ES2222754T3 - Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica. - Google Patents

Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica.

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ES2222754T3
ES2222754T3 ES99962610T ES99962610T ES2222754T3 ES 2222754 T3 ES2222754 T3 ES 2222754T3 ES 99962610 T ES99962610 T ES 99962610T ES 99962610 T ES99962610 T ES 99962610T ES 2222754 T3 ES2222754 T3 ES 2222754T3
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Abstract

Un procedimiento para la fabricación de sales alcalinas ligeramente solubles o menos solubles de heterociclos sulfinílicos sustituidos que contienen un resto imidazólico con fórmula I, en forma racémica, uno de los enantiómeros individuales o una forma enriquecida enantioméricamente, en la que Ar, Z, X y N dentro del anillo bencénico del resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R7-R10 se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente; procedimiento el cual comprende la etapa de hacer reaccionar el heterociclo sulfinílico sustituido de Fórmula I con una fuente del catión en presencia de una base, caracterizado por una etapa de lavado en la que la sal alcalina preparada del compuesto sulfinílico sustituido se lava con una mezcla de disolvente acuoso básico.

Description

Procedimiento químico mejorado, y formulación farmacéutica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la fabricación de una sal alcalina de un compuesto inhibidor de la bomba de protones susceptible a ácido, tal como un compuesto heterocíclico sulfinílico sustituido que contiene un resto imidazólico. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento mejorado para la fabricación de una sal alcalina de omeprazol, o una sal alcalina de (S)-omeprazol, preferiblemente sales magnésicas de estos compuestos. La invención también se refiere a una mejora en la preparación de la formulación farmacéutica, y a productos que contienen como ingrediente activo un compuesto preparado mediante los procedimientos reivindicados, así como al uso de los productos en medicina.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
Los bencimidazoles sustituidos, tales como, por ejemplo, los compuestos con los nombres genéricos omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y leminoprazol, tienen propiedades que hacen a los compuestos útiles como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Esta clase de compuestos es conocida como inhibidores de la bomba de protones o inhibidores de H^{+}, K^{+}-ATPasa. Hay un gran número de patentes y de solicitudes de patentes que describen tales inhibidores de la bomba de protones y a procedimientos para su fabricación.
Existe una necesidad general en la industria de producir compuestos farmacéuticamente activos mediante procedimientos que den productos con propiedades tales como la facilidad de manipulación en la fabricación a gran escala, y que tengan buena estabilidad durante el almacenamiento, haciéndolos adecuados para preparaciones farmacéuticas. La sustancia activa, el fármaco, también se debe presentar en una forma con propiedades físico-químicas de manera que sea adecuada para los procedimientos de fabricación farmacéuticos, y el fármaco se debe liberar a partir de la forma de dosificación con una velocidad adecuada para su efecto farmacológico pretendido. Habitualmente, es una preocupación del formulador desarrollar formas de dosificación con las propiedades deseadas. Sin embargo, para obtener una buena formulación es beneficioso e importante que la sustancia activa como tal se prepare y se presente en la forma más adecuada.
El documento WO 95/01977 describe una sal magnésica de omeprazol con un grado específico de cristalinidad haciendo al producto reivindicado especialmente adecuado para formulaciones farmacéuticas; esto también se expone en el documento WO 95/01783.
En el documento WO 97/41114 se describe un procedimiento eficaz para la fabricación de una sal magnésica de omeprazol. Este procedimiento comprende mezclar y hacer reaccionar omeprazol con una base débil y una fuente de magnesio, y opcionalmente la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico. Después de que la reacción está terminada, el producto se cristaliza preferiblemente del filtrado.
Otros procedimientos relacionados con la fabricación de sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/27988, en el cual se describe la preparación de enantiómeros individuales de omeprazol y sales alcalinas de los mismos.
La presente invención proporciona mejoras con respecto a los procedimientos de la técnica anterior. Representa especialmente una mejora del procedimiento descrito en el documento WO 97/41114.
En el documento WO 96/01624 se describe, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica adecuada para compuestos inhibidores de la bomba de protones. Dichas solicitud de patente describe la preparación de pequeños peletes en capas con revestimiento entérico, que comprenden a la sustancia activa. Estos peletes en capas con revestimiento entérico se comprimen en comprimidos. Preferiblemente, la preparación de peletes que contienen a la sustancia activa se realiza estratificando mediante pulverización a la sustancia activa en gérmenes cristalinos, tales como, por ejemplo, esferas de azúcar, y después aplicando la capa de revestimiento entérico, opcionalmente después de que se ha aplicado primeramente una capa de separación para separar la sustancia activa de la capa de revestimiento entérico aplicada finalmente.
Los compuestos inhibidores de la bomba de protones son susceptibles a ácido y, con respecto a las propiedades de estabilidad de estos compuestos, es obvio que una forma de dosificación sólida oral se debe proteger del contacto con los jugos gástricos ácidos, y que el fármaco activo se debe transferir de forma intacta a la parte del aparato digestivo en la que el pH es casi neutro y en la que puede ocurrir una rápida absorción.
La velocidad de liberación del fármaco a partir de una forma de dosificación farmacéutica puede influir el grado total de absorción de tal fármaco en la circulación general. Se ha investigado al omeprazol y a fármacos relacionados, así como a formas de dosificación que comprenden estos fármacos (Véase, por ejemplo, Pilbrant y Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (supl. 108) pág. 113-120). La aceptación comercial de estos productos especifica límites para la velocidad de liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación farmacéutica.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de una sal alcalina de un heterociclo sulfinílico sustituido que contiene un resto imidazólico, y especialmente sales magnésicas de derivados de bencimidazoles sustituidos. El procedimiento da como resultado un producto voluminoso que, al añadirle agua, da una suspensión con un pH por encima de un intervalo de pH específico. Dicho producto es adecuado para el procesamiento posterior en una preparación farmacéutica. Las propiedades de liberación de tal formulación farmacéutica que comprende la nueva forma de la sustancia activa están mejoradas. El procedimiento reivindicado proporciona especialmente un producto farmacéutico voluminoso más adecuado para formas de dosificación farmacéutica, por ejemplo un comprimido unitario múltiple.
Según el procedimiento mejorado, se prepara una sal alcalina de un heterociclo sulfinílico sustituido que contiene el resto imidazólico, y el procedimiento comprende una etapa final en la que se añade una base a un disolvente de lavado para ajustar el pH de la disolución, la cual se usa en el lavado final del producto. Preferiblemente, se prepara una sal magnésica del compuesto heterocíclico sulfinílico sustituido según el documento WO 97/41114, incluido aquí como referencia, mezclando y haciendo reaccionar el compuesto heterocíclico sulfinílico sustituido con una base débil, preferiblemente una amina o amoníaco, y una fuente de magnesio, tal como una sal magnésica orgánica o inorgánica o una combinación de tales sales. Después, el producto de la sal magnésica cristalizado y aislado se lava con una mezcla de disolvente acuoso básico.
El procedimiento también se puede usar para preparar otras sales de heterociclos sulfinílicos sustituidos que contienen un resto imidazólico, por ejemplo sales ligeramente solubles o menos solubles, preferiblemente una sal multivalente tal como una sal de calcio, mediante el uso de una fuente de calcio o cualquier otra fuente adecuado de ese catión. Las sales ligeramente solubles o menos solubles se definen según la Farmacopea Europea (Edición 3) en el encabezado "Observación General".
La presente invención también proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica estratificando mediante pulverización a la sustancia activa en gérmenes cristalinos, tal como, por ejemplo, esferas de azúcar. La sustancia activa es preferiblemente un fármaco susceptible a ácidos seleccionado de una sal alcalina de un heterociclo sulfinílico sustituido que contiene un resto imidazólico. La sustancia activa se suspende en una disolución acuosa de un agente aglutinante macromolecular. La suspensión obtenida debe tener un pH no menor significativamente que una disolución de agua saturada de la sustancia farmacéutica
pura.
En una realización preferida, el procedimiento reivindicado se refiere a un procedimiento para la fabricación de formas de dosificación que comprenden sales magnésicas de derivados de bencimidazoles sustituidos. Más específicamente, el procedimiento se refiere a la preparación de esferas estratificadas por pulverización con omeprazol magnésico en una disolución acuosa de un agente aglutinante. Los peletes preparados se recubren mediante una capa de separación y una capa de revestimiento entérico, y se rellenan en una cápsula, o se mezclan con excipientes para comprimidos y se comprimen en una forma de dosificación unitaria múltiple comprimida. Preferiblemente, se prepara un comprimido que comprende una multiplicidad de unidades estratificadas revestidas entéricamente de omeprazoles magnésicos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el resultado de ensayar la velocidad de liberación de omeprazol a partir de esferas de azúcar estratificadas por pulverización con una suspensión de omeprazol magnésico según se prepara de acuerdo con el Ejemplo 2. Tres gráficas se refieren a los peletes preparados según la presente invención, y dos gráficas se refieren a los peletes de referencia.
Descripción detallada de la invención
Según un aspecto, la presente invención proporciona un nuevo método para preparar un sal alcalina ligeramente soluble o menos soluble de un heterociclo sulfinílico sustituido que contiene un resto imidazólico con la siguiente fórmula I
1 
\newpage
en la que
Ar es
2
Z es
3
y X es
4
en la que
N dentro del anillo bencénico del resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{7}-R_{10} se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{7}-R_{10} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{7}-R_{10} adyacentes forman estructuras anulares;
R_{11} es hidrógeno o forma una cadena alquilénica junto R_{3}, y
R_{12} y R_{13} son iguales o diferentes, y se seleccinan de hidrógeno, halógeno o alquilo,
y en la que los grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos pueden ser cadenas C_{1}-C_{19} ramificadas o lineales o comprender grupos alquílicos cíclicos, por ejemplo ciclo, alquilalquilo,
procedimiento el cual comprende la etapa de hacer reaccionar el heterociclo sulfinílico sustituido de Fórmula I con una fuente del catión en presencia de una base. El procedimiento se caracteriza por una etapa de lavado en la que la sal alcalina preparada del compuesto sulfinílico sustituido se lava con una mezcla de disolvente acuoso básico. Tal mezcla de disolventes acuosos básicos preferidos comprende, por ejemplo, hidróxido sódico o amoníaco, y preferiblemente se usa una mezcla de disolvente que comprende un alcohol, hidróxido de sodio y agua. La sustancia farmacéutica voluminosa obtenida tendrá, en una suspensión acuosa del heterociclo sulfinílico sustituido de Fórmula I, un pH igual o por encima del de una disolución acuosa saturada de la sal alcalina pura del compuesto sulfinílico sustituido separado.
En general, la presente invención es aplicable a la fabricación de una sal alcalina ligeramente soluble o menos soluble de un heterociclo sulfinílico sustituido que contiene un resto imidazólico. La invención se ejemplifica con la fabricación de la sal magnésica de omeprazol.
Preferiblemente, la sal magnésica de omeprazol se prepara haciendo reaccionar omeprazol con una fuente de magnesio en presencia de una base débil, como se describe en el documento WO 97/41114, y la sal magnésica de omeprazol cristalizada y aislada se lava con una mezcla de disolvente acuoso básico.
Un fin de la presente invención es asegurar un pH no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada del compuesto puro cuando la sustancia farmacéutica voluminosa fabricada se suspende en agua. preferiblemente, una suspensión de omeprazol magnésico debe tener un pH de 9,5 o superior, en una suspensión al 10% (p/p) de la sustancia voluminosa. Para obtener el pH adecuado (según se mide en una suspensión al 10%), se añade una pequeña cantidad de una base para aumentar el pH de la disolución de lavado a fin de mantener el pH de la sustancia farmacéutica voluminosa, en agua, a un valor no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada del compuesto puro. Como un ejemplo, el pKa para el omeprazol magnésico es 8,8, y teóricamente el pH de una disolución saturada de omeprazol magnésico en agua es alrededor de 9,6 a temperatura ambiente.
Una base no volátil adecuada a añadir a la disolución de lavado es hidróxido sódico que se añade en una cantidad que no supere el 0,1% (p/p) del omeprazol magnésico sólido, y preferiblemente no mayor que aproximadamente 0,02%. El amoníaco es otra base adecuada para el procedimiento reivindicado.
Según un segundo aspecto, la invención proporciona un método mejorado para preparar una forma de dosificación farmacéutica que comprende la etapa de estratificar por pulverización a la sustancia activa suspendida en una disolución acuosa de un agente aglutinante en gérmenes cristalinos, preferiblemente esferas de azúcar. Una suspensión de la sustancia activa en agua, preferiblemente 10-50% (p/p), se mezcla con un agente aglutinante, y opcionalmente te muele en húmedo. El pH de la suspensión se controla y se ajusta antes de estratificar por pulverización sobre esferas de azúcar en un lecho fluido. En el siguiente ejemplo, se prepara una suspensión al 25% de omeprazol magnésico. El pH de la suspensión se controla y/o se ajusta hasta un valor no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico puro mediante adición de una base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxido sódico y amoníaco, que se añaden en una cantidad necesaria para elevar el pH hasta un valor deseable.
Una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico tiene, teóricamente, un pH de 9,6, y la suspensión acuosa de omeprazol magnésico y agente aglutinante debe tener un pH de 9,4 o superior, y más preferiblemente un pH de 9,5 o superior.
Uno de los fines de la presente invención es asegurar un pH no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada del compuesto puro cuando se obtiene la suspensión para estratificación mediante pulverización, es decir cuando la sustancia se suspende en una disolución acuosa del agente aglutinante.
Un agente aglutinante adecuado para la suspensión del fármaco activo es un agente macromolecular, tal como, por ejemplo, celulosas como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, polinivilpirrolidona, gelatina, azúcares, almidones y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Estos agente aglutinantes se pueden usar solos o en mezclas.
Además, la suspensión puede comprender una sustancia reaccionante alcalina, en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además del agente aglutinante, tales excipientes son, por ejemplo, un agente disgregante y/o un ingrediente tensioactivo.
Las unidades estratificadas por pulverización preparada están revestidas entéricamente. Opcionalmente, las unidades se cubren mediante una capa de separación -antes de que se aplique la capa de revestimiento entérico- para separar la capa de revestimiento entérico de la capa de fármaco activo.
El material y las técnicas adecuadas para los gérmenes cristalinos, la estratificación con revestimiento entérico y la capa de separación opcional son conocidos en la técnica. Los materiales y técnicas preferidas se describen, por ejemplo, en el documento WO 96/01624, que se incluye aquí como referencia.
Uso de la invención
Generalmente se sabe que los inhibidores de la bomba de protones son útiles para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos y en el hombre controlando la secreción de ácido gástrico en la etapa final de la ruta secretora de ácido. De este modo, en un sentido más general, se puede usar para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con ácido gástrico en mamíferos y en el hombre, incluyendo por ejemplo exofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas y úlceras duodenales. Además, se pueden usar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en los que es deseable un efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo, en pacientes en terapia con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), en pacientes con dispepsia no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomática, y en pacientes con gastrinomas. También se pueden usar en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda, pre- y post-operatoriamente para evitar la aspiración de ácido gástrico y para evitar y tratar la úlcera por estrés. Además, pueden ser útiles en el tratamiento de psoriasis así como en el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con ésta, así como en el tratamiento o profilaxis de afecciones inflamatorias en mamíferos, incluyendo el hombre.
Las formas de dosificación preparadas, que comprenden una sustancia farmacéutica preparada según la invención, son adecuadas para la administración oral. La dosis dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar. La dosis también puede variar según la edad, el peso corporal, y la respuesta del paciente individual. Los niños y los pacientes con enfermedades hepáticas, así como los pacientes con tratamiento prologando, generalmente se beneficiarán de dosis que en cierto modo son menores que la media. En el tratamiento de otras afecciones se usarán dosis mayores que la media.
Preferiblemente, se administra una dosis del inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo, 1-500 mg, una vez al día. Las dosis adecuadas comprenden, por ejemplo, alrededor de 5-100 mg de la sustancia, y más preferiblemente 5-80 mg. La forma de dosificación se puede administrar junto con otros fármacos adecuados, tales como un compuesto o compuestos antibacterianos, NSAID(s), agentes estimuladores de la movilidad, y/o antiácidos. La forma de dosificación puede estar, como alternativa, en forma de una dosificación unitaria múltiple efervescente en comprimidos.
La invención se describe y se expone adicionalmente en los siguientes ejemplos. La intención de los ejemplos no es limitar el alcance de la invención, el cual está definido mediante las reivindicaciones adjuntas.
Resultados y discusión
Es beneficioso para el procesamiento farmacéutico que la sustancia farmacéutica voluminosa suspendida en agua producirá un pH en la suspensión que es significativamente no menor que el de una disolución acuosa saturada del compuesto puro, es decir, el pH de la suspensión acuosa de la sustancia activa es de no más de 0,2 unidades de pH menor que el de una disolución acuosa saturada de la sal alcalina pura del compuesto sulfinílico sustituido. Por ejemplo, una suspensión de omeprazol magnésico debe tener un pH de alrededor de 9,6.
La invención se ilustra mediante el Ejemplo 1 y del Ejemplo de Referencia A que describen la velocidad de disolución a partir de formas de dosificación farmacéutica que comprenden esferas de azúcar que están estratificadas mediante pulverización con una suspensión acuosa de omeprazol magnésico. Como muestran los resultados, un pH significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico puro en la etapa de lavado del procedimiento de fabricación de la sustancia farmacéutica voluminosa puede provocar una velocidad lenta de disolución del omeprazol magnésico a partir de los peletes preparados (Ejemplo de Referencia A). Estos resultados se pueden comparar con una formulación que comprende peletes preparados a partir de omeprazol magnésico con un pH no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico puro en la etapa de lavado del procedimiento de fabricación de la sustancia farmacéutica voluminosa (Ejemplo 1). El mecanismo detrás de esta reducción de la velocidad de disolución a partir de la forma de dosificación farmacéutica puede depender de la coprecipitación de pequeñas cantidades de las formas no ionizadas y menos solubles de la sustancia (en este caso, formas no salinas de omeprazol) en la superficie del material seco. Tal posible precipitación de omeprazol, en forma no salina, no perturbará la velocidad de disolución de la forma de dosificación farmacéutica si el pH en la suspensión acuosa preparada de omeprazol magnésico, y usada para la estratificación mediante pulverización sobre gérmenes cristalinos, no es significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico puro.
Además, la invención se ilustra mediante el Ejemplo 2 y Ejemplo de Referencia B. Los peletes preparados se analizaron en un aparato de disolución de USP con relación a la velocidad de liberación de omeprazol en disolución de tampón de fosfato, pH 6,8; fuerza iónica I= 0,16; temperatura 37ºC; velocidad de agitación 100 rpm. La liberación de omeprazol se seguía mediante determinación espectrofotométrica (302 nm), y los resultados se presentan en la Figura 1.
Las gráficas muestran que la liberación de omeprazol se puede aumentar ajustando el pH hasta un valor no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada del compuesto puro.
Ejemplo 1
Ejemplos de velocidad de disolución a partir de formas de dosificación farmacéutica fabricadas de diferentes lotes de omeprazol magnésico preparados según la presente invención.
Preparación
Se prepararon según la descripción del documento WO 96/01623, véase Ejemplo 2, comprimidos unitarios múltiples que comprenden peletes de omeprazol magnésico estratificados con un revestimiento entérico. El omeprazol magnésico se preparó según el documento WO 97/41114, y el omeprazol magnésico se lavó con una mezcla de disolventes acuosos básicos (metanol/agua) que contiene una pequeña cantidad de hidróxido de sodio que corresponden a 0,02% p/p de la sustancia omeprazol magnésico. El omeprazol magnésico preparado se usó en la fabricación de comprimidos unitarios múltiples.
Análisis
Se midió el valor del pH de una suspensión acuosa (10% p/p) de omeprazol magnésico (tabla I, columna II), y se determinó la disolución a partir de formas de dosificación en comprimidos fabricadas del lote respectivo de omeprazol magnésico (tabla I, columna III). Se determinó la cantidad de omeprazol liberado en 30 minutos en una disolución tampón. Los comprimidos se expusieron previamente a ácido clorhídrico 0,1 M a 37ºC durante 2 horas.
TABLA I
5
Ejemplo de referencia A
Ejemplos de velocidad de disolución a partir de formas de dosificación farmacéuticas fabricadas de dos lotes diferentes de omeprazol magnésico preparado sin adición de una base al disolvente usado para lavar el omeprazol magnésico.
Preparación y análisis
Según el Ejemplo 1, se preparó una forma de dosificación en comprimidos a partir de lotes de omeprazol magnésico que tiene un valor de pH de una suspensión al 10% p/p en agua significativamente menor que la de una disolución saturada del compuesto puro, y se midió la velocidad de disolución correspondiente a partir de comprimidos fabricados.
TABLA A
6
Los resultados del Ejemplo 1 y del Ejemplo de Referencia A muestran que la adición de una base a la disolución de lavado en la etapa final de lavado en la fabricación de omeprazol magnésico, para aumentar el pH (dando como resultado una suspensión acuosa del omeprazol magnésico que tiene un pH no significativamente menor que el de una disolución acuosa saturada de omeprazol magnésico puro), tiene una influencia sobre la velocidad de disolución de una forma de dosificación farmacéutica en comprimidos revestida entéricamente que comprende dicho omeprazol magnésico.
Ejemplo 2
Se preparó un material central que comprende omeprazol magnésico mediante estratificación por pulverización de una suspensión de omeprazol magnésico sobre gérmenes cristalinos de esferas de azúcar (0,25-0,35 mm) en un aparato de lecho fluido.
Composición de la suspensión:
Omeprazol magnésico 25,0% (p/p)
Hidroxipropilmetilcelulosa 3,75% (p/p)
agua 71,25% (p/p)
El pH de la suspensión se controló y se ajustó por adición de una cantidad adecuada de hidróxido sódico o de amoníaco hasta pH 9,6-9,7. Después, se pulverizaron 400-600 g de suspensión sobre 100-150 g de esferas de azúcar (0,25- 0,35 mm). Se ensayaron como se define a continuación tres peletes experimentales preparados, y los resultados se muestran en la Figura 1.
Ejemplo de referencia B
Se preparó un material central que comprende omeprazol magnésico estratificando por pulverización una suspensión de omeprazol magnésico sobre gérmenes cristalinos de esferas de azúcar (0,25-0,35 mm) en un aparato de lecho fluido como se describe en el Ejemplo 2. La suspensión de omeprazol magnésico tuvo un valor de pH de 8,7 en ambos experimentos. Los peletes preparados se ensayaron como se describe a continuación, y los resultados se muestran en la Figura 1.
Los peletes preparados se ensayaron en un Aparato de Disolución de USP Nº 2 (paletas) con respecto a la velocidad de liberación de omeprazol en disoluciones de tampón de fosfato con un pH 6,8; fuerza iónica 0,16; temperatura 37ºC; velocidad de agitación 100 rpm. La liberación de omeprazol fue seguida mediante determinación espectrofotométrica (302 nm).

Claims (16)

1. Un procedimiento para la fabricación de sales alcalinas ligeramente solubles o menos solubles de heterociclos sulfinílicos sustituidos que contienen un resto imidazólico con fórmula I, en forma racémica, uno de los enantiómeros individuales o una forma enriquecida enantioméricamente
7
en la que
Ar es
8
Z es
9
y X es
10
en la que
N dentro del anillo bencénico del resto bencimidazólico significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R_{7}-R_{10} se puede intercambiar opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi opcionalmente sustituido con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{7}-R_{10} son iguales o diferentes, y se seleccinan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o los grupos R_{7}-R_{10} adyacentes forman estructuras anulares;
R_{11} es hidrógeno o forma una cadena alquilénica junto R_{3}, y
R_{12} y R_{13} son iguales o diferentes, y se seleccinan de hidrógeno, halógeno o alquilo,
y en la que los grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos pueden ser cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos alquílicos cíclicos, por ejemplo ciclo, alquilalquilo,
procedimiento el cual comprende la etapa de hacer reaccionar el heterociclo sulfinílico sustituido de Fórmula I con una fuente del catión en presencia de una base, caracterizado por una etapa de lavado en la que la sal alcalina preparada del compuesto sulfinílico sustituido se lava con una mezcla de disolvente acuoso básico.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que las sales alcalinas ligeramente solubles o menos solubles de Fórmula I es una sal magnésica de heterociclos sulfinílicos sustituidos que contienen un resto imidazólico con Fórmula I.
3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el pH de la mezcla de disolventes acuosos básicos se ajusta por adición de una base hasta un pH que da como resultado un producto voluminoso, que en una suspensión acusa del heterociclo sulfinílico sustituido, tiene un pH de no más de 0,2 unidades de pH menor que el de una disolución acuosa saturada de la sal alcalina pura del compuesto sulfinílico sustituido.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la base es hidróxido de sodio o amoníaco.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que se prepara una sal magnésica de omeprazol.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base añadida a la disolución de lavado es hidróxido sódico en una cantidad que no supera el 0,1% (p/p) del omeprazol magnésico sólido.
7. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base añadida a la disolución de lavado es hidróxido sódico en una cantidad que no supera el 0,02% (p/p) del omeprazol magnésico sólido.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que se prepara una sal magnésica del (S)-omeprazol.
9. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una sustancia farmacéutica preparada según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en medicina.
10. Un procedimiento para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el procedimiento la etapa de estratificar por pulverización a la sustancia activa en forma de una suspensión de la sustancia en una disolución acuosa de un agente aglutinante sobre gérmenes cristalinos, en el que el pH de la suspensión acuosa en la sustancia activa se ajusta hasta un pH de no más de 0,2 unidades de pH menor que el de una disolución acuosa satura de la sal alcalina pura del compuesto sulfinílico sustituido.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la suspensión de la sustancia activa en una disolución acuosa de un agente aglutinante se muele en húmero hasta una suspensión micronizada.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en el que el pH se ajusta por adición de una base.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que la base es hidróxido de sodio o amoníaco.
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que la sustancia activa es una sal magnésica de omeprazol.
15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en el que la sustancia activa es una sal magnésica de (S)-omeprazol.
16. Una forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10-15 para uso en medicina.
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