eventuelt sammen med den alkalisk reagerende forbindelsen. På kjernematerialet er det ett eller flere underbelegglag og disse kan eventuelt innbefatte tabletteksipienser som er oppløselige eller uoppløselige, men som desintegrerer i vann, eller polymere, filmdannende forbindelser, eventuelt inneholdende pH-buffrede alkaliske forbindelser mellom kjernen og et ytre lag, som er et enterisk belegg. Dette/disse indre laget/ lagene skiller kjernematerialet fra det ytre laget som er et enterisk belegg.
Fremgangsmåten for dannelse av den enterisk belagte doseringsformen er fortrinnsvis vannbasert. Det enteriske beleggprosesstrinnet, som vanligvis utføres ved bruk av et organisk oppløsningsmiddel, kan foretas ved anvendelse av en vannbasert prosess som er ønskelig både for arbeidsmiljøet innenfor det farmasøytiske anlegget og for globale miljømessige grunner.
Det er funnet at et magnesiumomeprazolmateriale som har en krystalinitetsgrad som er høyere enn 70 %, er nyttig i fremstillingen av de farmasøytiske formuleringene av omeprazol ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en oral enterisk belagt formulering inneholdende et kjernemateriale av en aktiv substans belagt med ett eller flere underbelegglag og ett eller flere enteriske belegglag, kjennetegnet ved at kjernematerialet som aktiv substans, inneholder et magnesiumsalt av omeprazol som har en krystallinitetsgrad som er høyere enn 70 % bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjon og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, på kjernematerialet ett eller flere påførte underbelegglag som skiller kjernematerialet fra det enteriske belegget hvorved tykkelsen på det enteriske belegget ikke vesentlig innvirker på frigjøringen av omeprazol i vandige oppløsninger ved pH-verdier som hovedsakelig forefinnes i tynntarmen.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne formuleringen fremgår fra medfølgende krav 2-9.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en formulering som definert ovenfor, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at kjernematerialet som inneholder magnesiumomeprazol eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse belegges med ett eller flere underbelegglag, hvoretter kjernematerialet med underbelegget ytterligere belegges med ett eller flere enteriske belegglag. Det er foretrukket at underbelegglaget (-lagene) påføres på kjernematerialet ved en tørrbelegningsprosess.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten en oral enterisk belagt formulering som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1 - 9, for bruk i terapi. Formuleringen er egnet for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker, samt for bruk i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer hos pattedyr og mennesker.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt anvendelse av en enterisk belagt formulering som definert i hvilket som helst av de medfølgende krav 1-9, for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon, samt for behandling av mavesyrerelaterte sykdommer, hos pattedyr og mennesker.
Magnesiumomeprazol
Magnesiumomeprazol som kan benyttes for fremstilling av foreliggende formulering har følgende egenskaper: a) Krystallinsk form, med en krystallinitetsgrad på ikke under 70 %, fortrinnsvis over 75 % som bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjon
Det er ønskelig at produktet også utviser følgende egenskaper:
b) Partikkelstørrelse målt som midlere massediameter (MMD) mindre enn 30 um, fortrinnsvis mindre enn 20 um bestemt ved laserdiffraksjonsteknikk.
c) Densitet mellom 1,33 og 1,35 g/cm<3> bestemt ved bruk av pulverpycnometer.
d) Hygroskopisitet som ikke overskrider 2 % vektøkning ved lagring i 1 måned opptil
94 % relativ atmosfærisk fuktighet som bestemt gravimetrisk.
e) Et vanninnhold mellom 5 og 10 vekt-% bestemt ved titrering ifølge Karl Fischer.
f) Et innhold av metanol på under 0,1 %, fortrinnsvis under 0,05 vekt-% bestemt ved
gasskromatografi, i tilfelle metanol er benyttet som oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåten for fremstilling av den nevnte nye magnesiumomeprazolformen innbefatter de nedenstående etter hverandre følgende trinn: 1) behandling av omeprazol eller et salt derav med magnesiumalkoholat i en oppløsning,
2) separering av uorganiske salter fra reaksjonsblandingen,
3) krystallisering av magnesiumomeprazol,
4) isolering av det oppnådde krystallinske magnesiumomeprazol og, eventuelt
5) rensing og tørking av det krystallinske magnesiumomeprazol ved bruk av konvensjonelle metoder.
Fremgangsmåten for fremstilling av det nye magnesiumomeprazol kan beskrives på følgende måte: En lavere alkohol, slik som metanol, etanol, n-propanol eller iso-propanol, fortrinnsvis metanol, behandles i en oppløsning av polare oppløsningsmidler med en utveiet mengde av magnesium ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur. Temperaturen bør fortrinnsvis være mellom 10 og 30°C. Etter tilsetning av magnesiumet til oppløsningen kan temperaturen, i et annet trinn, heves ytterligere til mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis 20-50°C. Etter avslutning av reaksjonen reduseres temperaturen til 0-40°C, fortrinnsvis 10-25°C. Omeprazol eller et salt av omeprazol tilsettes deretter til oppløsningen og etter avslutning av reaksjonen avkjøles blandingen til -10°C til +20°C, fortrinnsvis -5°C til +5°C. Oppløsningsmidlet inndampes deretter til 40-60 % av det innledende volumet hvilket gjør at de uorganiske saltene utfelles. Bunnfallet separeres fra reaksjonsoppløsningen for eksempel ved sentrifugering eller filtrering og oppløsningen oppvarmes til 5 til 30°C hvoretter oppløsningen kimsettes med magnesiumomeprazolkrystaller. En mengde vann som er omtrent lik oppløsningens volum, tilsettes for å starte krystalliseringen. Oppløsningen avkjøles til -10 til +20°C, fortrinnsvis 0-10°C for å fullføre krystalliseringen. Krystallene separeres deretter fra modervæsken for eksempel ved sentrifugering eller filtrering og vaskes med polare oppløsningsmidler, fortrinnsvis en vandig lavere alkohol slik som vandig metanol. Til slutt tørkes krystallene fortrinnsvis under redusert trykk og oppvarming. Farmasøytiske formuleringer som inneholder det ovenfor beskrevne nye magnesiumomeprazol fremstilles som beskrevet i det nedenstående.
Kjernemateriale
Det nye magnesiumsaltet av omeprazol, heri betegnet magnesiumomeprazol, blandes med inerte, fortrinnsvis vannoppløselige, konvensjonelle farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av den foretrukne konsentrasjonen av omeprazol i sluttblandingen. Magnesiumomeprazolmaterialet kan eventuelt blandes med en alkalisk reagerende, ellers inert, farmasøytisk akseptabel substans (eller substanser). Slike substanser kan velges blant, men er ikke begrenset til, substanser slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; alurmmumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt benyttes i syrenøytraliserende preparater slik som aluminium-, kalsium- og mangnsiumhydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittstoffer slik som Al203.6MgO.C02.12H20, (MggA^OH^o-COs.^O, MgO.Al2C>3. 2Si02-nH20 eller lignende forbindelser; organiske pH-buffrende stoffer slik som trihydroksymetylaminometan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-buffrende stoffer.
Pulverblandingen blir deretter formulert til pellets, granuler eller tabletter ved konvensjonelle farmasøytiske prosedyrer. Pelletene, granulene eller tablettene anvendes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Separerende lag - underbelegg
Kjernene som inneholder magnesiumomeprazol og eventuelle alkalisk reagerende stoffer skilles fra den enteriske beleggpolymeren(e). Underbelegglaget, som i det følgende er definert som det separerende laget, tjener som en pH-buffrende sone i hvilken hydrogenioner som diffunderer fra utsiden inn mot kjemen kan reagere med hydroksylioner som diffunderer fra kjernen mot de belagte partiklenes overflate. De pH-buffrende egenskapene til det separerende laget kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som vanligvis benyttes i syrenøytraliserende preparater slik som for eksempel magnesiumoksyd, -hydroksyd eller
-karbonat, aluminium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/ magnesium-komposittforbindelser slik som for eksempel Al2036MgO.C02l2H20, (Mg6Al2(OH)i6C03.4H20), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, aluminiumhydroksyd/ natriumbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk
akseptable pH-buffrende forbindelser slik som for eksempel natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og alumimumsaltene av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser, inkludert basiske aminosyrer eller salter derav.
Det separerende laget kan bestå av ett eller flere lag.
Det separerende laget (lagene) kan påføres på kjernematerialet- pellets, granuler eller
tabletter - ved konvensjonelle belegningsprosedyrer i en egnet belegningspanne, sentrifugalgranulator for fluidisertsjiktbelegning, eller i et fluidisertsjiktapparat som benytter vann og/eller konvensjonelle organiske oppløsningsmidler for beleggoppløsningen. Materialet for det separerende laget velges blant farmasøytisk akseptable, inerte forbindelser eller polymerer som benyttes for filmbeleggingsanvendelser slik som for eksempel sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksymetylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose. Det separerende laget, "underbelegget", som påføres på kjernematerialet kan utgjøre fra ca 0,5 til 25 vekt-% av kjemevekten, fortrinnsvis 2,0-10,0 %, og mer foretrukket 2,5 - 5,0%.
I tilfelle for en tablettformulering kan en annen metode for påføring av det separerende laget (lagene) utføres ved bruk av tørrbelegningsteknikken. Først formuleres en tablett inneholdende magnesiumomeprazol som beskrevet ovenfor. Omkring denne tabletten komprimeres et eller flere lag ved bruk av en egnet tabletteringsmaskin. Det separernde laget (lagene) består av farmasøytisk akseptable, oppløselige eller uoppløselige, men i vann desintegrerende, tabletteksipienser. Det separerende laget (lagene) har fortrinnsvis en tykkelse på ikke mindre enn ca 1 mm.
Vanlige myknere, fargestoffer, pigmenter, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i ett eller flere av nevnte separerende lag.
Enterisk belegglag
Det enteriske belegglaget påføres i et eller flere lag på det underbeleggforsynte kjernematerialet ved hjelp av konvensjonelle belegningsteknikker slik som for eksempel pannebelegging eller fluidisertsjiktbelegging ved bruk av oppløsninger av polymerer i vann, eller ved bruk av latekssuspensjoner av nevnte polymerer eller eventuelt ved bruk av polymeroppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske beleggpolymerer kan anvendes en eller flere av følgende, for eksempel oppløsninger eller dispersjoner av akrylater (metakiylsyre/metakrylsyremetylester-kopolymer), celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletyl-cellulose, skjellakk eller annen egnet enterisk beleggpolymer(er). Det anvendes fortrinnsvis vannbaserte polymerdispersjoner slik som for eksempel forbindelser kjent under varebetegnelsene Aquateric<®> (FMC Corporation), Eudragit<®> (Rohm Pharma), Aqoat™ (Shin-Etsu Chemical), Opadry™ (Colorcon) eller lignende forbindelser for oppnåelse av enteriske belegg. Det enteriske belegglaget kan eventuelt inneholde en farmasøytisk akseptabel mykner, for eksempel cetanol, triacetin, sitronsyreestere slik som de som er kjent under varebetegnelsen Citroflex<®> (Pfizer), ftalsyreestere, dibutylsuksinat, polyetylenglykol (PEG) eller lignende myknere. Mengden av mykner optimaliseres vanligvis for hver enteriske beleggpolymer(er) og er vanligvis i området 1-50 % av den enteriske beleggpolymeren(e). Dispergeringsmidler slik som talk, fargestoffer og pigmenter kan også inkluderes i det enteriske belegglaget eller sprøytes på det enterisk belagte materialet som et overbelegg.
Tykkelsen av det enteriske belegget kan variere sterkt uten å innvirke på in vitro-frigjøring av omeprazol i testoppløsninger som etterligner in vivo-betingelser i mennesker. For å beskytte den syrefølsomme omeprazolforbindelsen og for å oppnå en akseptabel syreresistens så utgjør det enteriske belegget i det minste en mengde på 1,0 vekt-% av kjemevekten, fortrinnsvis minst 3,0 % og spesielt minst 6,0 %. Den øvre mengden av det påførte enteriske belegget er normalt kun begrenset av proses-seringsbetingelser. Denne muligheten til å variere tykkelsen på det enteriske belegget uten på skadelig måte å innvirke på frigjøringen av omeprazol er spesielt ønskelig i prosesser som arbeider i stor målestokk. Det enteriske belegglaget (-lagene) kan påføres på den forbehandlede formuleringen som inneholder underbelegglaget (-lagene) uten nøyaktig regulering av tykkelsen på det påførte belegglaget (-lagene).
Foreliggende formulering består således av kjernemateriale inneholdende magnesiumomeprazol eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelse(r). Tilsetningen av alkalisk reagerende materiale er ikke nødvendig, i noen forstand, men et slikt stoff kan ytterligere forbedre stabiliteten til omeprazol. Kjernematerialet belegges med et enterisk belegg som gjør doseringsformen uoppløselig i syremedia, men som gjør at det desintegreres/oppløses i nøytrale til alkaliske media slik som for eksempel de væsker som er tilstede i tynntarmens proksimale del, det sted hvor oppløsning er ønsket. Kjernematerialet blir ytterligere belagt med et oppløselig eller uoppløselig, men i vann desintegrerende belegg, som eventuelt inneholder et eller flere pH-buffrende stoffer, hvilket belegg skiller kjernematerialet fra det enteriske belegget.
Sluttelig doseringsform
Den sluttelige doseringsformen er enten en enterisk belagt tablett eller kapsel eller i tilfelle for enterisk belagte pellets eller granuler så er disse pellets eller granuler fordelt i harde gelatinkapsler eller småposer. Den sluttelige doseringsformen kan ytterligere belegges med et ytterligere lag inneholdende pigment(er) og/eller fargestoffer). For langvarig stabilitet under lagring er det vesentlig at vanninnholdet i den sluttelige doseringsformen som inneholder magnesiumomeprazol (enterisk belagte tabletter, kapsler, granuler eller pellets) holdes lavt.
Fremgangsmåte
En fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Etter dannelse av kjernemateriale blir nevnte materiale først belagt med det separerende laget (lagene) og deretter med det enteriske belegglaget (-lagene). Beleggingen(e) utføres som beskrevet ovenfor. Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er at de farmasøytiske fremgangsmåtene kan fullstendig vannbaseres.
Foreliggende formulering er spesielt gunstig når det gjelder å redusere mavesyresekresjon. Det administreres en til flere ganger pr dag. Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som pasientens individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdommen. Generelt vil den daglige dosen være i området 1-400 mg omeprazol.
Oppfinnelsen illustreres i detalj av de følgende eksempler. Eksempel 1 beskriver fremstillingen av det nye magnesiumomeprazolproduktet, hvilket produkt er egnet i fremstillingen av farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempel 2 beskriver sammensetninger av forskjellige enterisk belagte tabletter inneholdende magnesiumomeprazol og resultater fra syreresistenstest og in vitro-oppløsningstest. Eksempel 3 beskriver tablettformuleringer med forskjellig tykkelse på det enteriske belegget, den oppnådde mavesyreresistensen til nevnte formuleringer og in vitro-frigjøringshastigheten for omeprazol. Eksempel 4 beskriver en enterisk belagt pelletformulering.
Eksempler
Følgende detaljerte eksempel 1 vil tjene til å illustrere en fremgangsmåte for fremstilling av magnesiumomeprazol, som vil bli benyttet i foreliggende farmasøytiske formuleringer.
Eksempel 1
En reaktor ble fylt med 2026 liter metanol. Omrøringsanordningen ble startet og temperaturen ble justert til 20°C. 3,90 kg magnesium ble tilsatt til beholderen og umiddelbart deretter 1,0 liter CH2CI2. Reaktoren ble oppvarmet til 40°C og holdt ved denne temperaturen i 60 min. Den ble avkjølt til 15°C før tilsetningen av 99,9 kg omeprazol. Reaktoren ble holdt ved denne temperaturen i 60 min og deretter avkjølt til 0°C. Temperaturen ble holdt ved dette nivået i 30 min før 10001 metanol ble inndampet under vakuum og det uorganiske faste saltet ble separert fra væsken først ved sentrifugering og deretter ved filtrering. Væsken ble oppvarmet til 10°C og væsken ble kimsatt med magnesiumomeprazolkrystaller hvoretter magnesiumomeprazolsaltet ble utfelt ved tilsetning av 9001 vann. Blandingen ble deretter avkjølt til 5°C. Etter at krystalliseringen var fullført ble magnesiumomeprazolkrystallene avsentrifugert og deretter vasket med en blanding av 50 1 metanol og 1501 vann. Det fremstilte magnesiumomeprazolmaterialet ble tørket under redusert trykk hvilket til slutt ga 92,5 kg krystallinsk produkt tilsvarende et utbytte på 81,4 %.
Den nye formen for magnesiumsaltet av omeprazol ifølge eksempel 1 oppfyller de ovenfor definerte egenskapene.
Eksempel 2
Tablettformuleringer inneholdende magnesiumomeprazol. Tablettene med en mengde på 20 mg omeprazol/tablett har blitt fremstilt både i for-søksskala i en mengde på 300.000 tabletter og i stor skala i en mengde på ca 2 millioner
tabletter.
Fremstillingsbeskrivelse
Magnesiumomeprazol, mannitol, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelseglykolat tørrblandes, fuktes med vann og våtblandes. Den våte massen tørkes og males og blir til slutt blandet antiklebemiddel og smørende stoffer. Det malte granulatet komprimeres til tabletter med en diameter på 7 mm. Tablettene forsynes med underbelegg av en polymerfilm basert på hydroksypropylmetylcellulose og forsynes med enterisk belegg av en metakrylsyre-kopolymerfilm. Vann benyttet i fremstillingen av tablettene fjernes i løpet av etterfølgende prosessering.
Undersøkelse av syreresistens
6 individuelle tabletter ble eksponert overfor kunstig mavesaft uten enzymer, pH 1,2. Etter 6 timer ble tablettene fjernet, vasket og analysert for omeprazolinnhold ved bruk av HPLC. Mengden av omeprazol tas som syreresistens.
Undersøkelse av in-vitro-oppløsning
Etter eksponering overfor syremiljø, pH 1,2, som beskrevet ovenfor, ble mediet skiftet til kunstig tarmsaft uten enzymer, pH 6,8. Den oppløste omeprazolmengden ble bestemt ved HPLC.
Alle verdier for oppløst mengde omeprazol er middelverdier for 12 tabletter.
Eksempel 3
Tablettformuleringer inneholdende magnesiumomeprazol med forskjellig tykkelse på det enteriske belegget.
Sammensetningen til tablettene er den samme som i eksempel 2 (20 mg omeprazol).
Tablettene (n=6) har blitt eksponert i en kunstig mavesaft (pH 1,2) i 2 timer og deretter analysert med henblikk på gjenværende mengde omeprazol (syreresistens). Frigjøringen av omeprazol ble analysert på tabletter (n=6) som på forhånd hadde blitt eksponert i mavesaft i 2 timer og deretter eksponert i en bufferoppløsning (pH 6,8) i 30 min.
<x>) A fremstilt i stor målestokk
B fremstilt i forsøksmålestokk
C fremstilt i laboratoriemålestokk
Eksempel 4
Enterisk belagt pelletformulering inneholdende magnesiumomeprazol.
Pelletkieme
Underbeleggla<g> ( D Enterisk beleealae OS ) Polish
De tørre bestanddelene som er angitt ovenfor ble blandet godt i en blandeanordning. Tilsetning av granuleringsvæske ble foretatt og blandingen ble knadd og granulert til en riktig konsistens. Den våte massen ble presset gjennom en ekstruder og granulene ble omdannet til sfærisk form i en sfæroniseringsanordning. Pelletene ble tørket og inndelt i egnede partikkelstørrelsesområder, for eksempel 0,5-1,5 mm.
Polymeroppløsningen (I) ble sprøytet på de ubelagte pelletene i et fluidisertsjiktapparat under betingelser som er egnet for det benyttede utstyret.
Polymerdispersjonen (H) ble i et fluidisertsjiktapparat sprøytet på pelletene forsynt med underbelegg. De enterisk belagte pelletene ble klassifisert, poleringsmaterialet ble tilblandet og pelletene ble fylt i harde gelatinkapsler i en mengde tilsvarende 20 mg omeprazol, ved bruk av en kapselfyllingsmaskin.
Biofarmasøytiske tester
De enterisk belagte formuleringene ifølge eksempel 2 har blitt testet i mennesker med gode resultater.

Claims (16)

1. Oral enterisk belagt formulering inneholdende et kjernemateriale av en aktiv substans belagt med ett eller flere underbelegglag og ett eller flere enteriske belegglag, karakterisert ved at kjernematerialet som aktiv substans inneholder et magnesiumsalt av omeprazol som har en krystallinitetsgrad som er høyere enn 70 % bestemt ved røntgen-pulverdiffraksjon og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, på kjernematerialet ett eller flere påførte underbelegglag som skiller kjernematerialet fra det enteriske belegget hvorved tykkelsen på det enteriske belegget ikke vesentlig innvirker på frigjøringen av omeprazol i vandige oppløsninger ved pH-verdier som hovedsakelig forefinnes i tynntarmen.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en tablettformulering.
3. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en pelletformulering.
4. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegget innbefatter et enterisk beleggmateriale, eventuelt inneholdende en eller flere farmasøytisk akseptable myknere, dispergeringsmidler, fargestoffer og pigmenter.
5. Formulering ifølge krav 4, karakterisert ved at det enteriske belegget innbefatter vannbaserte polymeroppløsninger eller dispersjoner av akrylater, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat og/eller celluloseacetatftlatat.
6. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegget utgjør fra 1,0 vekt-% av vekten av kjernematerialet.
7. Formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at det enteriske belegget utgjør minst 3,0 vekt-% av vekten av kjernematerialet.
8. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at underbelegglaget (-lagene) innbefatter polymere, filmdannende forbindelser eller tabletteksipienser som er oppløselige eller uoppløselige, men desintegrerer i vann, og eventuelt inneholdende pH-buffrende alkaliske forbindelser.
9. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte enterisk belagte formuleringen inneholder et overbelegg, eventuelt innbefattende en eller flere farmasøytisk akseptable myknere, dispergeringsmidler, fargestoffer og pigmenter.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet som inneholder magnesiumomeprazol eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse belegges med ett eller flere underbelegglag, hvoretter kjernematerialet med underbelegget ytterligere belegges med ett eller flere enteriske belegglag.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at underbelegglaget (-lagene) påføres på kjernematerialet ved en tørrbelegningsprosess.
12. Oral enterisk belagt formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 9 for bruk i terapi.
13. Oral enterisk belagt formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 9 for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker.
14. Oral enterisk belagt formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 9 for bruk i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer hos pattedyr og mennesker.
15. Anvendelse av en enterisk belagt formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon hos pattedyr og mennesker.
16. Anvendelse av en oral enterisk belagt formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 9, for fremstilling av et legemiddel for behandling av mavesyrerelaterte sykdommer hos pattedyr og mennesker.
NO19960067A 1993-07-09 1996-01-05 Oral enterisk belagt formulering, fremgangsmåte for dens fremstilling, og anvendelse derav NO315146B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939302395A SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1994/000681 WO1995001783A1 (en) 1993-07-09 1994-07-08 New pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960067L NO960067L (no) 1996-01-05
NO960067D0 NO960067D0 (no) 1996-01-05
NO315146B1 true NO315146B1 (no) 2003-07-21

Family

ID=20390587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19960067A NO315146B1 (no) 1993-07-09 1996-01-05 Oral enterisk belagt formulering, fremgangsmåte for dens fremstilling, og anvendelse derav

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5690960A (no)
EP (1) EP0706378B1 (no)
JP (1) JP3665334B2 (no)
KR (1) KR100350203B1 (no)
CN (1) CN1126946A (no)
AT (1) ATE231719T1 (no)
AU (1) AU681686B2 (no)
BR (1) BR9406941A (no)
CA (1) CA2166483C (no)
CZ (1) CZ290323B6 (no)
DE (1) DE69432076T2 (no)
DK (1) DK0706378T3 (no)
DZ (1) DZ1794A1 (no)
EE (1) EE03148B1 (no)
EG (1) EG22373A (no)
ES (1) ES2191682T3 (no)
FI (1) FI114008B (no)
HK (1) HK1008299A1 (no)
HR (1) HRP940386B1 (no)
HU (1) HU226779B1 (no)
IL (1) IL110189A0 (no)
IS (1) IS2034B (no)
LV (1) LV13140B (no)
MA (1) MA23258A1 (no)
MX (1) MX9405219A (no)
MY (1) MY128809A (no)
NO (1) NO315146B1 (no)
NZ (1) NZ268694A (no)
PL (1) PL175210B1 (no)
RU (1) RU2138254C9 (no)
SA (1) SA94150057B1 (no)
SE (1) SE9302395D0 (no)
SG (1) SG52365A1 (no)
SI (1) SI0706378T1 (no)
SK (1) SK281105B6 (no)
TN (1) TNSN94078A1 (no)
UA (1) UA43342C2 (no)
WO (1) WO1995001783A1 (no)
YU (1) YU49199B (no)
ZA (1) ZA944934B (no)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
WO1996001622A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
UA41946C2 (uk) * 1994-07-08 2001-10-15 Астра Актієболаг Оральна фармацевтична складова одинична дозована форма у вигляді таблетки, спосіб її одержання, упаковка у вигляді блістера та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти і/або лікування шлунково-кишкових запальних захворювань
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
ID21762A (id) * 1996-09-24 1999-07-22 Lilly Co Eli Formulasi partikel bersaput
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
AU7375598A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999027917A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
IL142703A (en) * 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
KR100619200B1 (ko) * 1998-11-18 2006-09-05 아스트라제네카 아베 개선된 화학적 제조 방법 및 제약 제형
US6365128B1 (en) * 1998-12-18 2002-04-02 Medical Defence Technologies, Llc Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients
MXPA01009934A (es) * 1999-03-29 2002-06-21 American Home Prod Sistema de recubrimiento.
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
KR20020038759A (ko) 1999-10-20 2002-05-23 다니구치 미즈오 벤즈이미다졸계 화합물 안정화 방법
US20030212274A1 (en) * 2000-05-15 2003-11-13 Bakthavathsalan Vijayaraghavan Novel amorphous form of omeprazole salts
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
WO2003032953A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules contenant un agent chimique instable en milieu acide, en concentration elevee
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
AU2003209534A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating tuberculosis
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
ITMI20030616A1 (it) * 2003-03-28 2004-09-29 Acme Drugs S R L Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
US20050214388A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-29 Gorham Thomas R Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN101111233A (zh) 2004-12-23 2008-01-23 兰贝克赛实验室有限公司 稳定的口服苯并咪唑组合物及其制备方法
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
JP5124267B2 (ja) * 2005-02-25 2013-01-23 武田薬品工業株式会社 顆粒の製造方法
AU2006299424A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090252787A1 (en) * 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
WO2009113090A2 (en) * 2008-01-17 2009-09-17 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
PT2564839T (pt) 2009-01-09 2016-07-14 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
EP2720605B1 (en) 2011-06-14 2020-03-11 Gravitas Medical Inc. Apparatus for guiding medical care based on detected gastric function
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN103735526A (zh) * 2013-08-08 2014-04-23 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)
WO2021153525A1 (ja) 2020-01-27 2021-08-05 東和薬品株式会社 エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法
US11426353B2 (en) * 2020-06-24 2022-08-30 13400719 Canada Inc. Composite coating for an active agent
CN113350313B (zh) * 2021-06-23 2023-08-11 福建金山生物制药股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US5690960A (en) 1997-11-25
ATE231719T1 (de) 2003-02-15
NO960067L (no) 1996-01-05
NZ268694A (en) 1997-05-26
FI960102A0 (fi) 1996-01-09
DE69432076T2 (de) 2003-10-16
PL312441A1 (en) 1996-04-29
PL175210B1 (pl) 1998-11-30
EE03148B1 (et) 1999-02-15
MX9405219A (es) 1995-01-31
EP0706378B1 (en) 2003-01-29
EG22373A (en) 2002-12-31
IL110189A0 (en) 1994-10-21
IS4187A (is) 1995-01-10
RU2138254C1 (ru) 1999-09-27
CA2166483A1 (en) 1995-01-19
YU43794A (sh) 1997-07-31
SI0706378T1 (en) 2003-06-30
HK1008299A1 (en) 1999-05-07
HRP940386A2 (en) 1997-02-28
KR100350203B1 (ko) 2002-12-28
SK2196A3 (en) 1997-04-09
CN1126946A (zh) 1996-07-17
MY128809A (en) 2007-02-28
DE69432076D1 (de) 2003-03-06
MA23258A1 (fr) 1995-04-01
JP3665334B2 (ja) 2005-06-29
TNSN94078A1 (fr) 1995-04-25
CZ7096A3 (en) 1996-06-12
HUT75306A (en) 1997-05-28
HRP940386B1 (en) 2003-10-31
EP0706378A1 (en) 1996-04-17
SG52365A1 (en) 1998-09-28
AU7198294A (en) 1995-02-06
YU49199B (sh) 2004-09-03
DZ1794A1 (fr) 2002-02-17
CZ290323B6 (cs) 2002-07-17
WO1995001783A1 (en) 1995-01-19
AU681686B2 (en) 1997-09-04
HU226779B1 (en) 2009-10-28
HU9503874D0 (en) 1996-02-28
BR9406941A (pt) 1996-09-10
FI960102A (fi) 1996-01-09
RU2138254C9 (ru) 2009-09-27
FI114008B (fi) 2004-07-30
DK0706378T3 (da) 2003-05-05
SA94150057B1 (ar) 2006-10-03
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09
IS2034B (is) 2005-08-15
CA2166483C (en) 1997-09-16
ES2191682T3 (es) 2003-09-16
LV13140B (en) 2004-08-20
UA43342C2 (uk) 2001-12-17
SK281105B6 (sk) 2000-12-11
JPH08512316A (ja) 1996-12-24
NO960067D0 (no) 1996-01-05
ZA944934B (en) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315146B1 (no) Oral enterisk belagt formulering, fremgangsmåte for dens fremstilling, og anvendelse derav
DK169987B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
DK169988B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
AU774278B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
JP4649001B2 (ja) オメプラゾール製剤
JP2003502359A (ja) 新規製剤
KR20080005575A (ko) 안정화 조성물
PL181265B1 (pl) Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania
EP2293782B1 (en) Stable benzimidazole formulation
US20240033224A1 (en) Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same
RU2173995C2 (ru) Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired