NO321275B1

NO321275B1 - Forbedret kjemisk fremgangsmate for fremstilling av tungt opploselige alkaliske salter av substituerte heterocykliske sulfinylforbindelser med farmasoytisk doseringsform og fremgangsmate for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO321275B1
Application number: NO20012427A
Authority: NO
Inventors: Magnus Erickson; Lars Josefsson; Anders Gustavsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-11-18
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2006-04-10
Also published as: HK1038920B; IL142629A0; DE69918854T2; ES2222754T3; KR20010089474A; DK1131316T3; JP2002529497A; AU1901700A; CN100503598C; HK1038920A1; IL142629A; NO20012427D0; DE69918854D1; KR100619200B1; EP1131316B1; WO2000028975A3; US6403616B1; PT1131316E; JP4610086B2; EP1131316A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et tungt oppløselig eller mindre oppløselig alkalisk salt av en syrefølsom protonpumpeinhibitorforbindelse, slik som en substituert heterocyklisk sulfinylforbindelse inneholdende en imidazolgruppedel. Mer spesielt angår oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et alkalisk salt av omeprazol eller et alkalisk salt av (S)-omeprazol, fortrinnsvis magnesiumsalter av disse forbindelsene. Oppfinnelsen angår også en forbedring i fremstillingen av den farmasøytiske formuleringen og produkter som, som aktiv bestanddel, inneholder en forbindelse fremstilt ved de definerte fremgangsmåtene.

Substituerte benzimidazoler slik som f.eks. forbindelsene med de generiske navnene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol og leminoprazol har egenskaper som gjør forbindelsene nyttige som inhibitorer av mavesyresekresjon. Denne klassen av forbindelser er kjent som protonpumpeinhibitorer eller H<*>, K<+->ATPase-inhibitorer. Det foreligger et stort antall patenter og patentsøknader som beskriver slike protonpumpeinhibitorer og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Det er et generelt behov i industrien for at farmasøytisk aktive forbindelser skal fremstilles ved fremgangsmåter som gir produkter med egenskaper, slik som å være lett håndterbare ved produksjon i full skala og ha god stabilitet under lagring, hvilket gjør dem egnet for farmasøytiske preparater. Den aktive substansen, legemiddelet, bør også kunne presenteres i en form med slike fysikalsk-kjemiske egenskaper som er egnet for farmasøytisk produksjonsprosessering, og legemiddelet bør frigis fra doseringsformen med en hastighet som er egnet for dens tilsiktede farmakologiske effekt. Vanligvis er det i formulatorens interesse å utvikle doseringsformer med de ønskede egenskapene. For oppnåelse av en god formulering er det imidlertid nyttig og viktig at den aktive substansen som sådan fremstilles og presenteres i den mest egnede formen.

WO 95/01977 beskriver et magnesiumsalt av omeprazol med en spesifikk krystallinitetsgrad som gjør det definerte produktet særlig egnet for farmasøytiske formuleringer; dette er også omtalt i WO 95/01783.

En effektiv fremgangsmåte for fremstilling av et magnesiumsalt av omeprazol er beskrevet i WO 97/41114. Denne fremgangsmåten innbefatter blanding og omsetting av omeprazol med en svak base og en magnesiumkilde og reaksjonen finner eventuelt sted i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel. Etter at reaksjonen er fullført, blir produktet fortrinnsvis krystallisert fra filtratet.

Andre fremgangsmåter som angår fremstillingen av alkaliske salter av protonpumpeinhibitorer er f.eks. beskrevet i WO 94/27988, hvor fremstillingen av enkeltenantiomerene av omeprazol og alkaliske salter derav er beskrevet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedringer i forhold til de tidligere kjente fremgangsmåtene. Den representerer spesielt en forbedring av fremgangsmåten beskrevet i WO 97/41114.

En farmasøytisk doseringsform egnet for protonpumpeinhibitorforbindelser er f.eks. beskrevet i WO 96/01624. Nevnte patentsøknad beskriver fremstilling av små enteriske belegglagpåførte pellets innbefattende den aktive substansen. Disse enterisk belegglagpåførte pellets presses til tabletter. Fremstillingen av pellets inneholdende den aktive substansen utføres fortrinnsvis ved spraylagpåføring av den aktive substansen på kimer, slik som f.eks. sukkersfærer, og deretter påføring av det enteriske belegglaget, eventuelt etter at et separeringslag først har blitt påført for å skille den aktive substansen fra det sluttlig påførte enteriske belegglaget.

Protonpumpeinhibitorforbindelser er syrefølsomme og med hensyn til disse forbindelsenes stabilitetsegenskaper er det åpenbart at en oral faststoff-doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften og at aktivt legemiddel må overføres i intakt form til den delen av den gastrointestinale kanal hvor pH er nær nøytral og hvor hurtig absorpsjon kan foregå.

Frigivningshastigheten for legemiddelet fra en farmasøytisk doseringsform kan påvirke den totale absorpsjonsgraden av et slikt legemiddel i det generelle kretsløp. Omeprazol og beslektede legemidler samt doseringsformer innbefattende disse legemidlene, har blitt undersøkt (se f.eks. Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108): s. 113 - 120). Markedsgodkjennelsen for disse produktene spesifiserer grenser for frigivningshastigheten av legemiddelet fra den farmasøytiske doseringsformen.

Foreliggende for fremstilling av tungt oppløselige eller mindre oppløselige alkaliske salter av substituerte sulfinyl heterocykler inneholdende en imidazolgruppedel med formel I, i racemisk form, én av enkeltenantiomerene eller en enantiomerisk anriket form

hvor Ar er Zer og X er

hvor

N inne i benzenringen til benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R? - Rt0 eventuelt kan byttes ut med et nitrogenatom uten noen substituenter;

R>> R2 og R3 er Uke eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;

R4 og Rj er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og alkyl;

Re er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;

R7 - Rio er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl eller trifluoralkyl;

Ri ] er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3 og

R12 og Rn er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl,

og hvor alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav kan være forgrenede og rette Ci -C^kjeder eller innbefatte cykliske alkylgrupper, f.eks. cykloalkylalkyl,

hvilken fremgangsmåte innbefatter trinnet med omsetning av den substituerte sulfinylheterocyklen av formel I med en kilde for kationet i nærvær av en base, kjennetegnet ved at vasketrinn hvor det fremstilte alkaliske saltet av den substituerte sulfinylforbindelsen vaskes med en basisk vandig oppløsningsmiddelblanding.

En slik foretrukket basisk vandig oppløsningsmiddelblanding innbefatter f.eks. narriumhydroksyl eller ammoniakk, og det blir fortrinnsvis benyttet en oppløsningsmiddelblanding innbefattende en alkohol, natriumhydroksyd og vann. Den oppnådde bulk-legemiddelsubstansen vil, i en vandig suspensjon av den substituerte sulfinylheterocyklen av formel I, ha en pH lik eller over den til en mettet vannopp-løsning av det rene alkaliske saltet av den fremstilte substituerte sulfinylforbindelsen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et alkalisk salt av en substituert sulfinylheterocyklus inneholdende en imidazolgruppedel og spesielt magnesiumsalter av substituerte benzimidazolderivater. Fremgangsmåten resulterer i et bulkprodukt som ved tilsetning av vann, gir en suspensjon med en pH over et spesifisert pH-område. Nevnte produkt er egnet for ytterligere prosessering til et farmasøytisk preparat. Frigivningsegenskapene til en slik farmasøytisk formulering innbefattende den nye formen av den aktive substansen blir forbedret. Den definerte fremgangsmåten gir spesielt et mer egnet bulk-legemiddelprodukt for farmasøytiske doseringsformer, f.eks. en multippelenhettablett.

Ifølge den forbedrede fremgangsmåten fremstilles et alkalisk salt av en substituert

sulfonylheterocykel inneholdende en imidazolgruppe, og fremgangsmåten innbefatter et sluttrinn hvor en base tilsettes til et vaskeoppløsningsmiddel for å justere oppløsningens pH-verdi, hvilken oppløsning benyttes i sluttvaskingen av produktet. Et magnesiumsalt av den substituerte sulfinylheterocykelforbindelsen blir fortrinnsvis fremstilt ifølge WO 97/41114, som det vises til vedrørende detaljer, ved blanding og omsetning av den

substituerte sulfinylheterocykelforbindelsen med en svak base, fortrinnsvis et amin eller ammoniakk, og en magnesiumkilde, slik som et organisk eller uorganisk magnesiumsalt eller en kombinasjon av slike salter. Deretter blir det krystalliserte og isolerte magnesiumsaltproduktet vasket med en basisk vandig oppløsningsmiddelblanding.

Fremgangsmåten kan også benyttes for å fremstille andre salter av substituerte sulfinylheterocykler inneholdende en imidazolgruppedel, f.eks. tungt oppløselige eller mindre oppløselige salter, fortrinnsvis et flerverdig salt slik som et kalsiumsalt, ved bruk av en kalsiumkilde eller en hvilken som helst annen egnet kilde for dette kationet. Tungt oppløselige eller mindre oppløselige salter er definert i overensstemmelse med den europeiske farmakope (3. utgave) under overskriften "General notice".

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk doseringsform som innbefatter en legemiddelsubstans som er fremstilt i henhold til det ovennevnte.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform innbefattende som aktiv substans en forbindelse med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter trinnet med spraylagpåføring av den aktive substansen i form av en suspensjon av substansen i en vannoppløsning av et bindemiddel på kimer, hvorpH-verdien til den vandige suspensjonen av den aktive substansen justeres til en pH som ikke er mer enn 0,2 pH-enheter lavere enn den til en mettet vannoppløsning av det rene alkaliske saltet av den substituerte sulfinylforbindelsen.

I en foretrukket utførelse angår den definerte fremgangsmåten en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformer innbefattende magnesiumsalter av substituerte benzimidazolderivater. Mer spesielt angår fremgangsmåten fremstillingen av sprøytelagpåførte sfærer med operazolmagnesium i en vannoppløsning av bindemiddel. De fremstilte pelletene dekkes med et separeringslag og et enterisk belegglag og fylles i en kapsel, eller blandes med tabletteksipienser og presses til en tablettert multippel enhetsdosering. En tablett innbefattende et flertall enterisk belegglagpåførte enheter av omeprazolmagnesium blir fortrinnsvis fremstilt.

Tegninger

Figur 1 viser resultatet fra testing av frigivningshastigheten for omeprazol fra sukkersfærer som er sprøytelagtpåført med en suspensjon av omeprazolmagnesium samt fremstilt ifølge eksempel 2. Tre kurver refererer til pelleter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og to kurver refererer til referansepellets.

Generelt er foreliggende oppfinnelse anvendbar for fremstilling av et tungt oppløselig eller et mindre oppløselig alkalisk salt av en substituert sulfinylheterocykel inneholdende en imidazolgruppedel. Oppfinnelsen eksemplifiseres med fremstilling av omeprazolmagnesiumsalt.

Magnesiumsaltet av omeprazol fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av omeprazol med en magnesiumkilde i nærvær av en svak base som beskrevet i WO 97/41114, og det krystalliserte og isolerte magnesiumsaltet av omeprazol vaskes med en basisk vandig oppløsningsmiddelblanding.

Ett formål med foreliggende oppfinnelse er å sikre en pH som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vandig oppløsning av den rene forbindelsen når den fremstilte bulk-legemiddelsubstansen er suspendert i vann. En suspensjon av omeprazolmagnesium bør fortrinnsvis ha en pH på 9,5 eller over dette i en 10%

(vekt/vekt) suspensjon av bulksubstansen. For oppnåelse av en egnet pH (målt i en 10% suspensjon) blir det tilsatt en liten mengde av en base for å øke vaskeoppløsningens pH-verdi for å beholde bulklegemiddelsubstansens pH, i vann, ved en verdi som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av den rene forbindelsen. Som et eksempel er pKa for omeprazolmagnesium 8,8 og teoretisk er pH-verdien til en mettet oppløsning av omeprazolmagnesium i vann ca. 9,6 ved romtemperatur.

En egnet ikke-flyktig base for tilsetning til vaskeoppløsningen er natriumhydroksyd som tilsettes i en mengde som ikke overskrider 0,1% (vekt/vekt) av den faste omeprazolmagnesium og fortrinnsvis ikke over ca. 0,02%. Ammoniakk er en annen egnet base for foreliggende fremgangsmåte.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform innbefattende trinnet med spraylagpåføring av den aktive substansen suspendert i en vandig oppløsning av et bindemiddel på kimer, fortrinnsvis sukkersfærer. En suspensjon av den aktive substansen i vann, fortrinnsvis 10 - 50% (vekt/vekt) blandes med et bindemiddel, og blir eventuelt våtmalt. Suspensjonens pH-verdi reguleres og justeres før spraylagpåføring på sukkersfærer i et fluidisert sjikt. I det følgende eksempelet fremstilles en 25% suspensjon av omeprazolmagnesium. Suspensjonens pH-verdi reguleres og/eller justeres til en verdi som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av ren omeprazolmagnesium ved tilsetning av en base. Egnede baser er f.eks. natriumhydroksyd og ammoniakk, som tilsettes i en mengde som er nødvendig for å heve pH til en ønsket verdi.

En mettet vannoppløsning av omeprazolmagnesium har teoretisk en pH-verdi på 9,6, og den vandige suspensjonen av omeprazolmagnesium og bindingsmiddel bør ha en pH-verdi på 9,4 eller over, og mer foretrukket en pH-verdi på 9,5 eller over.

Ett av formålene med foreliggende oppfinnelse er å sikre en pH-verdi som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av den rene forbindelsen ved fremstilling av suspensjonen for spraylagpåføring, dvs. når substansen er suspendert i en vandig oppløsning av bindemiddelet.

Et egnet bindemiddel for suspensjonen av det aktive legemiddelet er et makromolekylært middel, slik som f.eks. celluloser, slik som

hyidroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, gelatin, sukkere, stivelser og andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Disse bindemidlene kan benyttes alene eller i blandinger.

Videre kan suspensjonen innbefatte en alkalisk reagerende substans, i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. I tillegg til bindemiddelet er slike eksipienser f.eks. et disintegreirngsmiddel og/eller en overflateaktiv bestanddel.

De fremstilte spraylagpåførte enhetene er enterisk belagte. Enhetene blir eventuelt dekket med et separeringslag - før det enteriske belegglaget påføres - for å skille det enteriske belegglaget fra det aktive legemiddellaget.

Egnet materiale og teknikker for kimene, enterisk belegglagpåføring og det eventuelle separeringslaget er kjent innen teknikken. Foretrukne materialer og teknikker er f.eks. beskrevet i WO 96/01624, og det vises til denne referansen med henblikk på detaljer.

Protonpumpeinhibitorer er generelt kjent for å være nyttige for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker ved regulering av mavesyresekresjon ved sluttrinnet i den syresekretoriske banen. I en mer generell forstand kan den benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks. refluksøstofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan den benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser hvor mavesyreinhiberende effekt er ønsket f.eks. i pasienter på ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSATD)-terapi, i pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, i pasienter med symptomatisk gastro-øsofageal reflukssykdom og i pasienter med gastrinomer. Den kan også anvendes i pasienter i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øregastrointestinal blødning, pre- og post-operativt for å hindre aspirasjon av mavesyre og forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan den være nyttig i behandlingen av psoreasis samt i behandlingen av Helicobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse, samt i behandlingen eller profylaksen av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert menneske.

Fremstilte doseringsformer innbefattende en legemiddelsubstans fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet for oral administrasjon. Dosen vil avhenge av typen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles. Dosen kan også variere ifølge den individuelle pasientens alder, kroppsvekt og respons. Barn og pasienter med leversykdommer samt pasienter under langvarig behandling vil generelt ha nytte av doser som er noe lavere enn gjennomsnittet. I behandlingen av andre tilstander vil høyere doser enn gjennomsnittet bli benyttet.

Fortrinnsvis blir en dose av protonpumpeinhibitoren, f.eks. 1 - 500 mg, administrert en gang om dagen. Egnede doser innbefatter f.eks. ca. 5 - 100 mg av substansen, og mer foretrukket 5-80 mg. Doseringsformen kan administreres sammen med andre egnede legemidler, slik som antibakteriell forbindelse(r), NSAID(er), motilitetsstimulerende midler og/eller syrenøytraliserende midler. Doseringsformen kan alternativt være i form av en tablettert brusende multippelenhet-doseringsform.

Oppfinnelsen beskrives og omtales ytterligere i det følgende gjennom eksempler. Meningen med eksemplene er ikke å være begrensende for oppfinnelsens omfang som defineres i de medfølgende krav.

Det er nyttig for den farmasøytiske prosessering at bulklegemiddelsubstansen som er suspendert i vann vil gi en pH i suspensjonen som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vandig oppløsning av den rene forbindelsen. En suspensjon av omeprazolmagnesium bør f.eks. ha en pH på ca. 9.6.

Oppfinnelsen illustreres av Eksempel 1 og Referanseeksempel A som beskriver oppløsningshastigheten fra farmasøytiske doseringsformer innbefattende sukkersfærer som er spraylagpåført med en vandig suspensjon av omeprazolmagnesium. Som resultatene viser, kan en pH som er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av ren omeprazolmagnesium i vasketrinnet i fremstillingsprosessen av bulklegemiddelsubstansen forårsake en lav oppløsningshastighet av omeprazolmagnesium for de fremstilte pelletene (Referanseeksempel A). Disse resultatene kan sammenlignes med en formulering innbefattende pellets fremstilt fra omeprazolmagnesium med en pH som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av ren omeprazolmagnesium i vasketrinnet i bulklegemiddelsubstansens fremstillingsprosess (Eksempel 1). Mekanismen bak denne senking av oppløsningshastigheten fra den farmasøytiske doseringsformen kan avhenge av ko-utfelling av små mengder av de ikke-ioniserte og mindre oppløselige formene av substansen (i dette tilfellet ikke-saltformer av omeprazol) ved det tørkede materialets overflate. Slik mulig utfelling av omeprazol, ikke-saltform, vil ikke forstyrre oppløsningshastigheten fra den farmasøytiske doseringsformen dersom pH-verdien i den vandige suspensjonen fremstilt fra omeprazolmagnesium og benyttet for spraylagpåføring på kimer, ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannopp-løsning av ren omeprazolmagnesium.

Videre, oppfinnelsen illustreres av Eksempel 2 og Referanseeksempel B. De fremstilte pelletene ble testet i USP-oppløsningsapparat med hensyn til frigivningshastighet for omeprazol i fosfatbufferoppløsning, pH 6,8; ionestyrke 1=0,16; temp. 37°C; omrøringshastighet 100 omdrVmin. Frigivningen av omeprazol ble fulgt ved hjelp av spektrofotometrisk bestemmelse (302 nm) og resultatene er angitt i figur 1.

Kurvene viser at frigivningen av omeprazol kan økes ved justering av pH til en verdi som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av den rene forbindelsen.

Eksempel 1

Eksempler på oppløsningshastighet fra farmasøytiske doseringsformer fremstilt fra forskjellige batcher av omeprazolmagnesium fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Fremstilling:

Multippel enhettabletter innbefattende enterisk belegglagpåførte pellets av omeprazolmagnesium ble fremstilt ifølge beskrivelsen i WO 96/01623, se Eksempel 2. Omeprazolmagnesium ble fremstilt ifølge WO 97/41114 og nevnte omeprazolmagnesium ble vasket med en basisk vandig oppløsningsmiddelblanding (metanol/vann) inneholdende en liten mengde natriumhydroksyd tilsvarende 0,02% vekt/vekt av omeprazolmagnesiumsubstansen. Den fremstilte omeprazolmagnesium ble benyttet i produksjonen av multippel enhettabletter.

Analyse:

pH-verdien til en vannsuspensjon (10% vekt/vekt) av omeprazolmagnesium ble målt (Tabell I, kolonne II) og oppløsningen fra fremstilte tabletterte doseringsformer av den respektive batch av omeprazolmagnesium ble bestemt (Tabell I, kolonne III). Mengden av frigitt omeprazol i løpet av 30 minutter i en bufferoppløsning ble bestemt.

Tablettene ble foreksponert til 0,1 M saltsyre ved 37°C i 2 timer.

Referanseeksempel A.

Eksempler på oppløsningshastighet fra farmasøytiske doseringsformer fremstilt fra to forskjellige batcher av omeprazolmagnesium fremstilt uten noen tilsetning av en base til oppløsningsmiddelet benyttet for vaskingen av nevnte omeprazolmagnesium.

Fremstilling og analyse:

Ifølge Eksempel 1 ble det fremstilt en tablettert doseringsform fra batcher av omeprazolmagnesium med en pH-verdi for en 10% vekt/vekt suspensjon i vann betydelig lavere enn den til en mettet oppløsning av den rene forbindelsen og den tilsvarende oppløsningshastigheten fra fremstilte tabletter, ble målt.

Resultatene fra Eksempel 1 og Referanseeksempel A viser at tilsetningen av en base til vaskeoppløsningen i det sluttlige vasketrinnet i fremstillingen av operazolmagnesium, for å øke pH (resulterende i en vandig suspensjon av omeprazolmagnesium med en pH som ikke er signifikant lavere enn den til en mettet vannoppløsning av ren omeprazolmagnesium), har en innvirkning på oppløsningshastigheten fra en tablettert enterisk belagt farmasøytisk doseringsform innbefattende nevnte omeprazolmagnesium.

Eksempel 2

Kjernematerialet innbefattende omeprazolmagnesium ble fremstilt ved sprøytelagpåføring av en suspensjon av omeprazolmagnesium på sukkersfærekimer (i et fluidisert sjiktapparat.

Suspensjonens sammensetning:

Suspensjonens pH-verdi ble regulert og justert ved tilsetning av en egnet mengde natriumhydroksyd eller ammoniakk til pH 9,6 - 9,7. Deretter ble 400 - 600 g suspensjon sprøytet på 100 - 150 g sukkersfærer (0,25 - 0,35 mm). Tre fremstilte eksperimentelle pellets ble testet som beskrevet nedenfor, og resultater er vist i Figur 1.

Referanseeksempel B

Kjernematerialet innbefattende omeprazolmagnesium ble fremstilt ved sprøytelagpåføring av en suspensjon av omeprazolmagnesium på sukkersfærekimer (0,25 - 0,35 mm) i et fluidisert sjiktapparat som beskrevet i Eksempel 2. Suspensjonen av omeprazolmagnesium hadde en pH-verdi på 8,7 i begge eksperimenter. De fremstilte pelletene ble testet som beskrevet nedenfor, og resultatene er vist i figur 1.

De fremstilte pelletene ble testet i USP Dissolution Apparatus No 2 (skovlrørverk) med hensyn til frigiv ningshastigheten av omeprazol i fosfatbufferoppløsning pH 6,8; ionestyrke 0,16; temperatur 3 7°C; omrøringshastighet 100 omdr./min. Frigivningen av omeprazol ble fulgt ved bruk av spektrofotometrisk bestemmelse (302 nm).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tungt oppløselige eller mindre oppløselige alkaliske salter av substituerte sulfmyl heterocykler inneholdende en imidazolgruppedel med formel I, i racemisk form, én av enkeltenantiomerene eller en enantiomerisk anriket form hvor Ar er Zer og X er hvor N inne i benzenringen til benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R7 - Rio eventuelt kan byttes ut med et nitrogenatom uten noen substituenter; Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy; Rsog R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen ogalkyl; Ré er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R7 - Rio er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl eller trifluoralkyl; Ru er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3 og Ri 2 og Ri 3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl, og hvor alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav kan være forgrenede og rette Ci -C9-kjeder eller innbefatte cykliske alkylgrupper, f.eks. cykloalkylalkyl, hvilken fremgangsmåte innbefatter trinnet med omsetning av den substituerte sulfinylheterocyklen av formel I med en kilde for kationet i nærvær av en base, karakterisert ved et vasketrinn hvor det fremstilte alkaliske saltet av den substituerte sulfinylforbindelsen vaskes med en basisk vandig oppløsningsmiddelblanding.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de tungt oppløselige eller mindre oppløselige alkaliske saltene av formel I er et magnesiumsalt av substituerte sulfinylheterocykler inneholdende en imidazolgruppedel med formel I.

3. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, karakterisert ved at pH-verdien til den basiske vandige oppløsningsmiddelblandingen justeres ved tilsetning av en base til en pH resulterende i et bulkprodukt, som i en vandig suspensjon av den substituerte sulfinylheterocyklen har en pH på ikke mer enn 0,2 pH-enheter lavere enn den til en mettet vannoppløsning av det rene alkaliske saltet av den substituerte sulfinylforbindelsen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at basen er natrurnhydroksyd eller ammoniakk.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles et magnesiumsalt av omeprazol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at basen som tilsettes til vaskeoppløsningen er natriumhydroksyd i en mengde som ikke er større enn 0,1% (vekt/vekt) av den faste omeprazolmagnesiumforbindelsen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at basen som tilsettes til vaskeoppløsningen er natriumhydroksyd i en mengde som ikke er større enn 0,02% (vekt/vekt) av den faste omeprazolmagnesiumforbindelsen.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles et magnesiumsalt av (S)-omeprazolforbindelsen.

9. Farmasøytisk doseringsform, karakterisert ved at den innbefatter en legemiddelsubstans som fremstilt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 8 for bruk i medisinen.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform innbefattende som aktiv substans en forbindelse fremstilt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 8, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter trinnet med spraylagpåføring av den aktive substansen i form av en suspensjon av substansen i en vannoppløsning av et bindemiddel på kimer, hvor pH-verdien til den vandige suspensjonen av den aktive substansen justeres til en pH som ikke er mer enn 0,2 pH-enheter lavere enn den til en mettet vannoppløsning av det rene alkaliske saltet av den substituerte sulfinylforbindelsen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at suspensjonen av den aktive substansen i en vannoppløsning av et bindemiddel våtmales til en mikronisert suspensjon.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 - 11, karakterisert ved at pH-verdien justeres ved tilsetning av en base.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at basen er natriumhydroksyd eller ammoniakk.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10-13, karakterisert ved at den aktive substansen er et magnesiumsalt av omeprazol.

15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10-13, karakterisert ved at den aktive substansen er et magnesiumsalt av (S)-omeprazol.