HU226779B1 - Pharmaceutical formulation a novel physical form of the magnesium salt of omeprazole - Google Patents

Pharmaceutical formulation a novel physical form of the magnesium salt of omeprazole Download PDF

Info

Publication number
HU226779B1
HU226779B1 HU9503874A HU9503874A HU226779B1 HU 226779 B1 HU226779 B1 HU 226779B1 HU 9503874 A HU9503874 A HU 9503874A HU 9503874 A HU9503874 A HU 9503874A HU 226779 B1 HU226779 B1 HU 226779B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
omeprazole
enteric coating
enteric
core material
composition
Prior art date
Application number
HU9503874A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75306A (en
HU9503874D0 (en
Inventor
Inga Siv Bengtsson
Kurt Ingmar Loevgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390587&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226779(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HU9503874D0 publication Critical patent/HU9503874D0/hu
Publication of HUT75306A publication Critical patent/HUT75306A/hu
Publication of HU226779B1 publication Critical patent/HU226779B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

A találmány tárgyát az omeprazol magnéziumsójának új fizikai formáját tartalmazó új gyógyszerkészítmény, az ilyen készítmény előállítására szolgáló eljárás és az ilyen készítménynek a gyógyászatban való felhasználása képezi.
Az omeprazol generikus név alatt ismert 2-{[2-(3,5dimetil-4-metoxi)-piridil]-metil-szulfinil}-5-metoxi-1 Hbenzimidazol szerepel egyebek között az EP-A 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásban.
Az omeprazol felhasználható a gyomorsav szekréciójának gátlására, és gyomornyálkahártyát védő hatása van. Általánosabb értelemben az omeprazolt felhasználhatjuk a gyomorsavval kapcsolatos rendellenességek, köztük például a gyomor-nyelőcsövi visszaáramlás (gastroesofageal reflux) betegség, a gastritis, gyomorfekély és nyombélfekély megelőzésére és kezelésére emlősöknél és az embernél. Az omeprazol savas és neutrális közegben hajlamos a bomlásra/átalakulásra. Az omeprazol bomlásának felezési ideje 4 alatti pH-jú vizes oldatokban 10 percnél rövidebb. A bomlás semleges pH-értékeknél is gyorsan végbemegy, például 7 pH-nál az omeprazol felezési ideje körülbelül 14 óra, míg magasabb pH-értékeknél az oldatban való stabilitás sokkal jobb [Pilbrant and Cederberg; Scan. J. Gastroenterology, 20 (suppl. 108), 113-120 (1985)]. Az omeprazol szilárd állapotban is hajlamos a bomlásra, és keverékekben lúgosán reagáló vegyietekkel stabilizálják. Az omeprazol stabilitását a nedvesség, hőmérséklet, szerves oldószerek és bizonyos mértékig a fény is befolyásolják.
Abból, amit az omeprazol stabilitási tulajdonságairól elmondtunk, nyilvánvaló, hogy az omeprazol perorális adagolási formáját óvni kell a savasan reagáló gyomornedvvel való érintkezéstől, és a hatóanyagot érintetlen formában kell átvinni a gasztrointesztinális csatornának arra a részére, ahol a pH közel neutrális, és ahol az omeprazol gyors felszívódása végbemehet.
Az omeprazol perorális szilárd gyógyszeradagformáját bélben oldódó bevonattal meg kell védeni a savas hatású gyomornedvvel való érintkezéstől. Az US-A 4,786,505 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírnak egy, a maganyag és a bélben oldódó bevonat közötti elválasztó alapbevonatot tartalmazó, bélben oldódó bevonatos omeprazolkészítményt. Ez a készítmény omeprazolt tartalmazó lúgos magból, alapbevonatból és bélben oldódó bevonatból áll.
Az omeprazol bizonyos sóit, köztük a lúgos kémhatású omeprazolsókat leírják az EP-A 0 124 495 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben. Ebben a szabadalmi leírásban hangsúlyozzák az omeprazol tárolási stabilitással kapcsolatos kívánalmait és azok fontosságát, ha azt gyógyszerkészítményekbe akarjuk bedolgozni.
Igény van azonban megnövelt stabilitású új, bélben oldódó bevonatos omeprazolkészítmények kidolgozására, és környezetvédelmi szempontból is erős a kívánság vízre alapozott eljárások használatára a gyógyszerkészítmények előállításánál.
Az EP-A 0 124 495 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt omeprazolmagnéziumsók nagyüzemi méretekben való izolálása és tisztítása nagy problémát jelent, mert az omeprazolmagnéziumsó részecskéi nagyon törékenyek, ami az ezt a terméket felhasználó gyógyszergyártási eljárásokat az ipari méretű termelés szempontjából kevéssé kívánatossá teszi. Az eljárást az omeprazol-magnéziumsó kristályosítása nélkül végrehajtva olyan terméket kapunk, amely gyógyászati anyagként kevésbé alkalmas.
Az omeprazol-magnéziumsó, amelyet e szabadalmi leírásban magnézium-omeprazolnak nevezünk, ipari méretekben gyógyszerkészítmények, elsősorban perorális alkalmazásra szánt készítmények, így tabletták előállítására való felhasználhatóságához szükséges, hogy ez a magnézium-omeprazol az ilyen ipari méretű előállítást megvalósíthatóvá tevő tulajdonságok kombinációjával rendelkezzen.
Az új magnézium-omeprazol-termék jelen találmányi leírásban közölt, a kristályosság fokára, részecskeátmérőre, sűrűségre, higroszkóposságra, alacsony víztartalomra és alacsony más oldószertartalomra vonatkozó fizikai tulajdonságainak kombinációja kedvező, és lehetővé teszi a magnézium-omeprazol olyan formában való előállítását, amely felhasználható az új gyógyszerkészítmény előállításában.
A magnézium-omeprazol új formáját perorális és rektális alkalmazásra szánt különböző adagolási formákba formázhatjuk. Az ilyen készítmények példáiként megemlítjük a tablettákat, granulátumokat, szemcséket, kapszulákat, kúpokat és szuszpenziókat.
A találmány egyik tárgya magnézium-omeprazolt tartalmazó gyógyszerkészítmény rendelkezésre bocsátása.
A találmány másik tárgyát az omeprazol gyógyszerkészítményeinek, különösen az omeprazol bélben oldódó bevonattal ellátott olyan adagolási formájának ipari méretű előállítására szolgáló eljárás képezi, amely forma ellenáll a savas közegben való oldódásnak, és amely gyorsan oldódik semleges vagy lúgos közegben, és jó stabilitást mutat a hosszú ideig tartó tárolás során.
A találmány tárgyát képezi még az omeprazol gyógyszerkészítményeinek előállítására szolgáló környezetbarát, teljesen vízre alapozott eljárás.
Az új adagolási formát a következők jellemzik: adott esetben valamilyen lúgos kémhatású vegyülettel együtt az omeprazol magnéziumsójának új formáját szemcsék, granulátumok vagy tabletták formájában tartalmazó maganyag, és ezen maganyagon, a mag és a külső, bélben oldódó bevonat között, adott esetben oldódó vagy nem oldódó, de vízben széteső tabletta-segédanyagokat vagy polimer, filmképző vegyületeket, adott esetben pH-pufferoló lúgos vegyületeket tartalmazó egy vagy több alapréteg. Ez(ek) a belső rétegek) elválasztja/elválasztják a maganyagot a bélben oldódó bevonatból álló külső rétegtől.
A bélben oldódó bevonattal ellátott adagolási forma kialakítási eljárása előnyösen vízre alapozott. A bélben
HU 226 779 Β1 oldódó bevonattal való ellátási lépés is, amelyet általában valamilyen szerves oldószer felhasználásával hajtunk végre, véghezvihető vízre alapozott eljárás alkalmazásával, ami kívánatos mind a gyógyszerüzemen belül dolgozó környezet, mind a globális környezet szempontjából.
Azt találtuk, hogy a 70% feletti kristályossági fokú magnézium-omeprazol felhasználható a találmány szerinti omeprazol-gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány részletes leírása
Az új gyógyszerkészítményt meghatározzuk az 1-8. igénypontokban, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárást a 9-10. igénypontokban definiáljuk, és a készítménynek a gyógyászatban való felhasználását a 11-16. igénypontokban definiáljuk.
Magnézium-omeprazol
Az igénypontokban meghatározott készítmény előállítását lehetővé tevő magnézium-omeprazol tulajdonságai a következők:
a) Kristályos forma, 70%-nál nem kisebb, előnyösen
75%-nál nagyobb, röntgendiffrakcióval meghatározott kristályossági fokkal.
Kívánatos, hogy a termék rendelkezzen még a következő tulajdonságokkal is:
b) A lézerdiffrakciós technikával meghatározott tömeg szerinti átlagos átmérőben (mean mass diameter=MMD) kifejezett részecskeméret kisebb 30 μΐπnél, előnyösen kisebb 20 pm-nél.
c) A porpiknométeres technikával meghatározott sűrűség 1,33 g/cm3 és 1,35 g/cm3 között van.
d) A 94%-ig terjedő relatív légköri nedvességnél történő egy hónapig tartó tárolás során gravimetriás módszerrel mért tömegnövekedésben kifejezett higroszkóposság nem haladja meg a 2%-ot.
e) A Kari Fischer szerinti titrálással meghatározott víztartalom 5 tömeg% és 10 tömeg% között van.
f) A gázkromatográfiás módszerrel meghatározott metanoltartalom kisebb 0,1 tömeg%-nál, előnyösen kisebb 0,05 tömeg%-nál, abban az esetben, ha oldószerként metanolsót használtunk.
A magnézium-omeprazol új formájának előállítására szolgáló eljárást a következő egymás utáni lépések jellemzik:
1. omeprazolhoz vagy annak valamilyen sójához oldatban magnézium-alkoholátot adunk,
2. a reakcióelegyből eltávolítjuk a szervetlen sókat,
3. a magnézium-omeprazolt kikristályosítjuk,
4. az így kapott kristályos magnézium-omeprazolt izoláljuk, és adott esetben
5. szokásos módszerek alkalmazásával a kristályos magnézium-omeprazolt megtisztítjuk és megszárítjuk.
Az új magnézium-omeprazol előállítására szolgáló eljárást az alábbiakban írhatjuk le.
Valamilyen rövid szénláncú alkoholt, így metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropil-alkoholt, előnyösen metanolt poláros oldószerekben oldva mért mennyiségű magnéziummal elegyítjük 0 °C és (visszafolyató hűtő alkalmazásával) az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A hőmérséklet előnyösen 10 °C és 30 °C között legyen. A magnéziumnak az oldathoz való adása után a hőmérsékletet egy második lépésben tovább emelhetjük 0 °C és (visszafolyató hűtő alkalmazásával) az elegy forráspontja közé, előnyösen 20 °C és 50 °C közé. A reakció befejeződése után a hőmérsékletet 0 °C és 40 °C közé, előnyösen 10 °C és 25 °C közé csökkentjük. Ezután omeprazolt vagy valamilyen omeprazolsót adunk az oldathoz, és a reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük -10 °C és +20 °C közé, előnyösen -5 °C és +5 °C közé. Az oldószert ezután ledesztilláljuk a kezdeti térfogat 40-60%-áig, ami a szervetlen sók kicsapódását okozza. A csapadékot elválasztjuk a reakcióoldattól, például centrifugálással vagy szűréssel, és az oldatot felmelegítjük 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékletre, ami után az oldatot beoltjuk magnézium-omeprazol-kristályokkal. Körülbelül az oldat térfogatával azonos térfogatú vizet adagolunk ezután az oldathoz a kristályosodás megindítása céljából. Az oldatot a kristályosodás teljessé tétele érdekében lehűtjük -10 °C és +20 °C közötti, előnyösen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre. A kristályokat ezután elválasztjuk az anyalúgtól, például centrifugálással vagy szűréssel, és poláros oldószerekkel, előnyösen valamilyen vizes rövid szénláncú alkohollal, így vizes metanollal mossuk azokat. Végül az így kapott kristályokat megszárítjuk, előnyösen vákuumban és melegítéssel.
A fent leírt új magnézium-omeprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményeket az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.
A maganyag
Az omeprazol új magnéziumsóját, amelyet itt magnézium-omeprazolnak nevezünk, keverjük inért, előnyösen vízoldékony szokásos gyógyszerészeti alkotórészekkel, hogy a végső keverékben megkapjuk az omeprazolnak az előnyös koncentrációját. A magnézium-omeprazolt adott esetben összekeverhetjük valamilyen lúgos kémhatású, egyébként inért, gyógyászatilag elfogadható anyaggal (vagy anyagokkal). Ilyen anyagok választhatók az alábbiak közül, a választást azokra nem korlátozva: a foszforsav, szénsav, citromsav vagy más alkalmas gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumíniumsói; alumínium-hidroxid/nátrium-hidrogénkarbonát koprecipitátum; az antacidkészítményekben általában használt anyagok, így alumínium-, kalcium- és magnézium-hidroxid; magnézium-oxid vagy több komponensből összetett (kompozit) anyagok, így az AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, Mg6AI2/OH/16CO3.4H2O, MgO.AI2O3.2SiO2.H2O képletűek vagy hasonló anyagok; szerves pH-pufferoló anyagok, így trisz(hidroximetil)-amino-metán, bázisos aminosavak és azok sói és más hasonló, gyógyászatilag elfogadható pH-pufferoló anyagok.
A porkeveréket azután szokásos gyógyászati eljárásokkal szemcsékké, granulátumokká vagy tablettákká formázzuk. A szemcséket, granulátumokat vagy
HU 226 779 Β1 tablettákat maganyagként további feldolgozásra használjuk.
Elválasztóréteg - alapbevonat
A magnézium-omeprazolt és adott esetben lúgos kémhatású anyagokat tartalmazó magokat elválasztjuk a bélben oldódó polimer(ek)ből álló bevonattól. Az alapbevonatot képező réteg, a továbbiakban elválasztórétegként említve, pH-pufferoló zónaként szolgál, amelyben a kívülről a mag felé diffundáló hidrogénionok reagálhatnak a magból a bevont részecskék felülete felé diffundáló hidroxilionokkal. Az elválasztóréteg pH-pufferoló tulajdonságait tovább erősíthetjük úgy, hogy az általában az antacidkészítményekben használt anyagok közül választott anyagokat, így például magnézium-oxidot, -hidroxidot vagy -karbonátot, alumínium- vagy kalcium-hidroxidot, -karbonátot vagy -szilikátot, kompozit alumínium/magnézium vegyületeket, így az AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, Mg6AI2/OH/16CO3.4H2O, MgO.AI2O3.2SiO2.nH2O képletűeket, alumínium-hidroxid/nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátumot vagy hasonló vegyületeket; vagy más, gyógyászatilag elfogadható pH-pufferoló vegyületeket, így például a foszforsav, szénsav, citromsav vagy más alkalmas gyönge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumíniumsóit, vagy alkalmas szerves bázisokat, köztük aminosavakat vagy azok sóit visszük be a rétegbe.
Az elválasztóréteg állhat egy vagy több rétegből.
Az elválasztórétege(ke)t a maganyagra - a szemcsékre, granulátumokra vagy tablettákra - alkalmas bevonóedényben, centrifugális fluidizált bevonógranulátorban vagy fluidizált ágyapparátusban, a szokásos bevonóeljárásokkal visszük rá, a bevonóoldathoz vizet és/vagy szokásos szerves oldószereket használva. Az elválasztóréteg anyagát a gyógyászatilag elfogadható, inért vegyületek vagy a filmbevonat-készítő alkalmazásokhoz használt polimerek, így például cukor, polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), (hidroxi-propil)-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, (hidroximetil)-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, (hidroxi-metil)-cellulóz vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz közül választjuk ki. A maganyagra felvitt elválasztóréteg, az „alapbevonat’’, a mag tömegének körülbelül 0,5 tömeg% és 25 tömeg% közötti, előnyösen 2,0 tömeg% és 10,0 tömeg% közötti, még előnyösebben 2,5 tömeg% és 5,0 tömeg% közötti mennyiségét képezheti.
Tablettakészítmény esetében az elválasztóréteg(ek)nek a felvitelére száraz bevonatkészítő technikával más módszer is alkalmazható. Először a fentiekben leírt módon magnézium-omeprazolt tartalmazó tablettát formázunk. E köré a tabletta köré alkalmas tablettázógéppel egy vagy több réteget komprimálunk. Az elválasztóréteg(ek) gyógyászatilag elfogadható, oldható vagy oldhatatlan, de vízben széteső tablettasegédanyago(ka)t tartalmaz(nak). Az elválasztóréteg(ek) vastagsága előnyösen nem kevesebb körülbelül 1 mm-nél.
Szokásos lágyítószereket, színezőanyagokat, pigmenteket, titán-dioxidot, talkumot és más adalék anyagokat is bevihetünk az elválasztórétegek közül egybe vagy többe.
Bélben oldódó bevonatot tartalmazó réteg
A bélben oldódó bevonatot az alapbevonattal ellátott maganyagra a szokásos bevonótechnikákkal, így például polimerek vizes oldatait vagy az említett polimerek latexszuszpenzióit vagy adott esetben polimerek megfelelő szerves oldószeres oldatait felhasználva kádas bevonással vagy fluidizált ágyas bevonással, egy vagy több rétegben visszük fel. Bélben oldódó bevonatot képező polimerként felhasználhatunk egyet vagy többet a következők közül: akrilátok (metakrilsav/metakrilsav-metil-észter kopolimer), cellulóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, poli(vinil-acetát-ftalát), cellulóz-acetát-trimellitát, (karboxi-metil)-etil-cellulóz, sellak vagy egyéb alkalmas, bélben oldódó bevonatot képező polimer(ek) oldatai vagy diszperziói. Bélben oldódó bevonathoz előnyösen vízalapú polimer diszperziókat, így az Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® (Rohm Pharma), Aqoat™ (Shin-Etsu Chemical), Opadry™ (Colorcon) kereskedelmi néven ismert vegyületeket vagy hasonló vegyületeket használunk. A bélben oldódó bevonatos réteg adott esetben tartalmazhat valamilyen gyógyászatilag elfogadható lágyítószert, például cetanolt, triacetint, citromsav-észtereket, így a Citroflex® (Pfizer) kereskedelmi néven ismertet, ftálsav-észtereket, dibutil-szukcinátot, polietilénglikolt (PEG) vagy hasonló lágyítókat. A lágyítószer mennyiségét rendszerint optimalizálják minden egyes bélben oldódó bevonat polimer(ek)hez, és általában a bélben oldódó bevonatot alkotó polimer(ek) mennyiségének 1 és 50%-a között van. Diszpergálószereket, így talkumot; színezőanyagokat és pigmenteket is alkalmazhatunk a bélben oldódó bevonat rétegében, vagy felső bevonatként rápermetezhetjük a bélben oldódó bevonattal ellátott anyagra.
A bélben oldódó bevonat vastagsága széles határok között változhat anélkül, hogy az emberben meglévő in vivő körülményeket utánzó in vitro tesztoldatokban az omeprazol felszabadulását befolyásolná. A savérzékeny omeprazolvegyület megvédése és elfogadható savrezisztencia elérése céljából a bélben oldódó bevonat a mag tömegének legalább 1,0 tömeg%-át, előnyösen legalább 3,0 tömeg%-át, különösen legalább 6,0 tömeg%-át képezi. Az alkalmazott bélben oldódó bevonat mennyiségének felső határát általában csak a feldolgozási körülmények korlátozzák. A bélben oldódó bevonat vastagsága variálásának ez a lehetősége, anélkül hogy káros hatással lenne az omeprazol felszabadulására, különösen kívánatos a nagyüzemi méretű eljárásoknál. A bélben oldódó rétege(ke)t rávihetjük az alapbevonat-rétege(ke)t tartalmazó előfeldolgozott készítményre anélkül, hogy az alkalmazott bevonatréteg(ek) vastagságát pontosan szabályoznánk.
így a találmány szerinti készítmény adott esetben lúgos kémhatású vegyülettel/vegyületekkel kevert magnézium-omeprazolból álló maganyagot tartalmaz. A lúgos kémhatású anyag semmiképpen sem szükség4
HU 226 779 Β1 szerű, de az ilyen anyag tovább növelheti az omeprazol stabilitását. A maganyag be van vonva valamilyen bélben oldódó bevonattal, ami az adagolási formát savas közegben oldhatatlanná teszi, de szétesővé/oldódóvá a neutrálistól a lúgosig terjedő közegben, amilyenek például a vékonybél proximális részében - ahol az oldódás kívánatos - jelen lévő nedvek. A maganyag be van vonva továbbá valamilyen oldható vagy oldhatatlan, de vízben széteső bevonattal is, amely adott esetben tartalmaz egy vagy több pH-pufferoló anyagot, és amely bevonat elválasztja a maganyagot a bélben oldódó bevonattól.
A végső adagolási forma
A végső adagolási forma vagy bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta vagy kapszula, vagy a bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsék vagy granulátumok esetében ezek a szemcsék vagy granulátumok keményzselatin-kapszulákban vagy tasakokban vannak kiszerelve. A végső adagolási formát bevonhatjuk továbbá egy pigmente(ke)t és/vagy színezőanyago(ka)t tartalmazó további réteggel is. A tárolás során a hosszú ideig tartó stabilitás szempontjából lényeges, hogy a magnézium-omeprazolt (bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, granulátumok vagy szemcsék formájában) tartalmazó végső adagolási forma víztartalmát alacsony értéken tartsuk.
Eljárás
A találmány szerinti adagolási forma előállítására szolgáló eljárás a találmány egy további szempontját képezi. A maganyag képzése után ezt az anyagot először az elválasztó réteggel/rétegekkel vonjuk be, majd a bélben oldódó bevonat rétegével/rétegeivel. A bevonás(oka)t a fentiekben leírtak szerint hajtjuk végre. A találmány egy újabb további szempontja az, hogy a gyógyszergyártási eljárás teljesen vízre alapozott lehet.
A találmány szerinti készítmény különösen előnyös a gyomorsav-szekréció csökkentésére. Naponta egyszer vagy néhányszor alkalmazzuk. A hatóanyag típusos napi adagja változó, és különböző tényezőktől, így a beteg egyéni adottságaitól, az alkalmazás módjától és a betegségtől függ. A napi adag általában az 1400 mg omeprazol tartományban van.
A találmányt részleteiben a következő példák szemléltetik. Az 1. példában bemutatjuk az új magnézium-omeprazol-termék előállítását, amely termék alkalmas a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására. A 2. példában bemutatjuk a magnéziumomeprazolt tartalmazó különböző, bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták összetételét és a savrezisztencia-teszt és az in vitro oldódási teszt eredményeit. A 3. példában különböző vastagságú bélben oldódó bevonattal ellátott tablettakészítményeket mutatunk be, és bemutatjuk az e készítményekkel kapott gyomorsavrezisztencia-értékeket és az omeprazol in vitro felszabadulási sebességét. A 4. példában bemutatunk egy bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket tartalmazó készítményt.
Példák
Az. alábbiakban részletezett 1. példa azt célozza, hogy bemutassuk a magnézium-omeprazol előállítására szolgáló eljárást, amelyet a találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél használunk.
1. példa
Egy reaktorba 2026 liter metanolt töltünk. A keverőt megindítjuk, és a hőmérsékletet beállítjuk 20 °C-ra. Ezután 3,90 kg magnéziumot adagolunk az edénybe, és közvetlenül ezután 1,0 liter metilén-dikloridot adunk hozzá. A reaktort ekkor felmelegítjük 40 °C-ra, és 60 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 99,9 kg omeprazol hozzáadása előtt lehűtjük 15 °C-ra. A reaktort 60 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük 0 °C-ra. A hőmérsékletet 30 percig ezen a szinten tartjuk, majd vákuumban 1000 liter metanolt ledesztillálunk, és a folyadékból a szilárd szervetlen sót először centrifugálással, majd szűréssel eltávolítjuk. A folyadékot 10 °C-ra felmelegítjük, és beoltjuk magnéziumomeprazol-kristályokkal, azután az omeprazol-magnéziumsót 900 liter víz hozzáadásával kicsapjuk. Az elegyet ezután lehűtjük 5 °C-ra. A kristályosodás teljessé válása után a magnézium-omeprazol-kristályokat lecentrifugáljuk, és mossuk 50 liter metanol és 150 liter víz elegyével. Az így kapott magnézium-omeprazolt vákuumban megszárítjuk. így végül 92,5 kg kristályos terméket kapunk.
Kitermelés: 81,4%
Az 1. példa szerinti omeprazol-magnéziumsó új formája rendelkezik a fentiekben meghatározott tulajdonságokkal.
2. példa
Magnézium-omeprazolt tartalmazó tablettakészítmények
Az omeprazol alkotórész mennyisége 10 20 40 mg/tabletta mg/tabletta mg/tabletta
A tablettamag
Magnézium-omeprazol 11,2 22,5 45,0
Mannit 68,7 57,4 34,9
Mikrokristályos
cellulóz 25,0 25,0 25,0
Keményítő-
glükolát-nátrium 6,0 6,0 6,0
(Hidroxi-propil)-
metil-cellulóz 6,0 6,0 6,0
Talkum 5,0 5,0 5,0
Nátrium-sztearil-
fumarát 2,5 2,5 2,5
Tisztított víz 50,0 50,0 50,0
Az alapbevonatot tartalmazó réteg (Hidroxi-propil)-metil-
cellulóz 3,7 3,7 3,7
30%-os hidrogén-
peroxid 0,04 0,04 0,04
Tisztított víz 34,0 34,0 34,0
HU 226 779 Β1
A bélben oldódó bevonatot tartalmazó réteg
Metakrilsavkopolimer 9,1 9,1 9,1
Polietilénglikol 1,0 1,0 1,0
Titán-dioxid 0,82 1,1 0,51
Vas-oxid vörösbarna
színezék 0,04 0,13 0,43
Vas-oxid sárga
színezék 0,02 - -
Tisztított víz 45,0 45,0 45,0
Fénymáz
Paraffinpor 0,05 0,05 0,05
metil-cellulóz-alapú polimer filmből álló alapbevonattal és metakrilsavkopolimer-filmből álló, bélben oldódó bevonattal. A tabletták előállításánál használt vizet a további feldolgozás során eltávolítjuk.
A savrezisztencia vizsgálata Hat tablettát külön-külön enzimek nélküli, 1,2 pH-jú mesterséges gyomornedv hatásának teszünk ki. Hat óra elteltével a tablettákat kivesszük az oldatból, mos10 suk, és nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal omeprazoltartalomra analizáljuk. Az így talált omeprazolt tekintjük a savrezisztencia mértékének.
A tablettánként 20 mg omeprazolt tartalmazókból kísérleti üzemben körülbelül 300 000 tablettát, 15 és ipari méretekben körülbelül 2 millió tablettát gyártunk.
A gyártás leírása
A magnézium-omeprazolt, mannitot, (hidroxi-pro- 20 pil)-metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt és keményítő-glükolát-nátriumot szárazon összekeverjük, vízzel megnedvesítjük, és nedvesen is összekeverjük.
A nedves tömeget megszárítjuk, megőröljük, és végül összetapadást gátló és síkosítóanyagokkal keverjük 25 össze. A megőrölt granulátumot 0,7 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. A tablettákat ellátjuk (hidroxi-propil)-
A tabletta hatóanyagtartalma (mg) Savrezisztencia (mg)
10 95 (93-98)
20 100 (94-102)
40 100 (96-103)
Az in vitro oldódás vizsgálata
Az 1,2 pH-jú savas környezet hatásának a fentiek szerint történt kitétel után a közeget kicseréljük enzimek nélküli, 6,8 pH-jú mesterséges bélnedvre. Az omeprazol oldatba ment mennyiségét HPLC vizsgálattal mérjük.
A tabletta hatóanyagtartalma (mg) Az omeprazol feloldódott mennyisége %-ban az alábbi percek után
10 0 2 78 92 93 94 94
20 0 0 75 93 96 96 97
40 0 9 71 86 91 91 94
Minden feloldódott omeprazolmennyiség-érték 12 tabletta középértéke. 40
3. példa
Magnézium-omeprazolt tartalmazó, különböző vastagságú, bélben oldódó bevonattal ellátott tablettakészítmények 45
A tabletták összetétele azonos a 2. példában a mg omeprazolt tartalmazókéval. A tablettákat (n=6) 2 órán át 1,2 pH-jú mesterséges gyomornedv hatásának tesszük ki, és azután analizáljuk a maradék omeprazolmennyiségre (savrezisztencia). Az előzetesen 2 órán át a gyomornedv hatásának, majd 30 percig 6,8 pH-jú pufferoldat hatásának kitett tablettákból (n=6) mérjük az omeprazol felszabadulását.
A kísérlet* A bélben oldódó bevonat a tabletta tömegének %-a Savrezisztencia (% maradék 2 óra elteltével 1,2 pH-nál) Felszabadulás (% 30 perc elteltével 6,8 pH-nál)
A 8 101 (98-105) 94 (93-96)
B 8 100 (98-102) 95 (85-98)
C 16 98 (96-100)
* A nagyüzemi méretekben előállítva B kísérleti üzemi méretekben előállítva C laboratóriumi méretekben előállítva
HU 226 779 Β1
4. példa Magnézium-omeprazolt tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsékből álló készítmény
A szemcse magja
Magnézium-omeprazol 225 g
Mannit 1425 g
(Hidroxi-propil)-cellulóz 60 g
Mikrokristályos cellulóz 40 g
Vízmentes laktóz 80 g
Nátrium-lauril-szulfát 5g
Dinátrium-hidrogén-foszfát-víz (1/2) 8g
Tisztított víz 350 g
Alapréteg (1)
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 70 g
Tisztított víz 1450 g
Bélben oldódó bevonatot tartalmazó réteg (II)
Metakrilsavkopolimer 430 g
Polietilénglikol 40 g
Tisztított víz 1890 g
Fénymáz
Magnézium-sztearát 5g
Keverőben jól összekeverjük a fent megadott száraz alkotórészeket. Hozzáadjuk a granulációs folyadékot, az elegyet összegyúrjuk, és megfelelő konzisztenciájúra granuláljuk. A nedves tömeget átpréseljük egy extruderen, és a granulumokat szferonizálóban gomb formájúvá alakítjuk. A szemcséket megszárítjuk, és megfelelő részecskeméret-tartományok (például 0,5-1,5 mm) szerint osztályozzuk.
Az (I) polimer oldatot fluid ágyas készülékben a bevonat nélküli szemcsékre permetezzük, az alkalmazott készüléknek megfelelő körülmények között.
A (II) polimerdiszperziót fluid ágyas készülékben az alapbevonattal ellátott szemcsékre permetezzük. A bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket osztályozzuk, fénymázanyagot keverünk hozzájuk, és a szemcséket kapszulatöltő gépben 20 mg omeprazolnak megfelelő mennyiségben keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Biogyógyászati tesztek
A 2. példa szerinti, bélben oldódó bevonattal ellátott készítményeket megvizsgáltuk emberen, és jó eredményeket kaptunk.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy vagy több alapozó bevonatréteggel és egy vagy több bélben oldódó bevonatréteggel bevont hatóanyagból álló maganyagot tartalmazó, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény, azzal jellemezve, hogy a maganyag hatóanyagként olyan omeprazol-magnéziumsót tartalmaz, amelynek röntgensugár-diffrakcióval meghatározott kristályossági foka nagyobb 70%-nál, és amely úgy kapható, hogy oldatban omeprazolt vagy sóját magnézium-alkoholáttal kezelik, majd a szervetlen sók elválasztása után kristályosítják és izolálják, és a maganyag adott esetben tartalmaz még valamilyen lúgos kémhatású anyagot; a maganyagra felvitt alapozóbevonatot tartalmazó réteg(ek) elválasztja/elválasztják a maganyagot a bélben oldódó bevonattól, és ahol a bélben oldódó bevonat vastagsága nem befolyásolja lényegesen az omeprazolnak a vékonybélben uralkodó pH-jú vizes oldatokba való felszabadulását.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tablettakészítmény.
  3. 3. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény szemcsékből álló készítmény.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó bevonat olyan bélben oldódó bevonatanyagból áll, amely adott esetben tartalmaz egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható lágyítószert, diszpergálószert, színezőanyagot és pigmentet.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó bevonat akrilátok, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil-acetát-ftalát), cellulózacetát-trimellitát és/vagy cellulóz-acetát-ftalát vízalapú polimer oldataiból vagy diszperzióiból áll.
  6. 6. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó bevonat a maganyag tömegének legalább 1,0 tömeg%-át képezi.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó bevonat a maganyag tömegének legalább 3,0 tömeg%-át képezi.
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az alapozóbevonatot tartalmazó réteg(ek) polimer filmképző vegyületekből vagy tabletta-segédanyagokból áll(nak), amelyek oldhatatlanok, de vízben szétesnek, és adott esetben tartalmaznak pH-pufferoló, lúgos kémhatású vegyületeket.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készített, bélben oldódó bevonatos készítmény még egy fedőbevonatot is tartalmaz, amely adott esetben tartalmaz egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható lágyítószert, diszpergálószert, színezőanyagot és pigmentet.
  10. 10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adott esetben valamilyen lúgos kémhatású vegyülettel kevert magnéziumomeprazolt tartalmazó maganyagot bevonjuk egy vagy több alapbevonat-réteggel, és azután ezt az alapbevonattal ellátott maganyagot tovább bevonjuk egy vagy több bélben oldódó bevonatot tartalmazó réteggel.
  11. 11. Egy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alapbevonatot képező rétege(ke)t a maganyagra száraz bevonóeljárással visszük rá.
  12. 12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény gyógyászatban való felhasználásra.
  13. 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal el7
    HU 226 779 Β1 látott készítmény emlősöknél és az embernél a gyomorsav-szekréció gátlására való felhasználásra.
  14. 14. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény emlősöknél és az embernél a gyomorsavval 5 kapcsolatos betegségek kezelésére való felhasználásra.
  15. 15. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény felhasználása emlősöknél és az embernél a gyomorsav-szekréció gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
  16. 16. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, perorális alkalmazásra szánt, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény felhasználása emlősöknél és az embernél a gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
HU9503874A 1993-07-09 1994-07-08 Pharmaceutical formulation a novel physical form of the magnesium salt of omeprazole HU226779B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939302395A SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1994/000681 WO1995001783A1 (en) 1993-07-09 1994-07-08 New pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503874D0 HU9503874D0 (en) 1996-02-28
HUT75306A HUT75306A (en) 1997-05-28
HU226779B1 true HU226779B1 (en) 2009-10-28

Family

ID=20390587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503874A HU226779B1 (en) 1993-07-09 1994-07-08 Pharmaceutical formulation a novel physical form of the magnesium salt of omeprazole

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5690960A (hu)
EP (1) EP0706378B1 (hu)
JP (1) JP3665334B2 (hu)
KR (1) KR100350203B1 (hu)
CN (1) CN1126946A (hu)
AT (1) ATE231719T1 (hu)
AU (1) AU681686B2 (hu)
BR (1) BR9406941A (hu)
CA (1) CA2166483C (hu)
CZ (1) CZ290323B6 (hu)
DE (1) DE69432076T2 (hu)
DK (1) DK0706378T3 (hu)
DZ (1) DZ1794A1 (hu)
EE (1) EE03148B1 (hu)
EG (1) EG22373A (hu)
ES (1) ES2191682T3 (hu)
FI (1) FI114008B (hu)
HK (1) HK1008299A1 (hu)
HR (1) HRP940386B1 (hu)
HU (1) HU226779B1 (hu)
IL (1) IL110189A0 (hu)
IS (1) IS2034B (hu)
LV (1) LV13140B (hu)
MA (1) MA23258A1 (hu)
MX (1) MX9405219A (hu)
MY (1) MY128809A (hu)
NO (1) NO315146B1 (hu)
NZ (1) NZ268694A (hu)
PL (1) PL175210B1 (hu)
RU (1) RU2138254C9 (hu)
SA (1) SA94150057B1 (hu)
SE (1) SE9302395D0 (hu)
SG (1) SG52365A1 (hu)
SI (1) SI0706378T1 (hu)
SK (1) SK281105B6 (hu)
TN (1) TNSN94078A1 (hu)
UA (1) UA43342C2 (hu)
WO (1) WO1995001783A1 (hu)
YU (1) YU49199B (hu)
ZA (1) ZA944934B (hu)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
PL180395B1 (pl) * 1994-07-08 2001-01-31 Astra Ab Doustna farmaceutyczna tabletkowana postac dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE508669C2 (sv) * 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
PL332503A1 (en) * 1996-09-24 1999-09-13 Lilly Co Eli Coated particles containing preparation
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
KR20010012402A (ko) 1997-05-09 2001-02-15 세이지 파마슈티칼스, 인크. 안정한 약제학적 경구 투여형
SE9702000D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999027917A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
ES2373864T3 (es) * 1998-04-20 2012-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol.
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
IL142703A (en) * 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
NZ511169A (en) 1998-11-18 2003-06-30 Astrazeneca Ab Process for making substituted sulphinyl heterocycles containing an imidazole moiety
US6365128B1 (en) * 1998-12-18 2002-04-02 Medical Defence Technologies, Llc Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients
EP1244430A4 (en) * 1999-03-29 2004-01-14 Wyeth Corp COATING SYSTEM
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2001-04-26 Eisai Co., Ltd. Procede de stabilisation de composes benzimidazoles
EP1706397A4 (en) * 2000-05-15 2007-08-01 Ranbaxy Lab Ltd AMORPHOUS FORM OF OMEPRAZOLE SALTS
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
CA2463690C (en) 2001-10-17 2011-08-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules containing acid-unstable chemical in large amount
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
GB2392839A (en) * 2002-03-08 2004-03-17 Bakulesh Mafatlal Khamar Use of Mycobacterium w in the treatment of tuberculosis
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
ES2299710T3 (es) * 2002-08-02 2008-06-01 Ratiopharm Gmbh Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
ITMI20030616A1 (it) * 2003-03-28 2004-09-29 Acme Drugs S R L Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
EP1660052A2 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
US20050214388A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-29 Gorham Thomas R Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
EP1830823A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
EP2275088B2 (en) 2005-02-25 2018-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
EP2068837A2 (en) * 2006-07-28 2009-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
GB2459393B (en) 2006-10-05 2010-09-08 Santarus Inc Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
WO2009113090A2 (en) * 2008-01-17 2009-09-17 Alkem Laboratories Ltd. Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug
US8247440B2 (en) 2008-02-20 2012-08-21 Curators Of The University Of Missouri Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
JP2012502015A (ja) 2008-09-09 2012-01-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法
ES2411972T5 (es) 2009-01-09 2021-10-27 Fwp Ip Aps Formulación farmacéutica que comprende uno o más ésteres de ácido fumárico en una matriz de erosión
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
WO2012174102A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Medical Defense Technologies, Llc. Methods and apparatus for guiding medical care based on detected gastric function
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
CN103735526A (zh) * 2013-08-08 2014-04-23 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)
JPWO2021153525A1 (hu) 2020-01-27 2021-08-05
US11426353B2 (en) * 2020-06-24 2022-08-30 13400719 Canada Inc. Composite coating for an active agent
CN113350313B (zh) * 2021-06-23 2023-08-11 福建金山生物制药股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75306A (en) 1997-05-28
DK0706378T3 (da) 2003-05-05
DE69432076D1 (de) 2003-03-06
UA43342C2 (uk) 2001-12-17
SG52365A1 (en) 1998-09-28
HU9503874D0 (en) 1996-02-28
NO960067L (no) 1996-01-05
EE03148B1 (et) 1999-02-15
AU7198294A (en) 1995-02-06
HRP940386A2 (en) 1997-02-28
JP3665334B2 (ja) 2005-06-29
SA94150057B1 (ar) 2006-10-03
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09
EG22373A (en) 2002-12-31
WO1995001783A1 (en) 1995-01-19
TNSN94078A1 (fr) 1995-04-25
CZ290323B6 (cs) 2002-07-17
IS2034B (is) 2005-08-15
BR9406941A (pt) 1996-09-10
FI114008B (fi) 2004-07-30
ES2191682T3 (es) 2003-09-16
NO315146B1 (no) 2003-07-21
EP0706378A1 (en) 1996-04-17
MA23258A1 (fr) 1995-04-01
HRP940386B1 (en) 2003-10-31
HK1008299A1 (en) 1999-05-07
DE69432076T2 (de) 2003-10-16
FI960102A0 (fi) 1996-01-09
SK281105B6 (sk) 2000-12-11
PL312441A1 (en) 1996-04-29
MX9405219A (es) 1995-01-31
EP0706378B1 (en) 2003-01-29
ZA944934B (en) 1995-02-20
ATE231719T1 (de) 2003-02-15
NZ268694A (en) 1997-05-26
DZ1794A1 (fr) 2002-02-17
CA2166483A1 (en) 1995-01-19
SK2196A3 (en) 1997-04-09
JPH08512316A (ja) 1996-12-24
NO960067D0 (no) 1996-01-05
US5690960A (en) 1997-11-25
MY128809A (en) 2007-02-28
AU681686B2 (en) 1997-09-04
CN1126946A (zh) 1996-07-17
YU49199B (sh) 2004-09-03
YU43794A (sh) 1997-07-31
SI0706378T1 (en) 2003-06-30
IL110189A0 (en) 1994-10-21
IS4187A (is) 1995-01-10
PL175210B1 (pl) 1998-11-30
RU2138254C1 (ru) 1999-09-27
CA2166483C (en) 1997-09-16
CZ7096A3 (en) 1996-06-12
KR100350203B1 (ko) 2002-12-28
FI960102A (fi) 1996-01-09
RU2138254C9 (ru) 2009-09-27
LV13140B (en) 2004-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226779B1 (en) Pharmaceutical formulation a novel physical form of the magnesium salt of omeprazole
DK169988B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
JP3198337B2 (ja) 酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造方法
JP2001511443A (ja) 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法
HU198385B (en) Process for producing peroral pharmaceutical compositions containing acid-sensitive benzimidazol derivatives for treating gastrointestinal illnesses
PL181265B1 (pl) Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania
AU695723C (en) New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
RU2173995C2 (ru) Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA AKTIEBOLAG, SE