CN1326455A - 改进的化学方法和药物制剂 - Google Patents
改进的化学方法和药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1326455A CN1326455A CN99813328A CN99813328A CN1326455A CN 1326455 A CN1326455 A CN 1326455A CN 99813328 A CN99813328 A CN 99813328A CN 99813328 A CN99813328 A CN 99813328A CN 1326455 A CN1326455 A CN 1326455A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- omeprazole
- active substance
- preparation
- pharmaceutical dosage
- magnesium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 sulphinyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007592 spray painting technique Methods 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 abstract 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供微溶或不溶的式(Ⅰ)所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐、优选质子泵抑制剂化合物的碱性盐的制备方法,其中该方法包括式(Ⅰ)的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤,该方法的特征在于洗涤步骤,其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。所得到的大量药物活性物质使得该大量产物取代亚硫酰基杂环水悬浮液的pH不显著低于所制备的纯化合物饱和水溶液的pH。或者,可以调节含有该活性物质的药物剂型的制备方法。例如调节活性物质水悬浮液的pH至不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH。该方法优选用于制备药物剂型中所用的奥美拉唑镁盐或其一种单一对映体。
Description
发明领域
本发明涉及易受酸影响的质子泵抑制剂化合物、例如含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐的改进的制备方法。特别是，本发明涉及奥美拉唑的碱性盐或(S)-奥美拉唑的碱性盐、优选这些化合物的镁盐的改进的制备方法。本发明还涉及药物制剂的改进和含有通过所要求保护的方法制备的化合物作为活性成分的产物以及该产物在药物中的应用。
发明背景和现有技术
取代的苯并咪唑例如通用名为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和来明拉唑的化合物具有使该化合物适于用作胃酸分泌抑制剂的性质。已知该类化合物用作质子泵抑制剂或H+、K+-ATP酶抑制剂。有大量的专利和专利申请公开了这类质子泵抑制剂及其制备方法。
在工业上通常需要采用使所制备的产物具有某些性质的方法生产药物活性化合物，所述性质是例如易于在工业规模上进行操作，并在贮存过程中具有稳定性，使其适用于药物制剂。活性物质，即药物，还应当以具有适用于药物制备方法的物理化学性质的形式存在，并且药物应该以达到适于其预期的药学作用的速率从剂型中释放。通常，配制者关心的是开发具有所需性质的剂型。然而，为了获得好的制剂，活性物质本身的制备以及以最适当的形式存在是有益的和重要的。
WO 95/01977公开了具有特定结晶度的奥美拉唑镁盐使得所要求保护的产物特别适用于药物制剂；在WO 95/01783中也讨论了该问题。
在WO 97/41114中描述了奥美拉唑镁盐的有效制备方法。该方法包括将奥美拉唑与弱碱和镁源混合并进行反应，反应任意地在有机溶剂存在下进行。反应完成后，优选将产物从滤液中结晶。
在例如WO 94/27988中公开了有关质子泵抑制剂的碱性盐的其他制备方法，其中描述了奥美拉唑的单一对映体及其碱性盐的制备。
本发明提供了超过现有技术方法的改进方法。尤其典型的是WO97/41114中所述方法的改进。
在例如WO 96/01624中描述了适于质子泵抑制剂化合物的药物剂型。所述专利申请描述了含有活性物质的小肠溶衣包层的丸剂的制剂。将这些肠溶衣丸压制成片剂。优选的是如下对含有活性物质的小丸进行制剂：通过将活性物质喷雾涂层在种芯例如糖球上，然后施加肠溶衣层，在施加肠溶衣之前任选地先施加隔离层以使活性物质与最终施加的肠溶衣层隔离。
质子泵抑制剂化合物是易受酸影响的，并且从这些化合物的稳定性来看，显然必须对口服固体剂型进行保护以避免其与酸性胃液接触，并且活性药物必须被完整地运送到pH接近中性的胃肠道部分，在那里得以迅速吸收。
药物从药物剂型中的释放速度会影响该药物进入体循环中的整体吸收。已经对奥美拉唑和相关药物以及含有这些药物的剂型进行了研究(参见例如Pilbrant and Cederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。这些药物的市场准入规定了对药物从药物剂型中释放的速度。
发明概述
本发明提供了含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐、特别是取代的苯并咪唑衍生物的镁盐的改进的制备方法。该方法得到大量的产物，该产物一经加水，得到pH值大于规定pH范围的悬浮液。所述产物适于进一步加工成药物制剂。含有这种新形式活性物质的该药物制剂的释放性质得以改善。所要求的方法尤其提供了一种更适宜的药物剂型例如多单位片剂用的大量药物产物。
根据改进的方法，制备含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐，并且该方法包括其中将碱加入洗涤溶剂中以调解溶液pH的最终步骤，该溶液用于产物的最终洗涤中。优选的是，按照WO97/41114的方法制备取代亚硫酰基杂环化合物的镁盐，作为参照，其中包括将取代亚硫酰基杂环化合物与弱碱优选胺或氨以及镁源例如有机或无机镁盐或该盐的组合物混合并进行反应。之后结晶并用碱性含水溶剂混合物洗涤分离的镁盐产物。
通过使用钙源或其他适宜的阳离子源，该方法还可用于制备其他含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的盐，例如微溶或不溶性盐，优选多价盐如钙盐。微溶或不溶性盐的定义与欧洲药典(第3版)“General notice”条目下的定义一致。
本发明还提供了通过将活性物质喷雾涂层在种芯例如糖球上制备药物剂型的方法。活性物质优选易受酸影响的药物，选自含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐。将活性物质悬浮在大分子粘合剂的水溶液中。所得悬浮液的pH应当不显著低于纯药物饱和水溶液的pH。
在一个优选实施方案中，所要求的方法涉及含有取代苯并咪唑衍生物的镁盐的药物剂型的制备方法。尤其是，该方法涉及用在粘合剂水溶液中的奥美拉唑镁喷雾包层的球制剂。所制备的小丸用隔离层和肠溶衣层包衣，并填充到胶囊中，或者与片剂赋形剂混合压制成多单位剂型的片。优选的是，制备含有奥美拉唑镁的多单位肠溶衣包层片剂。
附图的简要说明
图1所示为奥美拉唑从实施例2制备的用奥美拉唑镁悬浮液喷雾包层的糖球中释放的速度。其中三个曲线是本发明制备的小丸，两个曲线是参照小丸。
发明详述
一方面，本发明提供微溶或不溶的式I所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐的制备方法其中
Ar是
或
Z是
或
并且X是或
其中
苯并咪唑部分苯环内的N是指任选被R7-R10取代的一个碳原子可以变化为不带取代基的氮原子；
R1、R2和R3彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；
R4和R5彼此相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R7-R10彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者毗邻的R7-R10基团形成可以被进一步取代的环结构；
R11是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R12和R13彼此相同或不同，选自氢、卤素或烷基，
并且其中烷基、烷氧基及其一部分可以是支链或直链C1-C9-链或者包括环烷基，例如环烷基烷基，
该方法包括式I的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤。该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。优选的碱性含水溶剂混合物包括例如氢氧化钠或氨，优选使用含有乙醇、氢氧化钠和水的溶剂混合物。所得到的大量药物物质在式I取代亚硫酰基杂环的水悬浮液中所具有的pH值等于或大于所制备的纯的取代亚硫酰基化合物的碱性盐饱和水溶液的pH值。
通常，本发明适用于制备微溶或不溶的含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐。本发明以奥美拉唑镁盐为例进行说明。
优选的是，如WO 97/41114所述，在弱碱存在下，通过奥美拉唑与镁源反应制备奥美拉唑镁盐，结晶并用碱性含水溶剂混合物洗涤所分离的奥美拉唑镁盐。
本发明的一个目的是，确保当所制备的大量药物悬浮在水中时，其pH值不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH值。优选的是，当奥美拉唑镁悬浮液为10％(w/w)大量物质的悬浮液时，其pH等于或大于9.5。为了获得适宜的pH值(在10％悬浮液中测量)，加入少量的碱以增加洗涤溶液的pH，从而保持大量药物在水中的pH值不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH值。例如，奥美拉唑镁的pKa为8.8，奥美拉唑镁饱和水溶液在室温的pH值理论上为约9.6。
加入到洗涤溶液中的适宜的非挥发性碱是氢氧化钠，其加入量不超过0.1％(w/w)固体奥美拉唑，优选不超过约0.02％。对于所要求的方法，氨是另一适宜的碱。
第二方面，本发明提供改进的药物剂型制备方法，该方面包括将悬浮在粘合剂水溶液中的活性物质喷雾涂层在种芯、优选糖球上。将在水中的活性物质悬浮液，优选浓度为10-50％(w/w)，与粘合剂混合，并任选地湿法研磨。在于流化床上喷雾涂层在糖球上之前控制并调节悬浮液的pH值。在下面的实施例中，制备25％奥美拉唑镁悬浮液。通过加入碱，将悬浮液的pH值控制和/或调节至不显著低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液的pH值。适宜的碱是例如氢氧化钠和氨，其加入量是使pH升至期望值所需的量。
奥美拉唑镁饱和水溶液的pH值理论上为9.6，奥美拉唑镁和粘合剂的水悬浮液pH应等于或大于9.4，优选等于或大于9.5。
本发明的一个目的是，确保当制备喷雾涂层悬浮液时，即当药物悬浮在粘合剂水溶液中时，其pH值不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH值。
用于活性药物悬浮液的适宜的粘合剂是大分子试剂，例如纤维素，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糖、淀粉和其他具有粘合性质的可药用物质。这些粘合剂可以单独使用或者以混合物的形式使用。
此外，该悬浮液可以含有与一种或多种可药用赋形剂混合的碱性反应物质。除了粘合剂之外，所述赋形剂是例如崩解剂和/或表面活性成分。
对所制备的喷雾涂层单位包肠溶衣。任选地通过在识别肠溶包衣层之前，将所述单位包隔离层，以使肠溶包衣层与活性药物层隔离。
适用于种芯、肠溶包衣层以及任选的隔离层的材料和技术是本领域已知的。优选的材料和技术描述于例如W0 96/01624中，该专利引入本文作为参考。发明的应用
已知质子泵抑制剂适于通过在酸分泌途径的最终步骤控制胃酸分泌来抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。因此，从通常的意义上讲，它们可用于预防和治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们可用于治疗其他希望产生胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如用于接受非甾类抗炎药(NSAID)治疗的患者、用于非溃疡性消化不良患者、用于具有胃-食管反流性疾病症状的患者、以及用于胃泌素瘤患者。它们还可用于处于重病特别护理状态的患者、急性上部胃肠道出血患者、术前和术后预防胃酸吸入以及预防和治疗应激性溃疡。再者，它们可以用于治疗牛皮癣以及治疗螺旋杆菌感染和与这些相关的疾病，以及用于治疗或预防哺乳动物、包括人的炎性疾病。
含有本发明制备的药物活性物质的所制备的剂型适于口服给药。剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度。剂量还可以根据个体患者的年龄、体重和反应进行改变。对儿童和肝病患者以及长期接受治疗的患者采用多少低于平均值的剂量通常是有益的。在其他疾病的治疗中则可以采用高于平均值的剂量。
优选的是，以例如1-500mg的剂量每天一次施用质子泵抑制剂。适宜的剂量包括例如约5-100mg物质，更优选5-80mg。该剂型可以与其他适宜的药物例如抗菌化合物、NSAID、动力刺激剂和/或抗酸剂一起给药。该剂型可以变换为多单位剂型的泡腾片。
通过下面的实施例对本发明作进一步描述和讨论。这些实施例并非用于限制本发明的范围，本发明的范围是由权利要求书所定义的。结果与讨论
该药物加工方法的益处在于，将大量药物活性物质悬浮在水中将会导致该悬浮液的pH不显著低于纯化合物的饱和水溶液的pH。例如，奥美拉唑镁悬浮液的pH应为约9.6。
通过描述从含有糖球的药物剂型中溶出速度的实施例1和参照实施例A说明本发明，所述糖球是用奥美拉唑镁水悬浮液喷雾涂层的。结果表明，在制备过程的洗涤步骤中pH明显低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液的pH可以引起奥美拉唑镁从所制备小丸中溶出的速度下降(参照实施例A)。这些结果可以与含有下述小丸的制剂进行比较，所述小丸是由在大量药物制备过程的洗涤步骤中pH不明显低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液pH的奥美拉唑镁制备的(实施例1)。使得从药物剂型中溶出速度降低的机理可能是由于少量非离子化和不溶形式的物质(此处是非盐形式的奥美拉唑)在干燥物质的表面共沉不明显低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液的pH，那么这种非盐形式奥美拉唑可能的沉淀不会影响从药物剂型中的溶出速度。
此外，通过实施例2和参照实施例B说明本发明。使用USP溶出装置对所制备的小丸进行试验，奥美拉唑的释放速度是在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测定的；离子强度I＝0.16；温度37℃；搅拌速度100rpm。然后通过分光光度测定法(302nm)测定奥美拉唑的释放，结果示于图1中。
附图表明通过调节pH至不明显低于纯化合物饱和水溶液的pH，可以增加奥美拉唑的释放。实施例1
从本发明制备的不同批次奥美拉唑镁制备的剂型中溶出速度的
实施例。制备：
按照WO 96/01623实施例2所述制备多单位片剂，该片剂含有奥美拉唑镁的肠溶包衣层小丸。按照WO 97/41114制备奥美拉唑镁，并用含有少量氢氧化钠(相应于0.02％w/w奥美拉唑镁)的碱性含有溶剂混合物(甲醇/水)洗涤。所制备的奥美拉唑镁用于制备多单位片剂。分析：
测量奥美拉唑镁水悬浮液(10％w/w)的pH值(表I第II栏)，并测定从所制备的各批次奥美拉唑镁片剂中的溶出(表I第III栏)。测定奥美拉唑在30分钟内在缓冲液中释放的量。片剂预先在37℃与0.1 M盐酸接触2小时。表I：奥美拉唑-Mg水悬浮液的pH值，以及奥美拉唑从由该奥美拉唑-Mg制备的多单位片剂中的溶出批次 奥美拉唑-Mg的pH 溶出
(10％w/w水溶液) (％，30分钟；n＝6)悬浮液I*) 9.7 94(101-93)悬浮液II*) 9.6 95(93-97)悬浮液III**) 10.3 95(92-99)悬浮液IV**) 10.1 93(92-97)*)pH＞9.5，不需在洗涤溶液中加入碱**)向洗涤溶液中加入碱参照实施例A
从两个不同批次奥美拉唑镁制备的剂型中溶出速度的实施例，在该奥美拉唑镁的制备过程中未向用于奥美拉唑镁洗涤的溶剂中加入碱。制备和分析：
按照实施例1，由不同批次的10％w/w水悬浮液的pH明显低于纯化合物的饱和水溶液pH的奥美拉唑镁制备片剂，并测量相应的从所制备片剂中的溶出。表A：奥美拉唑-Mg水悬浮液的pH值，以及奥美拉唑从由该奥美拉唑-Mg制备的多单位片剂中的溶出批次 奥美拉唑-Mg的pH 溶出
(10％w/w水溶液) (％，30分钟；n＝6)悬浮液AI 9.2 77(81-73)悬浮液AII 9.2 71(69-73)
实施例1和参照实施例A的结果表明，在奥美拉唑镁制备的最终洗涤步骤中向洗涤溶液中加入碱以增加pH(导致奥美拉唑镁水悬浮液的pH不明显低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液的pH)对于从含有所述奥美拉唑镁的肠溶包衣药物片剂中的溶出速度具有影响。
实施例2
在流化床上，通过将奥美拉唑镁悬浮液喷雾涂层到糖球种芯(0.25-0.35mm)上制备含有奥美拉唑镁的芯材。悬浮液的组成：奥美拉唑镁 25.0％(w/w)羟丙基甲基纤维素 3.75％(w/w)水 71.25％(w/w)
通过加入适量的氢氧化钠或氨，控制并调节悬浮液的pH至9.6-9.7。然后，将400-600g悬浮液喷雾到100-150g糖球(0.25-0.35mm)上。如下所述对三种制备的试验小丸进行测定，结果示于图1中。参照实施例B
如实施例2所述，在流化床上，通过将奥美拉唑镁悬浮液喷雾涂层到糖球种芯(0.25-0.35mm)上制备含有奥美拉唑镁的芯材。在两个试验中奥美拉唑镁悬浮液的pH值均为8.7。如下所述对所制备的小丸进行测定，结果示于图1中。
使用2号USP溶出装置(桨式)对所制备的小丸进行试验，奥美拉唑的释放速度是在pH6.8的磷酸盐缓冲液中测定的；离子强度0.16；温度37℃；搅拌速度100rpm。然后通过分光光度测定法(302nm)测定奥美拉唑的释放。
Claims (20)
1.微溶或不溶的式I所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐、其外消旋形式、单一对映体或富含对映体形式的制备方法其中
Ar是或
Z是
或
并且X是或
其中
苯并咪唑部分苯环内的N是指任选被R7-R10取代的一个碳原子可以变化为不带取代基的氮原子；
R1、R2和R3彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；
R4和R5彼此相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R7-R10彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者毗邻的R7-R10基团形成可以被进一步取代的环结构；
R11是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R12和R13彼此相同或不同，选自氢、卤素或烷基，
并且其中烷基、烷氧基及其一部分可以是支链或直链C1-C9-链或者包括环烷基，例如环烷基烷基，
该方法包括式I的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤，该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。
2.权利要求1的方法，其中式I的微溶或不溶的碱性盐是式I所示的含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的镁盐。
3.权利要求1或2的方法，其中通过加入碱将碱性含水溶剂混合物的pH调节至得到大量产物的pH，即取代亚硫酰基杂环水悬浮液的pH所具有的pH不低于纯取代亚硫酰基化合物碱性盐饱和水溶液pH的0.2个pH单位。
4.权利要求3的方法，其中碱是氢氧化钠或氨。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中制备奥美拉唑镁盐。
6.权利要求5的方法，其中向洗涤溶液中加入的碱是浓度不超过0.1％(w/w)固体奥美拉唑镁的氢氧化钠。
7.权利要求5的方法，其中向洗涤溶液中加入的碱是浓度不超过0.02％(w/w)固体奥美拉唑镁的氢氧化钠。
8.权利要求1-4中任何一项的方法，其中制备(S)-奥美拉唑镁盐。
9.药物剂型，含有按照权利要求1-8中任何一项的方法制备的用于药物的药物活性物质。
10.含有按照权利要求1-8中任何一项的方法制备的药物活性物质的药物剂型在治疗胃肠道疾病中的应用。
11.胃肠疾病的治疗方法，包括给需要该治疗的患者施用含有按照权利要求1-8中任何一项的方法制备的药物活性物质的药物剂型。
12.含有按照权利要求1-8中任何一项的方法制备的活性物质的药物剂型的改进的制备方法，该方法包括将活性物质以在粘合剂水溶液中的悬浮液形式喷雾涂层在种芯上，其中活性物质水悬浮液的pH所具有的pH不低于纯取代亚硫酰基化合物碱性盐饱和水溶液pH的0.2个pH单位。
13.权利要求12的方法，其中将活性物质在粘合剂水溶液中的悬浮液进行湿法研磨，使悬浮液微粉化(micronised)。
14.权利要求12-13中任何一项的方法，其中通过加入碱调节pH。
15.权利要求14的方法，其中碱是氢氧化钠或氨。
16.权利要求12-15中任何一项的方法，其中活性物质是奥美拉唑镁盐。
17.权利要求12-15中任何一项的方法，其中活性物质是(S)-奥美拉唑镁盐。
18.用于药物的权利要求12-17中任何一项的药物剂型。
19.权利要求12-17中任何一项的药物剂型在治疗胃肠道疾病中的应用。
20.胃肠疾病的治疗方法，包括给需要该治疗的患者施用权利要求12-17中任何一项的药物剂型。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803953A SE9803953D0 (sv) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Improved chemical process |
| SE98039522 | 1998-11-18 | ||
| SE98039530 | 1998-11-18 | ||
| SE9803952A SE9803952D0 (sv) | 1998-11-18 | 1998-11-18 | Pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1326455A true CN1326455A (zh) | 2001-12-12 |
| CN100503598C CN100503598C (zh) | 2009-06-24 |
Family
ID=26663439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998133280A Expired - Fee Related CN100503598C (zh) | 1998-11-18 | 1999-11-15 | 改进的化学方法和药物制剂 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403616B1 (zh) |
| EP (1) | EP1131316B1 (zh) |
| JP (1) | JP4610086B2 (zh) |
| KR (1) | KR100619200B1 (zh) |
| CN (1) | CN100503598C (zh) |
| AT (1) | ATE271556T1 (zh) |
| AU (1) | AU770633B2 (zh) |
| BR (1) | BR9915421A (zh) |
| CA (1) | CA2347981C (zh) |
| DE (1) | DE69918854T2 (zh) |
| DK (1) | DK1131316T3 (zh) |
| ES (1) | ES2222754T3 (zh) |
| HK (1) | HK1038920B (zh) |
| IL (2) | IL142629A0 (zh) |
| NO (1) | NO321275B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ511169A (zh) |
| PT (1) | PT1131316E (zh) |
| WO (1) | WO2000028975A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2591672A1 (en) | 2011-11-10 | 2013-05-15 | Rotam Agrochem International Co., Ltd | Herbicidal composition and method of using the same |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7799937B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-09-21 | Synthonics, Inc. | Metal coordinated compositions |
| US8779175B2 (en) | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
| US20060141054A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-06-29 | Thomas Piccariello | Metal coordinated compositions |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| ATE156707T1 (de) | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| TNSN95062A1 (fr) | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| AUPN846496A0 (en) * | 1996-03-05 | 1996-03-28 | Research Laboratories Of Australia Pty Ltd | Electronic printing for display technology |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| CN1134667C (zh) * | 1996-05-17 | 2004-01-14 | 福姆法克特公司 | 微电子弹性接触元件 |
| CN1128997C (zh) * | 2001-01-04 | 2003-11-26 | 中国科学院南京土壤研究所 | 一种吸力平板的制作方法 |
-
1999
- 1999-11-15 ES ES99962610T patent/ES2222754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 JP JP2000582023A patent/JP4610086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 DK DK99962610T patent/DK1131316T3/da active
- 1999-11-15 NZ NZ511169A patent/NZ511169A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 BR BR9915421-8A patent/BR9915421A/pt active Search and Examination
- 1999-11-15 PT PT99962610T patent/PT1131316E/pt unknown
- 1999-11-15 WO PCT/SE1999/002093 patent/WO2000028975A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-15 CA CA2347981A patent/CA2347981C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 AU AU19017/00A patent/AU770633B2/en not_active Ceased
- 1999-11-15 AT AT99962610T patent/ATE271556T1/de active
- 1999-11-15 CN CNB998133280A patent/CN100503598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-15 DE DE69918854T patent/DE69918854T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 IL IL14262999A patent/IL142629A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-15 US US09/485,897 patent/US6403616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 EP EP99962610A patent/EP1131316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-15 KR KR1020017006233A patent/KR100619200B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-16 IL IL142629A patent/IL142629A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 NO NO20012427A patent/NO321275B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-21 HK HK02100464.5A patent/HK1038920B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2591672A1 (en) | 2011-11-10 | 2013-05-15 | Rotam Agrochem International Co., Ltd | Herbicidal composition and method of using the same |
| EP2708124A2 (en) | 2011-11-10 | 2014-03-19 | Rotam Agrochem International Co., Ltd | Herbicidal composition and method of using the same |
| EP3372080A2 (en) | 2011-11-10 | 2018-09-12 | Rotam Agrochem International Co., Ltd | Herbicidal composition and method of using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1038920A1 (en) | 2002-04-04 |
| AU1901700A (en) | 2000-06-05 |
| US6403616B1 (en) | 2002-06-11 |
| IL142629A (en) | 2007-12-03 |
| EP1131316B1 (en) | 2004-07-21 |
| NO321275B1 (no) | 2006-04-10 |
| AU770633B2 (en) | 2004-02-26 |
| JP2002529497A (ja) | 2002-09-10 |
| JP4610086B2 (ja) | 2011-01-12 |
| CA2347981C (en) | 2010-05-04 |
| BR9915421A (pt) | 2001-08-07 |
| PT1131316E (pt) | 2004-10-29 |
| ATE271556T1 (de) | 2004-08-15 |
| NZ511169A (en) | 2003-06-30 |
| IL142629A0 (en) | 2002-03-10 |
| HK1038920B (zh) | 2005-03-11 |
| DK1131316T3 (da) | 2004-09-27 |
| NO20012427D0 (no) | 2001-05-16 |
| KR100619200B1 (ko) | 2006-09-05 |
| CA2347981A1 (en) | 2000-05-25 |
| WO2000028975A3 (en) | 2000-08-10 |
| WO2000028975A2 (en) | 2000-05-25 |
| EP1131316A2 (en) | 2001-09-12 |
| DE69918854D1 (de) | 2004-08-26 |
| KR20010089474A (ko) | 2001-10-06 |
| DE69918854T2 (de) | 2005-07-21 |
| CN100503598C (zh) | 2009-06-24 |
| NO20012427L (no) | 2001-07-09 |
| ES2222754T3 (es) | 2005-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0723437B1 (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor | |
| US6605303B1 (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form | |
| CA2376226C (en) | New formulation | |
| EP0723436B1 (en) | Multiple unit tableted dosage form i | |
| CN1326455A (zh) | 改进的化学方法和药物制剂 | |
| SK165598A3 (en) | Use of h+,k+ -atpase inhibitor, pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| JP2007522086A (ja) | プロトンポンプインヒビターを含有する固形組成物 | |
| KR100877649B1 (ko) | 산성 매체에 불안정한 벤지미다졸 화합물을 포함하는장용피(腸溶皮) 경구 정제 약형 | |
| CZ295266B6 (cs) | Stabilní galenické přípravky obsahující benzimidazol a způsob jejich přípravy | |
| ZA200103340B (en) | Improved chemical process and pharmaceutical formulation. | |
| KR100399524B1 (ko) | 신규경구제약학상제형 | |
| WO2020022974A2 (en) | A pharmaceutical composition comprising prucalopride and a proton pump inhibitor | |
| MXPA00005896A (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB Free format text: FORMER NAME: ASTRA ZENECA AKTIEBOLAG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Swedish Sodertalje Patentee after: Astrazeneca (Sweden) AB Address before: Swedish Sodertalje Patentee before: Astra Zeneca Aktiebolag |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090624 Termination date: 20161115 |