JP2002529497A - 改善された化学的方法および医薬処方物 - Google Patents

改善された化学的方法および医薬処方物

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、酸の影響を受けやすいプロトンポンプインヒビター化合物のアルカ
リ性塩、例えばイミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環化合物を
製造するための改善された方法に関する。より詳しくは、本発明は、オメプラゾ
ールのアルカリ性塩または（Ｓ）−オメプラゾールのアルカリ性塩、好ましくは
これらの化合物のマグネシウム塩を製造するための改善された方法に関する。ま
た、本発明は、医薬処方物の製造における改善、および活性成分として特許請求
の範囲の方法によって製造された化合物を含む生成物、ならびに医薬における生
成物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
置換されたベンゾイミダール、例えば一般名オメプラゾール、ランソプラゾー
ル、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールを有する化合物
は、胃酸分泌のインヒビターとして有用な化合物となる性質を持っている。この
種の化合物は、プロトンポンプインヒビターまたはＨ+、Ｋ+−ＡＴＰアーゼイン
ヒビターとして知られている。このようなプロトンポンプインヒビターおよびそ
の製造法を開示している多数の特許および特許出願がある。
【０００３】 業界では、一般的に、医薬上活性な化合物は、フルスケールの製造において取
り扱いが容易であり、そして貯蔵中に良好な安定性を有するといったような性質
を有する生成物が得られる方法によって製造され、それらを医薬製剤に適するよ
うにしなければならない必要性がある。また、活性物質、薬剤は、このような医
薬製造処理に適した生理化学的性質を有する形態で提示されなければならず、そ
して薬剤はその意図された薬理効果に適した速度で剤形から放出されなければな
らない。通常、所望の性質を有する剤形にすることが処方者にとっての関心事項
である。しかし、良好な処方物を得るには、活性物質をこのように製造し、最も
適切な形態で提示することが有益であり、そして重要である。
【０００４】 ＷＯ ９５／０１９７７は、特許請求の範囲の生成物を医薬処方物にとって特
に適切となる特定の結晶化度を有するオメプラゾールのマグネシウム塩を開示し
ており、また、これはＷＯ ９５／０１７８３で論議されている。
【０００５】 オメプラゾールのマグネシウム塩を製造するための効果的な方法は、ＷＯ ９
７／４１１１４に記載されている。この方法は、オメプラゾールを弱塩基および
マグネシウム源と混合して反応させることからなり、そして場合により反応は有
機溶媒の存在下で行う。反応が終了した後、生成物をろ液から結晶化するのが好
ましい。
【０００６】 プロトンポンプインヒビターのアルカリ性塩の製造に関する別の方法は、例え
ばＷＯ ９４／２７９８８に開示されており、 ここではオメプラゾールの単一の
鏡像異性体およびそのアルカリ性塩の製造が記載されている。 本発明は、先行技術の方法よりも改善されており、特にＷＯ ９７／４１１１
４に記載されていた方法についての改善を示している。
【０００７】 プロトンポンプインヒビター化合物に適した医薬剤形は、例えばＷＯ ９６／
０１６２４に記載されている。前記特許出願は、活性物質を含む腸溶コーティン
グ層化された小さなペレットの製造を記載している。これらの腸溶コーティング
層化されたペレットは、錠剤に圧縮される。好ましくは、活性物質を含むペレッ
トの製造は、例えば糖球体のような種に活性物質をスプレーで層化し、その後で
、最終的に活性物質を腸溶コーティング層から分離するために場合により最初に
分離層を施した後、腸溶コーティング層を施すことによって実施する。
【０００８】 プロトンポンプインヒビター化合物は酸の影響を受けやすく、そしてこれらの
化合物の安定性に関しては、経口用の固体剤形を酸性胃液との接触から保護しな
ければならず、そしてｐＨが中性付近で急速な吸収が起こりうる胃腸管の部分に
活性薬剤を完全な形で運ばなければならないことは明らかである。
【０００９】 医薬剤形からの薬剤の放出速度は、このような薬剤の全身の循環への吸収程度
全体に影響を与えるに違いない。オメプラゾールおよび関連薬剤ならびにこれら
の薬剤を含む剤形は研究されている（例えばPilbrant and Cederberg, Scand. J
. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p.113-120参照）。これらの生成物
の販売認可は、医薬剤形からの薬剤の放出速度の制限を指示している。
【００１０】
【発明の概要】
本発明は、イミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環のアルカリ
性塩および特に置換されたベンゾイミダール誘導体のマグネシウム塩を製造する
ための改善された方法を提供する。この方法では、バルク生成物が得られ、これ
に水を加えると所定のｐＨ範囲より上のｐＨを有する懸濁液が得られる。前記生
成物は、さらに医薬製剤に加工するのに適している。活性物質の新たな形態から
なるこのような医薬処方物では放出性が改善されている。特許請求の範囲に記載
の方法は、医薬剤形、例えば複数の単位錠剤にとってさらに適したバルク薬剤製
品を提供する。
【００１１】 改善された方法によれば、イミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複
素環のアルカリ性塩が製造され、そしてその方法には、塩基を洗浄溶媒に加えて
溶液のｐＨを調節し、この溶液を生成物の最終的な洗浄に使用する最終工程が含
まれる。好ましくは、置換されたスルフィニル複素環化合物のマグネシウム塩は
、ＷＯ ９７／４１１１４（ここでは参照により含まれている）に従って、置換
されたスルフィニル複素環化合物を、弱塩基、好ましくはアミンまたはアンモニ
アおよびマグネシウム源、例えば有機もしくは無機マグネシウム塩またはこのよ
うな塩の組合せと混合し、そして反応させることによって製造する。その後で、
結晶化して単離したマグネシウム塩生成物を塩基性の水性溶媒混合物で洗浄する
。
【００１２】 また、その方法は、カルシウム源またはそのカチオンの他のいずれかの適切な
源を使用することによって、イミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複
素環の別の塩、例えばわずかに可溶性のまたはあまり可溶性でない塩、好ましく
は多価塩、例えばカルシウム塩を製造するのに使用することができる。わずかに
可溶性のまたはあまり可溶性でない塩は、「General notice」の見出しの下にEu
ropean Pharmacopiea（第３版）によって定義されている。
【００１３】 また、本発明は、例えば糖球体のような種上に活性物質をスプレーで層化する
ことによって医薬剤形を製造するための改善された方法を提供する。活性物質は
、好ましくはイミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環のアルカリ
性塩から選ばれる酸の影響を受けやすい薬剤である。活性物質は、高分子結合剤
の水溶液中で懸濁される。得られた懸濁液は、純粋な薬剤物質の飽和水溶液のｐ
Ｈよりも有意に低くないｐＨを有しなければならない。
【００１４】 一つの好ましい実施態様においては、特許請求の範囲の方法は、置換されたベ
ンゾイミダール誘導体のマグネシウム塩を含む剤形を製造する方法に関する。よ
り詳しくは、本方法は結合剤の水溶液中のオメプラゾールマグネシウムを用いて
スプレーで層化された球体の製造に関する。製造されたペレットは、分離層およ
び腸溶コーティング層によって覆われてカプセル中に充填されているか、または
錠剤賦形剤と混合して圧縮され錠剤にされて複数の単位剤形となる。好ましくは
、オメプラゾールマグネシウムの複数の腸溶コーティング層を有する単位からな
る錠剤が製造される。
【００１５】
【発明の詳述】
一つの態様によれば、本発明は、以下の式Ｉ
【化５】 （式中、Ａｒは、
【化６】 であり、 Ｚは、
【化７】 であり、そして Ｘは、
【化８】 であり、ここでベンゾイミダール部分のベンゼン環内部のＮは、Ｒ7−Ｒ10によ
って置換された炭素原子の一つが、場合により全く置換基のない窒素原子と置き
換わることができることを意味し；
【００１６】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルキ
ルチオ、フッ素によって場合により置換されるアルコキシ、アルコキシアルコキ
シ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキル
およびフェニルアルコキシから選ばれ； Ｒ4およびＲ5は、同じかまたは異なり、水素、アルキルおよびアラルキルから
選ばれ； Ｒ6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシで
あり； Ｒ7−Ｒ10は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサ
ゾリル、トリフルオロアルキルから選ばれるか、または隣接基Ｒ7−Ｒ10は、環
構造を形成し、これはさらに置換されていてもよく； Ｒ11は、水素であるか、またはＲ3と一緒にアルキレン鎖を形成し、そして Ｒ12およびＲ13は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲンまたはアルキ
ルから選ばれ、
【００１７】 そしてここでアルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分は、分枝および直
鎖Ｃ1−Ｃ9鎖であるか、または環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキル
からなる）を有するイミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環のわ
ずかに可溶性のまたはあまり可溶性でないアルカリ性塩を製造する新規な方法を
提供し、この方法には、式Ｉの置換されたスルフィニル複素環を、塩基の存在下
でカチオン源と反応させる工程が含まれる。この方法は、製造した置換されたス
ルフィニル化合物のアルカリ性塩を塩基性の水性溶媒混合物で洗浄する洗浄工程
を特徴としている。このような好ましい塩基性の水性溶媒混合物は、例えば水酸
化ナトリウムまたはアンモニアからなり、そして好ましくはアルコール、水酸化
ナトリウムおよび水からなる溶媒混合物が使用される。式Ｉの置換されたスルフ
ィニル複素環の水性懸濁液中で得られたバルク薬剤物質は、製造された置換され
たスルフィニル化合物の純粋なアルカリ性塩の飽和水溶液のｐＨと等しいかまた
はそれより上のｐＨを有する。
【００１８】 一般に、本発明は、イミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環の
わずかに可溶性のまたはあまり可溶性でないアルカリ性塩の製造に適用できる。
本発明は、オメプラゾールマグネシウム塩の製造を用いて例示される。 好ましくは、オメプラゾールのマグネシウム塩は、ＷＯ ９７／４１１１４に
記載されているように、弱塩基の存在下でオメプラゾールをマグネシウム源と反
応させることによって製造される。オメプラゾールの結晶化され、単離されたマ
グネシウム塩は塩基性の水性溶媒混合物で洗浄される。
【００１９】 本発明の一つの目的は、製造したバルク薬剤物質を水中で懸濁した時に、純粋
化合物の飽和水溶液のｐＨよりも有意に低くないｐＨを確保することである。好
ましくは、オメプラゾールマグネシウムの懸濁液は、バルク物質の１０％（ｗ／
ｗ）懸濁液中で９.５またはそれ以上のｐＨを有しなければならない。適切なｐ
Ｈを得るには（１０％懸濁液中で測定するとき）、純粋化合物の飽和水溶液の値
よりも有意に低くない値に水中のバルク薬剤物質のｐＨを保つために少量の塩基
を加えて洗浄溶液のｐＨを高める。例えば、オメプラゾールマグネシウムのｐＫ
ａは、８.８であり、そして理論的には、水中のオメプラゾールマグネシウムの
飽和溶液のｐＨは、室温で約９.６である。
【００２０】 洗浄溶液に加える適切な非揮発性塩基は、水酸化ナトリウムであり、それは、
固形のオメプラゾールマグネシウムの０.１％（ｗ／ｗ）を超えない量、そして
好ましくは約０.０２％を超えない量で加えられる。アンモニアは、特許請求の
範囲の方法にとって適切な別の塩基である。
【００２１】 第二の態様によれば、本発明は、結合剤の水溶液中で懸濁された活性物質を種
、好ましくは糖球体上へスプレーで層化する工程を含む医薬剤形を製造する改善
された方法を提供する。水中の好ましくは１０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性物質の
懸濁液を、結合剤と混合し、そして場合により湿式粉砕する。流動床中で糖球体
上にスプレーで層化する前に懸濁液のｐＨを制御し、調節する。以下の実施例で
は、オメプラゾールマグネシウムの２５％懸濁液を製造する。懸濁液のｐＨは、
塩基を添加することによって純粋なオメプラゾールマグネシウムの飽和水溶液の
値よりも有意に低くない値に制御および／または調節される。適切な塩基は、例
えば水酸化ナトリウムおよびアンモニアであり、これらはｐＨを望ましい値に上
げるのに必要な量で加えられる。
【００２２】 オメプラゾールマグネシウムの飽和水溶液は、理論的には９.６のｐＨを有し
、そしてオメプラゾールマグネシウムおよび結合剤の水性懸濁液は９.４または
それ以上のｐＨ、そしてさらに好ましくは９.５またはそれ以上のｐＨを有しな
ければならない。
【００２３】 本発明の目的の一つは、スプレーで層化するための、懸濁液にした時、すなわ
ち物質を結合剤の水溶液中で懸濁した時に純粋化合物の飽和水溶液のｐＨよりも
有意に低くないｐＨを確保することである。
【００２４】 活性薬剤の懸濁液のための適切な結合剤は、高分子剤、例えばセルロース例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、糖、デンプンおよび他の結合性を有する医薬上許容しうる物質
である。これらの結合剤は、単独でまたは混合物で使用することができる。
【００２５】 さらに、懸濁液は、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤との混合物
中にアルカリ性の反応物質を含むことができる。結合剤に加えて、このような賦
形剤は、例えば崩壊剤および／または表面活性成分である。
【００２６】 製造されたスプレーで層化された単位は、腸溶コーティングされている。場合
により、腸溶コーティング層を活性薬剤層から分離するため、腸溶コーティング
層を適用する前に、分離層で単位を被覆する。
【００２７】 種、腸溶コーティング層化および場合による分離層のための適切な物質および
技術は、当分野で知られている。好ましい物質および技術は例えばＷＯ ９６／
０１６２４に記載されており、それは参照により本明細書に含まれている。
【００２８】 本発明の使用 プロトンポンプインヒビターは、一般に酸分泌経路の最終段階で胃酸分泌を制
御することによって哺乳動物およびヒトの胃酸分泌を抑制するために有用である
ことが知られている。したがって、より一般的には、例えば逆流食道炎、胃炎、
十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む哺乳動物およびヒトの胃酸関連の
疾患の予防および治療に使用することができる。さらに、胃酸阻害作用が望まし
い他の胃腸疾患、例えば非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）治療上の患者
、非潰瘍性消化不良の患者、徴候的な胃−食道逆流疾患の患者、およびガストリ
ノーマの患者における治療に使用することができる。また、集中治療状態の患者
、急性上部消化管出血の患者において、手術前および手術後に胃酸吸入を予防す
るため、そしてストレス潰瘍を予防および治療するために使用することができる
。さらに、乾癬の治療、Helicobacter属感染症およびこれらと関連の疾患の治療
、ならびにヒトを含む哺乳動物の炎症状態の治療または予防において有用である
。
【００２９】 本発明に従って製造された薬剤物質を含む製造された剤形は、経口投与に適し
ている。用量は、治療する疾患の性質および重篤度に左右される。また、用量は
、個々の患者の年齢、体重および反応に従って変化しうる。子供および肝疾患の
患者ならびに長期治療下の患者は、一般に平均値よりいくらか低い用量で有利で
ある。他の状態の治療では、平均値よりも高い用量が使用される。
【００３０】 好ましくは、プロトンポンプインヒビターの用量は、例えば１〜５００mgで一
日に一回投与される。適切な用量には、例えば約５〜１００mg、そしてさらに好
ましくは５〜８０mgの物質が含まれる。剤形は、他の適切な薬剤、例えば抗菌性
化合物、ＮＳＡＩＤ、運動性刺激剤、および／または酸中和剤と共に投与するこ
とができる。剤形は、代わりに錠剤にされた発泡性の複数の単位剤形の形態であ
ってもよい。
【００３１】 本発明は、以下の実施例によってさらに記載され、検討される。実施例の意図
は、範囲が特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲を限定することでは
ない。
【００３２】 結果および議論 水中で懸濁されたバルク薬剤物質が、懸濁液中で純粋化合物の飽和水溶液のｐ
Ｈよりも有意に低くないｐＨとなるのは医薬処理にとって有益である。例えば、
オメプラゾールマグネシウムの懸濁液は、約９.６のｐＨを有しなければならな
い。
【００３３】 本発明は、オメプラゾールマグネシウムの水性懸濁液を用いてスプレーで層化
された糖球体からなる医薬剤形からの溶解速度を記載している実施例Ｉおよび参
照例Ａによって説明される。結果が示すように、バルク薬剤物質の製造プロセス
の洗浄工程において、ｐＨが純粋なオメプラゾールマグネシウムの飽和水溶液の
ｐＨよりも有意に低いと、製造されたペレット（参照例Ａ）からのオメプラゾー
ルマグネシウムの溶解速度が低くなるかもしれない。これらの結果は、バルク薬
剤物質（実施例１）の製造プロセスの洗浄工程において純粋なオメプラゾールマ
グネシウムの飽和水溶液のｐＨよりも有意に低くないｐＨを有するオメプラゾー
ルマグネシウムから製造されたペレットからなる処方物と比較することができる
。この医薬剤形からの溶解速度のこの低下の裏にあるメカニズムは、乾燥した物
質の表面で少量のイオン化されてない、あまり可溶性でない形態の物質（この場
合、オメプラゾールの非塩形態）が共沈していることによるに違いない。このよ
うに起こりうる非塩形態のオメプラゾールの沈殿は、オメプラゾールマグネシウ
ムから製造され、種上にスプレーで層化するために使用された水性懸濁液中のｐ
Ｈが、純粋なオメプラゾールマグネシウムの飽和水溶液のｐＨよりも有意に低く
なければ、医薬剤形からの溶解速度を妨げることはない。
【００３４】 さらに、本発明は、実施例２および参照例Ｂによって説明される。製造された
ペレットは、ホスフェート緩衝溶液中でオメプラゾールの放出速度に関してＵＳ
Ｐ溶出装置で試験した、ｐＨ ６.８；イオン強度Ｉ＝０.１６；温度３７℃；撹
拌速度１００rpm。オメプラゾールの放出に続いて吸光光度測定（３０２nm）を
行い、そして結果を図１に示した。 グラフは、ｐＨを純粋化合物の飽和水溶液のｐＨよりも有意に低くない値に調
節することによってオメプラゾールの放出を高めることができることを示してい
る。
【００３５】 実施例１ 本発明により製造された異なるバッチのオメプラゾールマグネシウムから製造さ
れた医薬剤形からの溶解速度の例 製造： オメプラゾールマグネシウムの腸溶コーティング層化されたペレットからなる
複数の単位錠剤を、ＷＯ ９６／０１６２３の説明に従って製造した（実施例２
を参照）。オメプラゾールマグネシウムをＷＯ ９７／４１１１４に従って製造
し、そしてオメプラゾールマグネシウムをオメプラゾールマグネシウム物質の０
.０２％ｗ／ｗに相当する少量の水酸化ナトリウムを含む塩基性の水性溶媒混合
物（メタノール／水）で洗浄した。製造したオメプラゾールマグネシウムを、複
数の単位錠剤を製造する際に使用した。
【００３６】 分析： オメプラゾールマグネシウムの水懸濁液（１０％ｗ／ｗ）のｐＨ−値を測定し
（表Ｉ、カラムII）、そしてそれぞれのバッチのオメプラゾールマグネシウムの
製造して錠剤にされた剤形からの溶解を測定した（表Ｉ、カラムIII）。緩衝溶
液中で３０分以内に放出されたオメプラゾールの量を測定した。錠剤は、予め３
７℃で２時間０.１Ｍ塩酸にさらした。
【００３７】
【表１】
【００３８】 参照例Ａ． オメプラゾールマグネシウムの洗浄に使用した溶媒に塩基を添加することなく製
造したオメプラゾールマグネシウムの２つの異なるバッチから製造された医薬剤
形からの溶解速度の例 製造および分析： 実施例１に従って錠剤にされた剤形を、純粋化合物の飽和溶液のｐＨより有意
に低い水中１０％ｗ／ｗ懸濁液のｐＨ−値を有するオメプラゾールマグネシウム
のバッチから製造し、そして製造した錠剤からの対応する溶解速度を測定した。
【００３９】
【表２】
【００４０】 実施例１および参照例Ａからの結果は、オメプラゾールマグネシウムを製造す
る際に最終的な洗浄工程の洗浄溶液に塩基を添加するとｐＨを高め（純粋なオメ
プラゾールマグネシウムの飽和水溶液のｐＨよりも有意に低くないｐＨを有する
オメプラゾールマグネシウムの水性懸濁液が得られる）、前記オメプラゾールマ
グネシウムを含む錠剤にされた腸溶コーティングされた医薬剤形からの溶解速度
に対して影響を与えることを示している。
【００４１】 実施例２ 流動床装置中で糖球体種（０.２５〜０.３５mm）上にオメプラゾールマグネシ
ウムの懸濁液をスプレーで層化することによってオメプラゾールマグネシウムを
含むコア物質を製造した。
【００４２】 懸濁液の組成： オメプラゾールマグネシウム ２５.０％（ｗ／ｗ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３.７５％（ｗ／ｗ） 水 ７１.２５％（ｗ／ｗ）
【００４３】 適切な量の水酸化ナトリウムまたはアンモニアを添加することによって懸濁液
のｐＨをｐＨ９.６〜９.７に制御して調節した。その後で、１００〜１５０ｇの
糖球体（０.２５〜０.３５mm）上に４００〜６００ｇの懸濁液をスプレーした。
製造した３つの実験的ペレットを下記のように試験し、そして結果を図１に示し
た。
【００４４】 参照例Ｂ 実施例２に記載した流動床装置中で、糖球体種（０.２５〜０.３５mm）上にオ
メプラゾールマグネシウムの懸濁液をスプレーで層化することによってオメプラ
ゾールマグネシウムを含むコア物質を製造した。両実験では、オメプラゾールマ
グネシウムの懸濁液は、８.７のｐＨ値を有した。製造したペレットを下記のよ
うに試験し、そして結果を図１に示した。
【００４５】 製造したペレットを、リン酸塩緩衝溶液中でオメプラゾールの放出速度に関し
てＵＳＰ溶解装置２番（パドル）中で試験した；ｐＨ６.８；イオン強度０.１６
；温度３７℃；撹拌速度１００rpm。オメプラゾールの放出に続いて吸光光度測
定（３０２nm）を行った。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例２に従って製造したオメプラゾールマグネシウムの懸濁液でスプレーで
層化された糖球体からのオメプラゾールの放出速度の試験結果を示している。３
つのグラフは、本発明により製造されたペレットに関し、そして２つのグラフは
対照ペレットに関するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラーシュ・ユーセフソン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA04 BC39 GA08 GA13 GA16 MA01 MA04 MA52 NA11 ZA68 ZA69 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミ形態、単一の鏡像異性体の一方または鏡像異性体に富
    んだ形態の式Ｉ 【化１】 （式中、Ａｒは、 【化２】 であり、 Ｚは、 【化３】 であり、そして Ｘは、 【化４】 であり、ここで、ベンゾイミダール部分のベンゼン環内部のＮは、Ｒ7−Ｒ10に
    よって置換された炭素原子の一つが場合によりいずれかの置換基なしで窒素原子
    と交換することができることを意味しており； Ｒ1 、Ｒ2およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルキ
    ルチオ、フッ素によって場合により置換されたアルコキシ、アルコキシアルコキ
    シ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキル
    およびフェニルアルコキシから選ばれ； Ｒ4およびＲ5は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキルおよびアラルキ
    ルから選ばれ、 Ｒ6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシで
    あり； Ｒ7−Ｒ10は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハ
    ロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサ
    ゾリル、トリフルオロアルキルから選ばれるか、または隣接基Ｒ7−Ｒ10は環構
    造を形成し、これはさらに置換することができ； Ｒ11は、水素であるかまたはＲ3と共にアルキレン鎖を形成し、そして Ｒ12およびＲ13は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲンまたはアルキ
    ルから選ばれ、 そしてここでアルキル基、アルコキシ基およびその部分は、分枝および直鎖Ｃ 1 −Ｃ9鎖でありうるか、または環状アルキル基例えばシクロアルキルアルキルか
    らなる）を有するイミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環のわず
    かに可溶性のまたはあまり可溶性でないアルカリ性塩を製造するための方法であ
    って、式Ｉの置換されたスルフィニル複素環を塩基の存在下でカチオン源と反応
    させる工程を含み、製造した置換されたスルフィニル化合物のアルカリ性塩を、
    塩基性の水性溶媒混合物で洗浄する洗浄工程を特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉのわずかに可溶性のまたはあまり可溶性でないアルカリ
    性塩が、式Ｉを有するイミダゾール部分を含む置換されたスルフィニル複素環の
    マグネシウム塩である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 塩基性の水性溶媒混合物のｐＨが、塩基の添加によってバル
    ク生成物中で得られるｐＨに調節されており、置換されたスルフィニル複素環の
    水性懸濁液中のｐＨが、置換されたスルフィニル化合物の純粋なアルカリ性塩の
    飽和水溶液のｐＨよりも０.２ｐＨ−単位を超えない低いｐＨを有する請求項１
    または２のいずれかに記載の方法。
  4. 【請求項４】 塩基が水酸化ナトリウムまたはアンモニアである請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 オメプラゾールのマグネシウム塩を製造する請求項１〜４の
    いずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 洗浄溶液に加える塩基が、固形のオメプラゾールマグネシウ
    ムの０.１％（ｗ／ｗ）を超えない量の水酸化ナトリウムである請求項５に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 洗浄溶液に加える塩基が、固形のオメプラゾールマグネシウ
    ムの０.０２％（ｗ／ｗ）を超えない量の水酸化ナトリウムである請求項５に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 （Ｓ）−オメプラゾールのマグネシウム塩を製造する請求項
    １〜４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 医薬に使用するための請求項１〜８のいずれか一項によって
    製造された薬剤物質を含む医薬剤形。
  10. 【請求項１０】 胃腸疾患の治療のための請求項１〜８のいずれか一項によ
    って製造された薬剤物質を含む医薬剤形の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか一項によって製造された薬剤物質
    を含む医薬剤形を胃腸疾患の治療が必要な患者に投与することによる胃腸疾患の
    治療法。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜８のいずれか一項によって製造された化合物を
    活性物質として含む医薬剤形を製造するための改善された方法であって、その方
    法には、結合剤の水溶液中の物質の懸濁液の形で、種上に活性物質をスプレーで
    層化する工程が含まれており、ここで活性物質の水性懸濁液のｐＨが、置換され
    たスルフィニル化合物の純粋なアルカリ性塩の飽和水溶液のｐＨよりも０.２ｐ
    Ｈ−単位を超えない低いｐＨに調節される方法。
  13. 【請求項１３】 結合剤の水溶液中の活性物質の懸濁液が、超微粉化懸濁液
    に湿式粉砕される請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ｐＨが塩基の添加によって調節される請求項１２〜１３の
    いずれか一項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 塩基が水酸化ナトリウムまたはアンモニアである請求項１
    ４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 活性物質がオメプラゾールのマグネシウム塩である請求項
    １２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 活性物質が、（Ｓ）−オメプラゾールのマグネシウム塩で
    ある請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 医薬に使用するための請求項１２〜１７のいずれか一項に
    記載の医薬剤形。
  19. 【請求項１９】 胃腸疾患の治療のための請求項１２〜１７のいずれか一項
    に記載の医薬剤形の使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬剤形を胃腸
    疾患の治療が必要な患者に投与することによって胃腸疾患を治療する方法。
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