SK281105B6

SK281105B6 - Stabilný orálny entericky potiahnutý prípravok, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Info

Publication number: SK281105B6
Application number: SK21-96A
Authority: SK
Inventors: Inga Siv Bengtsson; Kurt Ingmar L�VGREN
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 2000-12-11
Also published as: IL110189A0; IS4187A; NZ268694A; ES2191682T3; CA2166483C; CA2166483A1; FI960102A; HU226779B1; EG22373A; AU681686B2; SG52365A1; PL312441A1; HK1008299A1; LV13140B; YU49199B; HRP940386A2; RU2138254C1; ATE231719T1; MA23258A1; US5690960A

Abstract

Stabilný orálny entericky potiahnutý prípravok obsahuje novú fyzikálnu formu nagnéziovej soli omeprazolu, ktorá má stupeň kryštalinity vyšší ako 70 % podľa stanovenia röntgenovej práškovej difrakcie a alkalicky reagujúcu zlúčeninu. Je opísaný i spôsob výroby prípravku a jeho použitie na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a na liečenie chorôb spojených so žalúdočnou kyselinou.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka stabilného orálneho entericky potiahnutého prípravku obsahujúceho novú fyzikálnu formu magnéziovej soli omeprazolu, spôsobu výroby tohto prípravku a použitia v medicíne.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina známa pod generiekým názvom omeprazol, 5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)sulfmyl)-lH-benzimidazol, je opísaná medzi iným v EP-A 0005129.

Omeprazol je vhodný na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a má účinky chrániace žalúdočnú mukózu u cicavcov a u ľudí. Vo všeobecnejšom zmysle môže byť omeprazol použitý na prevenciu a liečbu porúch spojených so žalúdočnou kyselinou a zápalovými gastrointestinálnymi chorobami u cicavcov a ľudí, zahrnujúcimi napríklad ochorenie gastroesofágového refluxu, gastritis, žalúdočný vred a duodenálny vred. Omeprazol je náchylný na degradáciu/transformáciu v kyslom reakčnom a neutrálnom médiu. Polčas degradácie omeprazolu vo vodných roztokoch pri pH hodnotách nižších ako štyri je kratší ako desať minút. Tiež neutrálne hodnoty pH rýchle degradačné pôsobia, napríklad pri pH = 7 je polčas životnosti omeprazolu asi 14 hodín, zatiaľ čo pri vyšších pH hodnotách je stabilita roztoku omnoho lepšia (Pilbrant a Cederberg, Scand. J. Gastroentorology 1985; 20 (dopi. 108) str. 113-120). Omeprazol je tiež v pevnom stave náchylný na degradáciu a je stabilizovaný v zmesiach s alkalický reagujúcimi zlúčeninami. Stabilita omeprazolu je tiež ovplyvnená vlhkosťou, teplom, organickými rozpúšťadlami a v určitej miere svetlom.

Z toho, čo bolo uvedené o stabilitných vlastnostiach omeprazolu je zrejmé, že orálna dávková forma omeprazolu musí byť chránená pred kontaktom s kyslo reagujúcou žalúdočnou šťavou a aktívna substancia musí prechádzať v intaktnej forme do tej časti gastrointestinálneho traktu, ktorého pH je blízke neutrálnemu a kde môže prebiehať rýchla absorpcia omeprazolu.

Farmaceutická orálna pevná dávková forma omeprazolu musí byť chránená pred stykom s kyslou žalúdočnou šťavou enterickým poťahom. V US-A 4786505 je opísaný entericky potiahnutý prípravok omeprazolu obsahujúci oddeľujúci subpoťah medzi materiálom jadra a enterickým poťahom. Uvedený prípravok obsahuje alkalické jadro obsahujúce omeprazol, subpoťah a enterický poťah.

Určité soli omeprazolu zahrnujúce alkalický reagujúce soli omeprazolu sú opísané v EP-A 0124495. V opise uvedeného patentu sú zdôrazňované požiadavky a dôležitosť stability omeprazolu kvôli inkorporácii do farmaceutických prípravkov.

Existuje preto potreba vyvinúť nové enterické prípravky omeprazolu so zvýšenou stabilitou a z hľadiska životného prostredia je tiež žiaduce, aby bol výrobný postup farmaceutických prípravkov uskutočňovaný na báze vody.

Izolácia a čistenie v priemyselnom meradle vyrábaných magnéziových solí omeprazolu opísané v EP-A 0124495 majú nevýhodu v tom, že kryštály magnéziovej soli omeprazolu sú veľmi krehké, čo má za následok, že spôsoby využívajúce tieto kryštály na výrobu vo veľkom sú menej vhodné. Uskutočnenie spôsobu bez kryštalizácie magnézium omeprazolu poskytuje produkt, ktorý je menej vhodný ako farmaceutická substancia.

Kvôli použitiu magnéziovej soli omeprazolu, v tomto opise magnézium omeprazolu, vo výrobnom meradle na prípravu farmaceutických prípravkov, najmä na orálne podanie, ako sú tablety, je nevyhnutné, aby magnézium omeprazol mal kombináciu vlastností, ktoré robia výrobu v takomto meradle uskutočniteľnú.

Kombinácie fyzikálnych vlastností nového magnézium omeprazolového produktu podľa predloženého vynálezu s ohľadom na stupeň kryštalinity, priemer častíc, hustotu, hygroskopickosť, obsah vody a obsah iných rozpúšťadiel sú vynikajúce a umožňujú výrobu magnézium omeprazolu vo forme, ktorá je vhodná na výrobu nového farmaceutického prípravku.

Nová forma magnézium omeprazolu môže byť tiež formulovaná do iných foriem na orálne a rektálne podanie. Príklady takýchto prípravkov sú tablety, pelety, granuly, kapsuly, suspenzie s čapíkmi.

Podstata vynálezu

Jedným objektom predloženého vynálezu je poskytnutie stabilného orálneho entericky potiahnutého prípravku magnézium omeprazolu.

Ďalším objektom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu výroby v priemyselnom meradle farmaceutických prípravkov omeprazolu, najmä entericky potiahnutej dávkovej formy omeprazolu, ktorá je odolná proti dizolúcii v kyslom prostredí a ktorá sa rýchlo rozpúšťa v neutrálnom alebo alkalickom médiu a má dobrú stabilitu v priebehu dlhodobého skladovania.

Ešte ďalším objektom vynálezu je poskytnutie k životnému prostrediu ohľaduplného, úplne na vodnej báze založeného spôsobu výroby farmaceutických prípravkov omeprazolu.

Nová dávková forma je charakterizovaná nasledujúcim spôsobom. Materiál jadra je vo forme peliet, granúl alebo tabliet obsahujúcich novú formu magnéziovej soli omeprazolu, prípadne spolu s alkalický reagujúcou zlúčeninou a na uvedenom materiáli jadra, jednu alebo viac subpoťahových vrstiev, prípadne obsahujúcich tabletové prísady, ktoré sú rozpustné alebo nerozpustné, ale dezintegrujúce vo vode alebo polymémych, filmotvomých zlúčeninách, prípadne obsahujúcich pH-pufrovacie, alkalické zlúčeniny medzi jadrom a vonkajškom jadra, ktorým je enterický poťah. Táto/tieto vnútorná vrstva/vrstvy oddeľuje/oddeľujú materiál jadra od vonkajšej vrstvy, ktorou je enterický poťah.

Spôsob výroby entericky potiahnutej dávkovej formy je výhodne na vodnej báze. Taký stupeň enterického poťahovania, ktorý zvyčajne využíva organické rozpúšťadlo, môže byť uskutočnený na vodnej báze, čo je žiaduce tak z hľadiska pracovného prostredia mimo farmaceutického závodu, ako i z hľadiska celkového životného prostredia.

Bolo vynájdené, že magnézium omeprazol so stupňom kryštalinity vyšším ako 70 % je vhodný na výrobu farmaceutických prípravkov omeprazolu podľa predloženého vynálezu.

Stabilný orálny entericky potiahnutý prípravok je definovaný v nárokoch 1 až 9, spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa predloženého vynálezu je definovaný v nárokoch 10 a 11 a použitie prípravku v medicíne je definované v nárokoch 12 až 14.

Magnézium omeprazol

Magnézium omeprazol umožňujúci výrobu nárokovaného prípravku má nasledujúce vlastnosti.

a) Kryštalická forma so stupňom kryštalinity nie nižším ako 70 %, výhodne vyšším ako 75 % podľa stanovenia práškovou difrakciou rontgenovými lúčmi,

SK 281105 Β6 je žiaduce, aby produkt mal tiež nasledujúce vlastnosti:

b) veľkosť častíc meraná ako priemerný hmotnostný priemer (MMD) menší ako 30 pm, výhodne menší ako 20 pm, stanovená laserovou difrakčnou technikou.

c) Hustota medzi 1,33 g/cm³ a 1,35 g/cm³ stanovená práškovým pyknometrom.

d) Hygroskopickosť nepresahujúca 2 % zvýšenia hmotnosti pri skladovaní jeden mesiac v atmosfére s 94 % relatívnej vlhkosti stanovené gravimetrický.

e) Obsah vody medzi 5 % a 10 % hmotnostných stanovená titráciou podľa Karí Fischera.

f) Obsah metanolu menší ako 0,1 %, výhodne menší ako 0,05 % hmotnostných, stanovené plynovou chromatografiou, v prípade použitia metanolu ako rozpúšťadla.

Spôsob výroby novej formy magnézium omeprazolu je charakterizovaný nasledujúcimi po sebe idúcimi stupňami:

a) spracovaním omeprazolu alebo jeho soli s magnéziumalkoholátom v roztoku

b) oddelením anorganických solí z reakčnej zmesi,

c) kryštalizáciou magnézium omeprazolu,

d) izoláciou získaného kryštalického magnézium omeprazolu a prípadne,

e) čistením a sušením kryštalického magnézium omeprazolu s použitím bežných metód.

Spôsob výroby nového magnézium omeprazolu môže byť opísaný nasledujúcim spôsobom.

Nižší alkohol, ako je metanol, etanol, n-propanol alebo izopropanol, výhodne metanol, sa spracuje v roztoku polárnych rozpúšťadiel s odváženým množstvom horčíka pri teplote výhodne medzi 10 a 30 °C a teplote refluxu. Po prídavku horčíka k roztoku môže byť teplota v druhom stupni zvýšená na hranicu 0 °C a teplotu refluxu, výhodne 20 až 50 °C. Po ukončení reakcie sa teplota zníži na 0 až 40 °C, výhodne 10 až 25 °C. Omeprazol alebo soľ omeprazolu sa potom pridá do roztoku a po ukončení reakcie sa zmes ochladí na -10 °C až +20 °C, výhodne -5 °C až +5 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí na 40 až 60 % počiatočného objemu, čím sa vyzrážajú anorganické soli. Zrazenina sa oddelí od reakčného roztoku napríklad odstredením alebo filtráciou a roztok sa zahreje na 5 °C až 30 °C a potom sa roztok naočkuje kryštálmi magnézium omeprazolu. Pridá sa množstvo vody, ktoré sa približne rovná objemu roztoku na započatie kryštalizácie. Roztok sa ochladí na -10 °C až +20 °C, výhodne 0 až 10 °C, na kompletnú kryštalizáciu. Kryštály sa potom oddelia z materského lúhu napríklad odstredením alebo filtráciou a premyjú sa polárnymi rozpúšťadlami, výhodne vodným nižším alkoholom, ako je vodný metanol. Nakoniec sa vyrobené kryštály sušia výhodne za zníženého tlaku a zahrievania.

Farmaceutické prípravky obsahujúce už opísaný nový magnézium omeprazol sa vyrobia ako je ďalej opísané.

Materiál jadra

Nová magnéziová soľ omeprazolu, tu nazývaná ako magnézium omeprazol, sa zmieša s inertnými, výhodne vo vode rozpustnými, bežnými farmaceutickými zložkami, za získania preferovanej koncentrácie v konečnej zmesi. Prípadne môže byť magnézium omeprazol zmiešaný s alkalický reagujúcou, inak inertnou, farmaceutický prijateľnou substanciou (alebo substanciami). Takéto substancie môžu byť vybrané zo, ale nie sú tak obmedzené, substancií, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, kyseliny uhličitej alebo iných slabých anorganických a organických kyselín; ko-zrazeniny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; substancií bežne používaných v antacidových prípravkoch, ako sú hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; oxid horečnatý alebo kompozitové substancie, ako je Al₂O₃.6MgO₂.CO₂.12H₂O, (M_&Al₂(OH)_lf,CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂nH₂O alebo podobnými zlúčeninami, bázickými aminokyselinami a ich soľami alebo podobnými, farmaceutický prijateľnými pH-pufrovacími substanciami.

Prášková zmes sa potom formuluje do peliet, granúl alebo tabliet bežnými farmaceutickými postupmi. Pelety, granuly alebo tablety sa používajú ako materiál jadra na ďalšie spracovanie.

Deliaca vrstva - subpoťah

Jadrá obsahujúce magnézium omeprazol a prípadne alkalické reakčné substancie sa oddelia od enterických poťahových polymérov (poťahového polyméru). Subpoťahová vrstva, ďalej definovaná ako deliaca vrstva, slúži ako pH-pufrujúca zóna, v ktorej vodíkové ióny difundujúce zvonku dovnútra jadra reagujú s hydroxylovými iónmi difundujúcimi z jadra k povrchu potiahnutých častíc. pH-pufiovacie vlastnosti deliacej vrstvy môžu byť ďalej posilnené tým, že sa do vrstvy zavedú substancie zvolené zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny zvyčajne používané v antacidových prípravkoch, ako je napríklad oxid horečnatý, hydroxid alebo uhličitan horečnatý, hydroxid hlinitý alebo vápenatý, uhličitan vápenatý alebo silikát; kompozitné alumínium/magnéziové zlúčeniny, ako je napríklad Al₂O₃.6MgO₂.CO₂.12H₂O, (Mg_€Al₂(OH)_t6CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O, ko-zrazeniny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný alebo podobné zlúčeniny; alebo iné farmaceutický prijateľné pH-pufrujúce zlúčeniny, ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli, fosforečné, uhličité, citrónové alebo iné vhodné, slabé, anorganické alebo organické kyseliny; alebo vhodných báz zahrnujúcich bázické aminokyseliny alebo ich soli.

Deliaca vrstva môže obsahovať jednu alebo viac vrstiev.

Deliaca vrstva/y môže/u byť aplikovaná/é na materiál jadra - pelety, granuly alebo tablety - bežnými poťahovacími postupmi vo vhodnej poťahovacej panvici, odstredivom granulátore s fluidným poťahovaním, alebo v zariadení s fluidným lôžkom s použitím vody a/alebo bežných organických rozpúšťadiel na poťahovací roztok. Materiál, z ktorého je deliaca vrstva zvolená, zahŕňa farmaceutický prijateľné, inertné zlúčeniny alebo polyméry použité na filmotvomé aplikácie, ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, hydroxymetylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza. Deliaca vrstva „subpoťah“ aplikovaná na materiál jadra, môže tvoriť približne 0,5 až 25 % hmotnostných jadra, výhodne 2,0 až 10,0 % a výhodnejšie 2,5 až 5,0 %.

V prípade tabletového prípravku môže byť uskutočnená iná metóda na aplikáciu deliacej vrstvy/vrstiev, a to technika suchého poťahovania. Najskôr sa formuluje tableta ako je opísané. Okolo tejto tablety sa nalisuje jedna alebo viac vrstiev s použitím vhodného tabletového zariadenia. Deliaca vrstva (vrstvy) obsahuje farmaceutický prijateľné, rozpustné alebo nerozpustné, ale vo vode dezintegrujúce tabletové prísady. Deliaca vrstva(y) má výhodne hrúbku nie väčšiu ako približne 1 mm.

V jednej alebo viacerých deliacich vrstvách môžu byť tiež použité ďalšie plastikátory, farbivá, oxid titaničitý, mastenec a iné prísady.

Vrstva enterického poťahu

Enterická poťahová vrstva sa aplikuje v jednej alebo viacerých vrstvách na materiál jadra potiahnutý subpoťahom zvyčajnými poťahovacimi technikami, ako je napríklad poťahovanie na panvici alebo poťahovanie s fluidným

SK 281105 Β6 lôžkom s použitím roztokov polymérov vo vode, alebo s použitím latexovej suspenzie uvedených polymérov alebo prípadne s použitím polymérových roztokov vo vhodných organických rozpúšťadlách. Ako enterické poťahovacie polyméry môžu byť použité jeden alebo viac z nasledujúcich napríklad roztokov alebo disperzií akrylátov (kopolymér kyselina metakrylová/metylester kyseliny metakrylovej), ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát acetátu hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetátftalát, trimellitát acetátu celulózy, karboxymetylcelulózu, šelak alebo iný vhodný enterický poťahovací polymér(y). Výhodne sa na získanie enterických poťahov používajú vodné polymérové disperzie, ako sú napríklad zlúčeniny známe pod obchodnými názvami Aquateric^R(FMC Corporation), Eudagit^R (Rôhm Pharma), Aqoat™ (Shin-Etsu Chemical) Opadry™ (Colorcon) alebo podobné zlúčeniny. Enterická poťahovacia vrstva môže prípadne obsahovať farmaceutický prijateľný plastikátor, napríklad cetanol, triacetín, estery kyseliny citrónovej, ako sú známe pod obchodným názvom Citroflex^R (Pfizer), estery kyseliny fialovej, dibutylsukcinát, polyetylénglykol (PEG) alebo podobné plastikátory. Množstvo plastikátora je zvyčajne optimalizované na každý enterický poťahovací polymér(y) a je zvyčajne v rozsahu 1 až 50 % enterického poťahovacieho polyméru(ov). Disperganty, ako je mastenec, farbivá a pigmenty, môžu byť tiež zahrnuté v enterickej poťahovacej vrstve alebo nastriekané na enterický poťahovací materiál ako vrchný poťah.

Hrúbka enterického poťahu sa môže široko meniť bez toho, aby in vitro ovplyvňovala uvoľnenie omeprazolu do skúšobných roztokov, ktoré napodobňujú in vivo podmienky v človeku. Na ochranu omeprazolovej zlúčeniny náchylnej citlivo ku kyseline a na získanie prijateľnej rezistencie ku kyseline, tvorí enterický poťah aspoň množstvo 1 % hmotn. hmotnosti jadra, výhodne aspoň 3 % a najmä aspoň 6 %. Horné množstvo aplikovaného enterického poťahu je dané bežným použitím bez obmedzenia výrobných podmienok. Je možné meniť hrúbku enterického poťahu bez nežiaduceho ovplyvnenia uvoľňovania omeprazolu, čo je najmä žiaduce v spôsoboch uskutočňovaných vo veľkom. Enterická poťahová vrstva(y) môže byť aplikovaná na vopred spracovaný prípravok obsahujúci subpoťahovú vrstvu(y) bez presného riadenia hrúbky aplikovanej poťahovacej vrstvy (vrstiev).

Prípravky podľa vynálezu obsahujú materiál jadra obsahujúci magnézium omeprazoí prípadne zmiešaný s alkalický reagujúcou zlúčeninou (zlúčeninami). Prípravok alkalický reagujúceho materiálu nie je nevyhnutný v akomkoľvek zmysle, ale takáto substancia môže ďalej zvyšovať stabilitu omeprazolu. Materiál jadra je potiahnutý enterickým poťahom, ktorý činí dávkovú formu nerozpustnú v kyslom prostredí, ale dezintegrujúcim/rozpúšťajúcim sa v neutrálnom až alkalickom prostredí, ako sú napríklad kvapaliny prítomné v proximálnej časti tenkého čreva, na mieste, kde sa očakáva dizolúcia. Materiál jadra je ďalej potiahnutý rozpustným alebo nerozpustným, ale vo vode sa dezintegrujúcim poťahom, prípadne obsahujúcim jednu alebo viac pH-upravujúcich substancií, ktoré oddeľujú materiál jadra od enterického poťahu.

Konečná dávková forma

Konečná dávková forma je buď enterický potiahnutá tableta alebo kapsula, alebo v prípade enterický potiahnutých peliet alebo granúl, sú tieto pelety alebo granuly uzatvorené v tvrdých želatínových kapsulách alebo vrecúš kach. Konečná dávková forma môže byť ďalej potiahnutá ďalšou vrstvou obsahujúcou pigment(y) a/alebo farbivo(á). Pre dlhodobú stabilitu v priebehu skladovania je podstatné, aby obsah vody v konečnej dávkovej forme obsahujúci magnézium omeprazol (enterický potiahnuté tablety, kapsuly, granuly alebo pelety) bol nízky.

Spôsob

Spôsob výroby dávkovej formy podľa predloženého vynálezu predstavuje ďalší aspekt vynálezu. Po vytvorení jadrového materiálu je tento materiál najskôr potiahnutý deliacou vrstvou (vrstvami). Poťah(y) sú uskutočnené ako je už opísané. Ďalším iným aspektom vynálezu je, že farmaceutická výroba môže byť uskutočnená úplne na báze vody.

Prípravok podľa vynálezu je zvlášť výhodný pri znížení sekrécie žalúdočnej kyseliny. Podáva sa raz až niekoľkokrát denne. Typická denná dávka aktívnej substancie sa mení a bude závisieť od rôznych faktorov ako sú individuálne požiadavky pacienta, spôsob podania a choroba. Všeobecne bude denná dávka v rozsahu 1 až 400 mg omeprazolu.

Vynález je ďalej podrobnejšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch. Príklad 1 opisuje prípravu nového magnéziového omeprazolového produktu, ktorý je vhodný na výrobu farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu. Príklad 2 opisuje prípravky odlišne enterický potiahnutých tabliet obsahujúcich magnézium omeprazol a výsledky z testov odolnosti proti kyseline a testy in vitro dizolúcie. Príklad 3 opisuje tabletové prípravky s rôznou hrúbkou enterického poťahu, získané odolnosti uvedených prípravkov k žalúdočnej kyseline a in vitro rýchlosť uvoľňovania omeprazolu. Príklad 4 opisuje enterický potiahnutý peletový prípravok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúci podrobný príklad 1 bude slúžiť na ilustráciu spôsobu výroby magnézium omeprazolu, ktorý bude použitý vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu.

Príklad 1

Reaktor sa naplní 2026 litrami metanolu. Spustí sa miešadlo a teplota sa upraví na 20 °C. Do nádoby sa pridá 3,90 kg horčíka a ihneď potom 1,0 litra CH₂C1₂. Reaktor sa zahreje na 40 °C a udržuje sa na tejto teplote 60 min. Potom sa ochladí na 15 °C pred prídavkom 99,9 kg omeprazolu. Reaktor sa udržiava na tejto teplote 60 min. a potom sa ochladí na 0 “C. Teplota sa udržuje na tejto hodnote 30 minút pred tým, než sa odparí 1000 1 metanolu za vákua a anorganická pevná soľ sa oddelí z kvapaliny najskôr odstredením a potom filtráciou. Kvapalina sa zahreje na 10 °C a naočkuje sa kryštálmi magnézium omeprazolu, potom sa soľ magnézium omeprazolu vyzráža prídavkom 900 ml vody. Zmes sa ochladí na 5 °C. Po ukončení kryštalizácie sa kryštály magnézium omeprazolu odstredia a potom sa premyjú zmesou 50 ml metanolu a 150 1 vody. Získaný magnézium omeprazol sa suší za zníženého tlaku a nakoniec sa získa 92,5 kg kryštalického produktu, čo zodpovedá výťažku 81,4%.

Nová forma magnéziovej soli omeprazolu podľa príkladu 1 má vlastnosti definované skôr.

SK 281105 Β6

Príklad 2

Tabletové prípravky obsahujúce magnézium omeprazol

Množstvo omeprazolu Zložka	10 (mg/tabl.)	20 (mg/tabl.)	40 (mg/tabl.)
Tabletové jadro
magnézium omeprazol	11,2	22,5	45,0
manitol	68,7	57,4	34,9
mikrokryštalická celulóza	25,0	25,0	25,0
sodný škrobglykolát	6,0	6,0	6,0
hydroxypropylmetylcelulóza	6,0	6,0	6,0
mastenec	5,0	5,0	5,0
sodný stearylftimarát	2,5	2,5	2,5
čistená voda	50,0	50,0	50,0
Subpoťahová vrstva
hydroxypropylmetylcelulóza	3,7	3,7	3,7
peroxid vodíka 3 %	0,04	0,04	0,04
čistená voda	34,0	34,0	34,0
Enterická poťahová vrstva
kopolymér kyseliny
metakrylovej	9,1	9,1	9,1
polyetylénglykol	1,0	l,o	1,0
oxid titaničitý	0,82	1,1	0,51
farba oxid železnatý	0,04	0,13	0,43
farba oxid železitý	0,02	-	-
čistená voda	45,0	45,0	45,0
politúra
parafínový prášok	0,05	0,05	0,05

Tablety s množstvom 20 mg omeprazolu/tableta boli vyrobené tak v pokusnom meradle asi 300 000 tabliet, ako aj vo výrobnom meradle asi 2 milióny tabliet.

Opis výroby

Magnézium omeprazol, manitol, hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a sodný škrobglykolát sa zmiešajú za sucha, zvlhčia sa vodou a za vlhka sa premiešajú. Vlhká hmota sa melie a nakoniec sa zmieša s antiadherentom a lubrikantovou substanciou. Mletý granulát sa zlisuje do tabliet s priemerom 7 mm. Tablety sú subpotiahnuté polymémym filmom na báze hydroxypropylmetylcelulózy a entericky potiahnuté filmom kopolyméru kyseliny metakrylovej. Voda použitá na výrobu tabliet sa odstráni v priebehu nasledujúceho spracovania.

Hodnotenie odolnosti proti kyseline

Šesť jednotlivých tabliet bolo vystavených umelej žalúdočnej kvapaline bez enzýmov, pH 1,2. Po šiestich hodinách boli tablety odstránené, premyté a analyzované na obsah omeprazolu s použitím HPLC. Množstvo omeprazolu je považované za odolnosť proti kyseline. Tableta odolnosť proti kyseline sila (mg) (%)

95 (93-98)

100(94-102)

Hodnotenie in vitro dizolúcie

Po vystavení kyslému prostrediu, pH 1,2, ako je už opísané, bolo prostredie upravené na umelú intestinálnu kvapalinu bez enzýmov, pH 6,8. Rozpustené množstvo omeprazolu bolo stanovené pomocou HPLC.

Tableta	rozpustené množstvo omeprazolu (%) po (mi-
nútach)
sila	0 5 10 15 20 25	30
(mg)	(%) (%)(%)(%)(%)(%)	(%)
10	0 2 78 92 93 94	94

0 0 75 93 96 96 97

0 9 71 86 91 91 94

Všetky hodnoty rozpusteného množstva omeprazolu sú priemerné hodnoty z 12 tabliet.

Príklad 3

Tabletové prípravky obsahujúce magnézium omeprazol s rôznou hrúbkou enterického poťahu

Tabletové prípravky sú rovnaké ako v príklade 2 (20 mg omeprazolu). Tablety (n = 6) boli vystavené umelej žalúdočnej šťave (pH 1,2) počas 2 hodín a potom analyzované na zostatkové množstvo omeprazolu (odolnosť proti kyseline). Uvoľnený omeprazol bol stanovený pri tabletách (n=6) vopred vystavených žalúdočnej šťave počas 2 hodín a potom pufrovaciemu roztoku (pH 6,8) na 30 minút. Pokus^x) enterický poťah odolnosť proti voľnenie (% hmotn. na kyseline (% (% po 30 tabletu) zvyšku po 2 h, pH 6,8) pH 1,2)

A8

B8

C16

101(98-105) 94(93-96)

100(98-102) 95(85-98)

98(96-100) ^X)A vyrobené v priemyselnom meradle B vyrobené v pokusnom meradle C vyrobené v laboratórnom meradle

Príklad 4

Prípravok entericky potiahnutých tabliet obsahujúcich omeporazol

Peletové jadro magnézium omeprazol 225g manitol 1425 g hydroxypropylcelulóza60 g mikrokryštalická celulóza40 g bezvodá laktóza80 g laurylsulfát sodný5 g dvojsodný hydrogenfosfár dihydrát 8 g čistená voda 350g

Subpoťahová vrstva (I) hydroxypropylmetylcelulóza70 g čistená voda 1450 g

Enterická poťahová vrstva (II) kopolymér kyseliny akrylovej 430 g polyetylénglykol 40g čistená voda 1890g

Politúra stearát horečnatý 5g

Uvedené suché zložky sa dobre zmiešajú v mixéri. Pridá sa granulačná kvapalina a zmes sa mieša a granuluje na vhodnú konzistenciu. Vlhká hmota sa pretlačí extrudérom a granuly sa prevedú na sférickú formu vo sferonizéri. Pelety sa sušia a vytriedia na vhodný rozsah veľkosti častíc, napr. 0,5 až 1,5 mm.

Roztok (I) polyméru sa nastrieka na nepotiahnuté pelety v zariadení s fluidným lôžkom za podmienok vhodných na použité zariadenie.

Disperzia (II) polyméru sa nastrieka na subpotiahnuté pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Entericky potiahnuté pelety sa triedia, primieša sa politúrový materiál a pelety sa naplnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve zodpovedajúcom 20 mg omeprazolu pri použití zariadenia na plnenie kapsúl.

Biofarmaceutické testy

Entericky potiahnuté prípravky podľa príkladu 2 boli testované na ľuďoch s dobrými výsledkami.

14. Orálny entericky potiahnutý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na liečenie chorôb spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a ľudí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Koniec dokumentu

1. Stabilný orálny entericky potiahnutý prípravok obsahujúci jadrový materiál aktívnej zložky potiahnutý jednou alebo viacerými subpoťahovými vrstvami a jednu alebo viac enterických poťahových vrstiev, vyznačujúci sa t ý m , že jadrový materiál ako aktívnu zložku obsahuje magnéziovú soľ omeprazolu majúcu stupeň kryštalinity, ktorý je vyšší ako 70 % podľa stanovenia rontgenovej práškovej difrakcie a prípadne alkalický reagujúcu zlúčeninu.
2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety.
3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme pelety.
4. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťah obsahuje prípadne jeden alebo viac farmaceutický prijateľných plastikátorov, dispergantov, farbív a pigmentov.
5. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťah obsahuje vodné polymérové roztoky alebo disperzie akrylátov, sukcinát acetátu hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu polyvinylacetátu, trimellitátu acetátu celulózy a/alebo ftalátu acetátu celulózy.
6. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťah tvorí od 1,0 % hmotnostných hmotnosti jadrového materiálu.
7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťah tvorí najmenej 3,0 % hmotnostných hmotnosti jadrového materiálu.
8. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že subpoťahová vrstva(y) obsahuje(ú) polyméme filmotvomé zlúčeniny alebo tabletové prísady, ktoré sú rozpustné alebo nerozpustné, ale dispergovateľné vo vode a prípadne obsahujúce pH-pufrovacie alkalické zlúčeniny.
9. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje vrchný poťah na povrchu enterického poťahu, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných plastifikátorov, dispergantov, farbív a pigmentov.
10. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým,že zahŕňa nasledovné kroky

- formovanie jadrového materiálu obsahujúceho magnézium omeprazol majúceho stupeň kryštalinity, ktorý je vyšší ako 70 % podľa stanovenia rontgenovej práškovej difrakcie, pripadne po zmiešaní magnézium omeprazolu s alkalický reagujúcou zlúčeninou,

- aplikovanie jednej alebo viacerých subpoťahových vrstiev na jadrový materiál a

- ďalšie aplikovanie jednej alebo viacerých poťahových vrstiev.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že subpoťahová vrstva(y) je aplikovaná na jadrový materiál spôsobom suchého poťahovania.
12. Orálny entericky potiahnutý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie v terapii.
13. Orálny entericky potiahnutý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a ľudí.