PT2316454E - Forma de dosagem contendo pantoprazole como ingrediente activo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM CONTENDO PANTOPRAZOLE COMO INGREDIENTE ACTIVO"

Campo técnico A presente invenção refere-se ao campo da tecnologia farmacêutica e descreve uma forma de dosagem para a administração oral do sal de magnésio de pantoprazole. A invenção refere-se ainda a processos para produzir a forma de dosagem. Técnica anterior É genericamente conhecido o revestimento de formas de administração perorai, e. g., comprimidos ou granulados, as quais contêm um composto activo instável em ácido, com um revestimento entérico que, após passagem através do estômago, se dissolve rapidamente no meio alcalino do intestino. Os exemplos de tais compostos activos instáveis em ácido são os inibidores da bomba de protões instáveis em ácido (inibidores da ATPase de H+/K+) , em particular, piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles, como são divulgados, por exemplo, nos documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 e EP-A-0268956. Por conta da sua acção de inibição da ATPase de H+/K+, estes são importantes na terapia de doenças que são devidas à secreção aumentada do ácido gástrico. Os exemplos de compostos activos deste grupo que estão comercialmente disponíveis são 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H- 1 benzimidazole (DCI: omeprazole) , 5-difluorometoxi-2-[(3,4- dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (DCI: pantoprazole), 2-[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridinil)metilsulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (DCI: lansoprazole) e 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-1H-benzimidazole (DCI: rabeprazole).

Por causa da sua forte tendência para se decompor num ambiente neutro e, em particular, acidico, onde produtos de decomposição fortemente corados são também formados, para preparações orais é também necessário, neste caso, proteger os compostos activos da acção de ácidos. No caso dos piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles fortemente instáveis em ácido, é adicionalmente necessário processar estes no núcleo de comprimidos ou em granulados na forma dos seus sais alcalinos, por exemplo, como sais de sódio, ou em conjunto com substâncias alcalinas. Uma vez que as substâncias adequadas para revestimentos entéricos são aquelas que têm grupos carboxilo livres, o problema resulta do facto do revestimento entérico ser parcialmente dissolvido ou mesmo dissolvido a partir do interior devido ao meio alcalino no interior e os grupos carboxilo livres promoverem a decomposição dos compostos activos. Pode, deste modo, ser necessário proporcionar uma camada intermédia isolante (sub-revestimento) entre o revestimento entérico e o núcleo alcalino de comprimido ou granulado. É proposto no documento EP-A-0244380 revestir núcleos que contêm o composto activo em conjunto com compostos alcalinos ou como um sal alcalino com, pelo menos, uma camada de substâncias farmaceuticamente aceitáveis não acidicas, inertes, que são solúveis em água ou que se decompõem rapidamente em água, antes da camada entérica ser aplicada. A camada intermédia ou as camadas intermédias actuam como zonas de tamponamento de pH nas quais os iões de hidrogénio que difundem para o interior a partir do exterior 2 podem reagir com os iões hidroxilo que difundem a partir do núcleo alcalino. De modo a aumentar a capacidade tamponante da camada intermédia, é proposto incorporar substâncias tamponantes na(s) camada(s) intermédia(s). Na prática, é possível através deste processo obter preparações bastante estáveis. Contudo, são necessárias camadas intermédias relativamente grossas de modo a evitar as descolorações desagradáveis que ocorrem mesmo no caso de apenas ligeira decomposição. Além disso, terá que ser feito um esforço considerável na preparação para evitar vestígios de humidade.

No documento EP-A-0519365, é proposta uma formulação com base no princípio do núcleo alcalino revestido com uma camada intermédia hidrossolúvel e um revestimento entérico, para o composto activo pantoprazole, na qual é conseguida estabilidade melhorada por utilização de polivinilpirrolidona e/ou hidroxipropilmetilcelulose como aglutinante para o núcleo alcalino. É divulgado que, como aglutinante, pode ser utilizada uma polivinilpirolindona de um peso molecular superior. 0 documento EP-A-0342522 divulga uma formulação para benzimidazoles sensíveis ao ácido em que, entre o núcleo alcalino e o revestimento entérico, está localizada uma camada intermédia que é composta de material formador de película apenas ligeiramente hidrossolúvel, tais como etilcelulose e acetato de polivinilo, e material orgânico ou inorgânico finamente granulado ligeiramente hidrossolúvel aí suspenso, tais como, por exemplo, óxido de magnésio, óxido de silício ou ésteres de ácidos gordos de sacarose. 0 documento EP-A-0277741 descreve grânulos esféricos que têm um núcleo que é revestido com pó pulverizado, o qual contém hidroxipropilcelulose pouco substituída e um composto de 3 benzimidazole que tem actividade antiulcerosa. Estes grânulos podem ser revestidos com um agente de revestimento entérico. 0 documento EP-A-1213015 divulga uma composição farmacêutica oral com libertação retardada de inibidores da bomba de protões.

Como a técnica anterior acima mencionada mostra, a produção de formas de administração perorai para compostos activos instáveis em ácido requer processos tecnicamente complicados. 0 Pedido de Patente Internacional W097/41114 descreve um processo especifico para a preparação de sais de magnésio de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Inter alia, a preparação do sal de magnésio de pantoprazole é também descrita a titulo de exemplo. De acordo com os dados analíticos indicados, o sal preparado é pantoprazole magnésico na forma anidra. 0 Pedido de Patente Internacional WO00/10995 descreve o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole. É divulgado que o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole tem, inter alia, propriedades de estabilidade melhoradas em comparação com o próprio pantoprazole ou com pantoprazole sódico sesqui-hidratado.

Descrição da invenção É um objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem para administração oral do sal de magnésio de pantoprazole, cuja forma de dosagem pode ser produzida sem grande complexidade técnica, que toma em consideração a instabilidade em ácido do pantoprazole e que disponibiliza 4 eficazmente o sal de magnésio de pantoprazole para o corpo, de tal modo que é conseguido um perfil óptimo do ingrediente activo e, desta forma, um perfil de acção.

Verificou-se in vitro que as formas de dosagem farmacêuticas orais de pantoprazole magnésico, disponíveis como formas de libertação retardada, têm tempos prolongados de dissolução em comparação com formas de dosagem correspondentes contendo pantoprazole sódico. De um ponto de vista farmacocinético, pode ser assim esperado que as formas de dosagem oral de pantoprazole magnésico possam ter desvantagens clínicas, e. g., início retardado de acção em comparação com formas de dosagem oral de pantoprazole sódico. Surpreendentemente, verificou-se agora que formas de dosagem oral de pantoprazole magnésico têm perfis de libertação inesperados do ingrediente activo e vantagens clínicas.

Num aspecto, a invenção refere-se assim a uma forma de dosagem oral farmacêutica compreendendo pantoprazole magnésico em conjunto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Surpreendentemente, verificou-se também agora que formas de dosagem oral para o sal de pantoprazole magnésico compreendendo polivinilpirrolidona de baixo peso molecular como excipiente apresentam estabilidade e um perfil de libertação distintamente melhorados para o ingrediente activo em comparação com formas de dosagem oral para o sal de pantoprazole magnésico conhecido na técnica. A invenção refere-se também, assim, a uma forma de dosagem para administração oral do sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com polivinilpirrolidona de 5 baixo peso molecular e um ou mais outros excipientes farmacêuticos adequados.

Uma forma de dosagem significa, em particular, uma forma de dosagem medicinal, tais como um comprimido, um comprimido revestido, uma forma multipartícula, tais como granulados ou granulados e microcomprimidos numa cápsula ou uma forma de dosagem comprimida em múltiplas unidades (tal como divulgado no documento WO 96/01623), sendo a forma de dosagem vantajosamente concebida de modo que o sal de pantoprazole magnésico seja libertado ou disponibilizado eficazmente ao corpo, de tal modo que seja conseguido um perfil óptimo do ingrediente activo e, desta forma, um perfil de acção. A unidade em relação à forma de dosagem comprimida em múltiplas unidades refere-se a uma unidade individual contendo o sal de pantoprazole magnésico, cuja unidade individual pode ser uma pequena esfera, partícula, grânulo ou granulado, em relação à invenção também referido como granulado. As formas de dosagem adequadas são, por exemplo, divulgadas nos documentos EP-A-0519365, EP-A-0244380, EP-A-1213015, EP-A-1105105, EP-A-1037634, EP-A-1187601 e EP-A-1341528. A forma de dosagem oral da invenção é, de um modo preferido, uma forma de dosagem com libertação modificada do ingrediente activo, em particular com libertação retardada do ingrediente activo. É particularmente preferida uma forma de dosagem revestida entericamente, compreendendo, pelo menos, uma camada de revestimento entérico que é estável e não liberta o ingrediente activo sob condições acídicas, mas que se dissolve rapidamente em condições neutras e, em particular, no meio alcalino do intestino. Numa forma de realização preferida adicional, a forma de dosagem de acordo com a invenção, além da camada de revestimento entérico, contém uma ou mais camadas 6 intermédias (camadas de sub-revestimento). Noutra forma de realização, a forma de dosagem de acordo com a invenção compreende, pelo menos, uma camada de revestimento entérico mas não contém uma camada intermédia.

Pantoprazole é a DCI (Denominação Comum Internacional) para o composto 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)- metilsulfinil]-lH-benzimidazole. 0 sal de magnésio de

pantoprazole é o composto químico bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazolida] magnésica. Em relação à invenção, o sal de magnésio de pantoprazole pode também estar presente na forma de hidrato (e. g., mono-hidrato, sesqui-hidrato ou di-hidrato). Um hidrato particularmente preferido em relação à invenção é o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole com o nome químico bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]-metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolida] magnésica di-hidratada. A síntese do sal de magnésio de pantoprazole é descrita, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional W097/41114 e a síntese do di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole é divulgado no Pedido de Patente Internacional WO00/10995.

Devido a uma grande tendência para se decompor num ambiente neutro e, em particular, acídico, que resulta também em produtos de decomposição altamente corados, para composições orais, é preferido, por um lado, manter o sal de magnésio de pantoprazole num ambiente alcalino e, por outro, protegê-lo da exposição a ácidos. É genericamente conhecido o revestimento de comprimidos ou granulados, os quais contêm um ingrediente activo instável em ácido com um revestimento entérico que, após a passagem através do estômago, se dissolve rapidamente no meio alcalino no intestino. No caso do pantoprazole, o qual é muito instável em ácido, é preferido processá-lo num núcleo de comprimido ou em 7 granulados na forma dos seus sais alcalinos e, de um modo preferido, em conjunto com substâncias alcalinas. Uma vez que as substâncias adequadas para revestimentos entéricos contêm grupos carboxilo livres, surge um problema quando o revestimento entérico é parcialmente ou mesmo totalmente dissolvido a partir do interior devido ao meio alcalino no interior, e os grupos carboxilo livres promoverem a decomposição dos ingredientes activos. É assim preferido proporcionar a uma camada intermédia vedante (sub-revestimento) entre o revestimento entérico e um núcleo alcalino de comprimido ou granulado. 0 documento EP-A-0244380 propõe o revestimento de núcleos, os quais contêm o ingrediente activo em conjunto com compostos alcalinos ou como sal alcalino com, pelo menos, uma camada, a qual é solúvel em água ou se desintegra rapidamente em água, de uma substância farmaceuticamente aceitável, inerte, não acidica, antes da camada entérica ser aplicada. A camada intermédia ou as camadas intermédias actuam como zonas de tamponamento de pH em que iões de hidrogénio, os quais difundem para o interior a partir do exterior, são capazes de reagir com os iões hidroxilo que difundem para fora do núcleo alcalino. De modo a aumentar a capacidade tamponante da camada intermédia, é proposto incorporar uma substância tamponante na(s) camada(s) intermédia(s). É possível na prática, através deste método, obter composições bastante estáveis. A invenção também se refere, assim, a uma forma de dosagem oral na forma de granulado ou comprimido para o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo de granulado ou comprimido, pelo menos, um sub-revestimento (camada intermédia) e uma camada entérica exterior que é solúvel no intestino delgado. A invenção refere-se ainda a uma forma de dosagem oral na forma de granulado ou comprimido para o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo alcalino de granulado ou comprimido, pelo menos, um sub-revestimento (camada intermédia) e uma camada entérica exterior que é solúvel no intestino delgado.

Noutra forma de realização, a invenção também se refere a uma forma de dosagem oral na forma de granulado ou comprimido para o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com polivinipirrolidona e opcionalmente um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo alcalino de granulado ou comprimido, pelo menos, um sub-revestimento (camada intermédia) e uma camada entérica exterior que é solúvel no intestino delgado.

Noutra forma de realização, a invenção também se refere a uma forma de dosagem oral na forma de granulado ou comprimido para o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com PVP90 e opcionalmente um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo alcalino de granulado ou comprimido, pelo menos, um sub-revestimento (camada intermédia) e uma camada entérica exterior que é solúvel no intestino delgado. 9

Noutra forma de realização, a invenção também se refere a uma forma de dosagem oral na forma de granulado ou comprimido para o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com polivinipirrolidona de baixo peso molecular e opcionalmente um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo alcalino de granulado ou comprimido, pelo menos, um sub-revestimento (camada intermédia) e uma camada entérica exterior que é solúvel no intestino delgado.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem prensada em múltiplas unidades, com unidades individuais revestidas entericamente contendo o sal de magnésio de pantoprazole e opcionalmente outros excipientes.

Os excipientes farmacêuticos adequados adicionais que podem ser utilizados na forma de dosagem, de acordo com a invenção, são excipientes farmacêuticos, tais como enchimentos, aglutinantes (adicionais), agentes de desintegração ou então lubrificantes e agentes de libertação. Outros excipientes adequados que podem estar presentes na forma de dosagem da invenção são, por exemplo, substâncias aromatizantes (tais como aromas e edulcorantes), substâncias tampão, conservantes, substâncias corantes (tais como óxido de ferro amarelo ou vermelho), agentes molhantes, agentes tensioactivos (tal como laurilsulfato de sódio) ou então emulsionantes. Os aromas são geralmente adicionados numa proporção desde 0,05 a 1% em peso. Outras substâncias aromatizantes, a titulo de exemplo, são ácidos, tal como ácido citrico, edulcorantes, tais como sacarina, aspartame, ciclamato sódico ou maltol, os quais são adicionados de acordo com o resultado desejado. 10

Os aglutinantes adequados que podem ser utilizados para preparar o núcleo de comprimido ou granulado são a polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropimetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, em que é preferida a PVP.

Numa forma de realização preferida, a invenção também se refere a uma forma de dosagem para administração oral do sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole em conjunto com polivinilpirrolidona (PVP) como um aglutinante e um ou mais outros excipientes farmacêuticos adequados. A polivinilpirrolidona (PVP) utilizada como aglutinante, de acordo com a invenção, pode ser com peso molecular na gama de 2000-1500000. Numa forma de realização, de acordo com a invenção, PVP 90 (peso molecular médio de cerca de 1000000-1500000) ou PVP na gama desde 600000 a 700000 podem ser mencionadas como preferidas. Noutra forma de realização da invenção, a PVP é uma PVP hidrossolúvel com um baixo peso molecular médio e é utilizada, de um modo preferido, como aglutinante na forma de dosagem. O baixo peso molecular médio em relação à invenção refere-se a PVP com um peso molecular médio abaixo de 300000, de um modo preferido, abaixo de 100000, de um modo particularmente preferido, abaixo de 70000, de um modo mais particularmente preferido, abaixo de 60000, de um modo muito particularmente preferido, abaixo de 40000. Os exemplos que podem ser mencionados são Kollidon 12 PF (peso molecular de 2000-3000), Kollidon 17 PF (peso molecular de 7000-11000), Kollidon 25 (peso molecular de 28000-34000) e Kollidon 30 (peso molecular de 44000-54000), em que é preferido Kollidon 25. 11 A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem final) de PVP como aglutinante (e, sempre que apropriado, outros aglutinantes adicionais) pode ser, de um modo preferido, de acordo com a invenção, desde 0,5 a 15% em peso. A proporção de PVP é, de um modo preferido, desde 1 a 5% em peso, de um modo particularmente preferido, desde 1,5 a 3,5% em peso.

Os enchimentos adequados em relação à invenção são manitol, lactose, amido, celulose e fosfato de cálcio, em que é preferido o manitol. Numa forma de realização da invenção, o manitol é o único enchimento utilizado para as formas de dosagem oral de acordo com a invenção.

Para uma reacção básica do núcleo de granulado ou comprimido (= núcleo alcalino de comprimido ou granulado) é misturado (nos casos em que o aumento requerido no pH não é conseguido simplesmente através da utilização de um sal de ingrediente activo) com uma base inorgânica. Pode ser feita menção neste contexto a, por exemplo, aos sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos ou metais terrosos (toleráveis) farmacologicamente adequados de ácidos fracos e os hidróxidos e óxidos de metais alcalino-terrosos e terrosos farmacologicamente adequados. O carbonato de sódio pode ser mencionado como uma base a ser enfatizada a titulo de exemplo.

Além de enchimento e aglutinante, outras substâncias auxiliares, em particular lubrificantes e agentes não aderentes, e agentes de desintegração de comprimido, são utilizados no fabrico de núcleos de comprimido. Os exemplos de lubrificantes e agentes não aderentes, que podem ser mencionados, são ácidos gordos superiores e os seus sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tal como estearato de cálcio. Os agentes de desintegração adequados são, em particular, agentes quimicamente 12 inertes. Os agentes de desintegração de comprimido que podem ser mencionados como preferidos, são a polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada, amidoglicolato de sódio e amido pré-gelatinizado.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral, de acordo com a invenção, é um comprimido e compreende como excipientes para o núcleo de comprimido, carbonato de sódio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona e estearato de cálcio.

Noutra forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral, de acordo com a invenção, está na forma de granulado com base em nonpareilles/sementes e o núcleo de granulado compreende amido como excipiente. Verificou-se surpreendentemente que através da utilização de amido como excipiente no núcleo de granulado (com base em nonpareilles/sementes) a libertação do pantoprazole magnésico a partir do núcleo de granulado é mais rápida e aumentada em comparação com granulados sem amido no núcleo de granulado. Os tipos adequados de amido, os quais podem ser utilizados neste contexto, são diferentes tipos de amido, tais como amido de milho, amido de batata, amido de arroz, amido de trigo, de um modo preferido, amido pré-gelatinizado e, em particular, amido de milho pré-gelatinizado (Starch 1500). Numa forma de realização preferida, de acordo com a invenção, a quantidade de amido pré-gelatinizado presente no núcleo de granulado está na gama de 0,5-4% em peso (com base no peso total do núcleo de granulado), de um modo particularmente preferido, na gama de 1-3% em peso. O núcleo de granulado pode conter excipientes adicionais, tal como aqueles mencionados acima e aqueles mencionados em relação a núcleos de comprimido (e. g., aglutinantes, 13 estabilizadores, agentes de desintegração, agentes tensioactivos e agentes molhantes).

Os agentes molhantes neste contexto referem-se, de um modo preferido, a tensioactivos sintéticos (tais como polissorbato, spans, brij), sais de sulfato e sulfonato de ácidos gordos (tal como dodecilsulfato de sódio), tensioactivos não iónicos (tal como poloxâmero) e ésteres de glicerol de ácidos gordos. Numa forma de realização preferida está presente SDS (dodecilsulfato de sódio). Os aglutinantes que podem estar presentes são, por exemplo, PVP, HPMC, hidroxipropilcelulose (HPC) e gelatina. Os agentes de desintegração que podem estar presentes são polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilceluloses de sódio reticuladas e amidoglicolato de sódio.

Noutra forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende como excipientes, carbonato de sódio, laurilsulfato de sódio, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona e sacarose [Granulados]. A forma de dosagem oral é, de um modo preferido, um granulado na base de nonpareilles.

Relativamente à(s) camada(s) intermédia(s) para ser(em) aplicada(s) a um núcleo de granulado ou núcleo de comprimido, pode ser feita referência, em particular, àquelas camadas hidrossolúveis, tal como são geralmente utilizadas antes da aplicação de camadas que são resistentes ao suco gástrico, ou como são descritas, e. g., no documento DE-OS 3901151. Os exemplos que podem ser mencionados de polímeros de película que podem ser utilizados para a camada intermédia são hidroxipropilmetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, aos quais plasticizantes (tal como, por exemplo, propilenoglicol) e/ou outros aditivos (e. g., talco como um agente antiaderência) e 14 auxiliares (e. g., tampões, bases ou pigmentos) também podem ser adicionados se desejado.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende camada(s) intermédia(s) com base em hidroxipropilmetilcelulose como polimero de película. 0 especialista sabe, com base no seu conhecimento técnico, que camadas exteriores podem ser utilizadas que são resistentes ao suco gástrico. Os exemplos de polímeros adequados para o revestimento entérico são copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo (Eudragit® L, S, ou Eudragit® L30D) ou derivados de celulose, tais como carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcel®) , acetoftalato de celulose (CAP), acetotrimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP50, HPSS), acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) ou acetoftalato de polivinilo, aos quais também é possível adicionar, se desejado, um plasticizante (tais como propilenoglicol ou citrato de trietilo) e/ou outros aditivos e substâncias auxiliares (e. g., tampões, bases, tal como, de um modo preferido, hidróxido de alumínio, ou pigmentos).

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende um revestimento entérico com base em copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolímero de ácido metacrílico/acrilato etilo. Eudragit® L30D é particularmente preferido (Eudragit® L30D é composto de copolímero de ácido metacrílico (tipo C) com peso molecular de 250000, dodecilsulfato de sódio e polissorbato 80). 15

As camadas são aplicadas de modos convencionais utilizando equipamento habitual para estes objectivos. A forma de dosagem oral da invenção pode ser fabricada, por exemplo, através de processos conhecidos do especialista para produzir comprimidos e granulados (por exemplo, como divulgado nos vários documentos de patente referentes a formas de dosagem oral para inibidores da bomba de protões; o processo mencionado nos documentos EP-A-0519365 ou EP-A-0244380 pode ser mencionado a titulo de exemplo).

Os granulados podem ser obtidos, conforme o caso, por aplicação de um isolamento preliminar a granulados iniciais de sacarose e aplicação subsequente de uma suspensão a 10-20% do composto activo em água com polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante. A camada de isolamento pode também ser aplicada, analogamente a comprimidos, utilizando dispersões "prontas-a-utilizar" correspondentes (e. g., opadry) num agente de revestimento de leito fluidizado. O revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico é realizada através de um processo análogo àquele para comprimidos, utilizando tecnologia de leito fluidizado.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é fabricada por produção de uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole numa solução aquosa de PVP e por pulverização da suspensão sobre uma mistura de excipientes farmacêuticos para formar grânulos. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular. 16

No caso de processamento adicional dos grânulos em comprimidos revestidos entericamente, os grânulos podem ser processados em conjunto com componentes de desintegração e lubrificantes, através de processos de produção familiares ao especialista, em comprimidos e em conjunto com componentes de formador de película, plasticizante e agente corante, obtendo os comprimidos revestidos entericamente de acordo com a invenção.

Um elemento adicional da invenção é assim um processo para a produção de uma forma de dosagem oral, na forma de comprimidos ou granulados contendo o sal de magnésio de pantoprazole, compreendendo os seguintes passos: (a) produzir uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole, opcionalmente em conjunto com excipientes farmacêuticos adicionais numa solução aquosa de PVP; (b) proporcionar uma mistura de excipientes farmacêuticos e (c) granular a mistura obtida a partir de (b) com a suspensão obtida a partir de (a) .

Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

No caso de formas de dosagem da invenção na forma de comprimidos, os grânulos obtidos a partir de (c) podem ser comprimidos após secagem e misturados com lubrificantes e, sempre que aplicável, com excipientes farmacêuticos adicionais em comprimidos, numa máquina de compressão e revestidos para formar comprimidos revestidos entericamente. 17

No caso de formas de dosagem da invenção na forma de multipartícuias, os grânulos podem ser processados em granulados através de extrusão e esferonização. Desse modo, o sal de magnésio de pantoprazole pode ser suspenso na solução de PVP (a) e depois misturado com outros excipientes (c) . A mistura pode ser processada por extrusão/esferonização utilizando equipamentos de processo adequados. 0 tamanho dos granulados de núcleo obtidos está, aproximadamente, entre 0,2 e 3 mm e, de um modo preferido, entre 0,25 e 2 mm. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Os granulados de extrusão fabricados podem ser ainda revestidos com ingredientes familiares ao especialista. Os granulados revestidos entericamente podem ser processados após secagem através de processos de produção familiares ao especialista, para produzir granulados revestidos entericamente que podem ser cheios em cápsulas após mistura com agentes de deslizamento ou prensados em comprimidos após mistura com excipientes farmacêuticos adicionais.

Alternativamente, a suspensão obtida a partir de (a) pode ser pulverizada em sementes (e. g., nonpareilles compreendendo açúcar, celulose ou HPMC). Os granulados obtidos podem ser processados após secagem através de processos de produção familiares ao especialista, para produzir granulados revestidos entericamente que podem ser cheios em cápsulas após mistura com agentes de deslizamento ou prensados em comprimidos após mistura com excipientes farmacêuticos adicionais.

Particularmente preferidas, as formas de dosagem da invenção na forma de comprimidos são produzidas por granulação de uma mistura de manitol e PVP insolúvel com uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole, carbonato de sódio e dodecilsulfato de 18 sódio numa solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura com lubrificante e prensados em comprimidos numa máquina de comprimidos, seguida pelos processos de revestimento. Numa forma de realização, a PVP é de baixo peso molecular.

Particularmente preferidas, as formas de dosagem da invenção na forma de multipartículas com base em tecnologia de nonpareilles são produzidas por pulverização de uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole, carbonato de sódio e dodecilsulfato de sódio numa solução aquosa de PVP em granulados iniciais, secagem dos granulados, revestimento dos mesmos com sub-revestimento e revestimento entérico, mistura com agentes de deslizamento, sempre que aplicável, e enchimento em cápsulas. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Noutra forma de realização que é também uma forma de dosagem particularmente preferida da invenção com base em tecnologia nonpareilles, a forma de dosagem é produzida por pulverização de uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole, carbonato de sódio, amido pré-gelatinizado e dodecilsulfato de sódio numa solução aquosa de PVP em granulados iniciais, secagem dos granulados, revestimento dos mesmos com sub-revestimento e revestimento entérico, mistura com agentes de deslizamento, sempre que aplicável, e enchimento em cápsulas. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Particularmente preferidas, as formas de dosagem da invenção na forma de granulados de extrusão são produzidas por granulação de uma mistura da celulose microcristalina, carbonato de sódio, amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio com uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole numa solução aquosa de PVP, extrusão da massa húmida e arredondando da mesma 19 utilizando um esferonizador ou marumerizador. Os núcleos de granulado obtidos são secos utilizando um secador de leito fluido ou outras técnicas de secagem adequadas. Posteriormente os granulados são revestidos com sub-revestimento e revestimento resistente ao suco gástrico, misturados com agentes de deslizamento, sempre que aplicável, e cheios em cápsulas. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Noutra forma de realização da invenção, a forma farmacêutica da invenção na forma de comprimidos é produzida por granulação de uma mistura seca do sal de magnésio de pantoprazole e excipientes farmacêuticos com uma solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos e mistura dos mesmos com excipientes farmacêuticos adicionais, sempre que aplicável. Os grânulos podem ser prensados em comprimidos numa máquina de comprimidos, após mistura com excipientes farmacêuticos adicionais. De um modo preferido, a granulação é prosseguida utilizando um granulador de leito fluido sob condições convenientes. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Objecto da invenção é também, assim, um processo para produzir uma forma de dosagem oral na forma de comprimidos ou multipartículas contendo o sal de magnésio de pantoprazole compreendendo os seguintes passos: (a) produzir uma mistura seca do sal de magnésio de pantoprazole e excipientes farmacêuticos e (b) granular a mistura obtida a partir de (a) com uma solução aquosa de PVP.

Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular. 20

No caso de formas de dosagem da invenção na forma de granulados de extrusão, a mistura acima mencionada pode ser processada em granulados através de extrusão e esferonização. Desse modo, o sal de magnésio de pantoprazole pode ser misturado com outros excipientes (a) e granulado com uma solução aquosa de PVP (b) . Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular. A mistura pode ser processada por extrusão/esferonização utilizando equipamentos de processo adequados. 0 tamanho dos granulados de núcleo obtidos está, aproximadamente, entre 0,2 e 3 mm e, de um modo preferido, entre 0,25 e 2 mm.

Particularmente preferidas, as formas de dosagem da invenção na forma de comprimidos são produzidas por granulação de uma mistura do sal de magnésio de pantoprazole, manitol e carbonato de sódio e PVP insolúvel utilizando uma solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura com lubrificantes e prensados em comprimidos numa máquina de comprimidos, seguida por processos de revestimento. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular.

Particularmente preferidas, as formas de dosagem da invenção na forma de granulados de extrusão são produzidas por granulação de uma mistura seca de celulose microcristalina, carbonato de sódio, amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio e o sal de magnésio de pantoprazole com uma solução aquosa de PVP, extrusão da massa húmida e arredondamento da mesma utilizando um esferonizador ou marumerizador. Os núcleos de granulado obtidos são secos utilizando um secador de leito fluido ou outras técnicas de secagem adequadas, seguido por processos de revestimento mencionados acima. Numa forma de realização preferida, a PVP é de baixo peso molecular. 21

Descrição das figuras

Figura 1 A Figura 1 mostra a libertação do sal de magnésio de pantoprazole a partir de núcleos de comprimido contendo diferentes tipos de PVP com diferentes pesos moleculares. Os grânulos do exemplo B9 foram produzidos por granulação dos mesmos utilizando uma suspensão do sal de magnésio de pantoprazole numa solução aquosa de PVP. Os grânulos dos exemplos B8, ΒΙΟ, Bll, B12 e do exemplo de referência Cl foram produzidos por granulação de uma mistura seca do sal de magnésio de pantoprazole e excipientes farmacêuticos utilizando uma solução aquosa de PVP.

Figura 2 A Figura 2 mostra à diferença na libertação do sal de magnésio de pantoprazole a partir de um comprimido comparativamente à libertação do sal de sódio de pantoprazole a partir de um comprimido com composição comparável. A produção de formas de dosagem de acordo com a invenção é descrita abaixo a titulo de exemplo. Os seguintes exemplos explicam a invenção mais detalhadamente sem a limitarem. 22

Exemplos A. Síntese de bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2- piridinil] -metil] sulfinil] -lH-benzimidazolida]_magnésica di-hidratada

Foram dissolvidos 3,85 kg (8,9 mol) de pantoprazole Na sesqui-hidratado [[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2- piridinil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolida] sódica sesqui- hidratada] a 20-25 °C em 38,5 litros de água purificada num vaso com agitação. Uma solução de 1,0 kg (4,90 mol) de dicloreto de magnésio hexa-hidratado em 8 litros de água purificada é adicionada com agitação a 20-30 °C durante 3 a 4 h. Após agitar durante mais 18 h, o sólido precipitado é centrifugado, lavado com 23 L de água purificada, agitado a 20-30 °C durante 1 a 2 h em 35 L de água purificada, centrifugado novamente e lavado novamente com 30-50 L de água purificada. O produto sólido é seco a 50 °C em vácuo (30-50 mbar) até ser atingido um teor de água residual < 4,8%. O produto é depois moído. O composto do título é obtido como um pó branco/bege que é utilizado directamente para processamento farmacêutico adicional.

Rendimento: 3,40 kg (90% do teórico); teor de água: 4,5-4,6%; ponto de fusão: 194-196 °C com decomposição.

Análise de CHN C H N S Teórico 46,58 3,91 10,19 7, 77 Encontrado 46,33 3,89 10,04 7, 83 23

Alternativamente, o composto do título pode ser produzido utilizando misturas de solventes orgânicos com água. Para isto, o pantoprazole Na sesqui-hidratado é dissolvido num solvente orgânico a 50-60 °C. São adicionados, gota a gota, 0,5 equivalentes molares do sal de magnésio (e. g., cloreto de magnésio hexa-hidratado) , dissolvido em água, e a solução é deixada a arrefecer com agitação. O sólido granulado é removido por filtração, lavado com o solvente orgânico correspondente e é seco em vácuo a 50 °C até peso constante. O composto do título é obtido como um pó incolor. Os exemplos para diferentes solventes são apresentados na seguinte tabela 1.

Tabela 1: pantoprazole Na sesqui-hidratado solvente orgânico água rendimento do composto do título ponto de fusão °C Teor de água o, o 50 g isopropanol 300 mL 300 mL 45, 4 g 196-197 4,4-4,5 50 g isopropanol 300 mL 12 0 mL 45, 9 g 196-197 4,3 50 g etanol 3 0 0 mL 300 mL 45, 8 g 197-198 4,6 50 g acetona 3 0 0 mL 3 0 0 mL 45,6 g 195-196 4,6-4,7

Alternativamente, o composto do título pode ser produzido por reacção de pantoprazole com um sal básico de magnésio, tal como metilato de magnésio, por exemplo, da seguinte forma: 90 g de pantoprazole são dissolvidos em 700 mL de 2-propanol a 60-70 °C. São adicionados 13,4 g (0,5 moles) de metilato de magnésio sólido, a solução é deixada arrefecer com agitação e filtrada. Após adição de 36 mL de água, o sólido cristalino formado é removido por filtração, lavado com água e seco em vácuo a 50 °C até peso constante. O composto do titulo é obtido com ponto de fusão de 194-196 °C (teor de água de 4,8%) como um sólido bege. B. Produção de formas de dosagem de acordo com a invenção Exemplo B.1

Granulados produzidos por revestimento de Wurster (Nonpareilles): I. Granulados activos: a. ) Granulados iniciais de sacarose (0,425-0,5 mm) 500,0 g b. ) Carbonato de sódio 30,0 g c. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 300,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 35,0 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa de b., c. e d. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento). 25 II. Camada intermédia (sub-revestimento): e. ) Hidroxipropilmetilcelulose 120,0 g f. ) Dióxido de titânio 2,0 g g. ) Óxido de ferro amarelo LB 0,2 g h. ) Propilenoglicol 24,0 g e. é dissolvida em água (A) . f. e g. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . A e B são combinados e após adição de h., a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 500 g dos granulados activos obtidos em I, utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., tambor de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): i.) Eudragit® L 30 D 230,0 g j.) Citrato de trietilo 7,0 g i. é suspenso em água e após adição de j ·. a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 500 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., 26 tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente (ver exemplos B6/7).

Exemplo B.2

Granulados produzidos por revestimento de Wurster (Nonpareilles): I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,6-0,7 mm) 1000,0 g b. ) Carbonato de sódio 75,0 g c. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 650,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 80,0 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa de b. , c. e d. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento). 27 II. Camada intermédia (sub-revestimento): e. ) Hidroxipropilmetilcelulose 250,0 g f. ) Dióxido de titânio 5,0 g g. ) Óxido de ferro amarelo LB 0,45 g e. é dissolvida em água (A) f. e g. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 1000 g dos granulados activos obtidos em I, utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., tambor de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): h. ) Eudragit* L 30 D 365,0 g i. ) Citrato de trietilo 15,0 g h. é suspenso em água e após adição de i., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 1000 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão 28 adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente (ver exemplos B6/7).

Exemplo B.3

Granulados produzidos por revestimento de Wurster (Nonpareilles): I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,4-0,5 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 136,0 g c. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 1420,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 117,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio (SDS) 16,4 g

Para produzir material de núcleo, a deposição da suspensão é realizada num dispositivo de leito fluido ou outro equipamento adequado como descrito no exemplo BI. II. Camada intermédia (sub-revestimento): f. ) Hidroxipropilmetilcelulose 600,0 g g. ) Polivinilpirrolidona K 25 8,0 g h. ) Dióxido de titânio 10,0 g i. ) Óxido de ferro amarelo LB 1,0 g

Os granulados cobertos com a camada intermédia são produzidos como descrito no exemplo Bl. 29 III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): 800.0 g 250.0 g 7250,0 g j. ) Acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose k. ) Citrato de trietilo l. ) Etanol A camada de revestimento entérico é aplicada aos granulados isolados utilizando equipamento de leito fluidizado a partir de uma solução de água/etanol.

Os granulados revestidos entericamente resultantes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente (ver exemplos B6/7).

Exemplo B,4

Granulados produzidos por extrusão/esferonização: I. Fabrico de granulados utilizando extrusão/esferonização: 30 a. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 250,0 g b. ) Celulose microcristalina 150,0 g c. ) Amidoglicolato de sódio 20,0 g d. ) Carbonato de sódio 32,5 g e. ) Carboximetilcelulose de sódio 25,0 g f. ) Polivinilpirrolidona K 25 35,0 g a.-c. são misturados utilizando um misturador adeguado. d.-f. são dissolvidos em água e a solução resultante de aglutinante é adicionada à mistura em pó. Após adição da solução e mistura, a massa é extrudida utilizando uma extrusora de parafuso. Posteriormente, os grânulos são arredondados utilizando um esferonizador e secos num dispositivo de leito fluidizado. II. Camada intermédia (sub-revestimento): A aplicação da camada intermédia é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3), utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado. III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico: A aplicação da camada resistente ao suco gástrico é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3) , utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado. 31

Os granulados revestidos entericamente resultantes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente (ver exemplos B6/7).

Exemplo B.5

Granulados produzidos por extrusão/esferonização: I. Fabrico de granulados utilizando extrusão/esferonização: a. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 1300,0 g b. ) Celulose microcristalina 700, 0 g c. ) Lactose mono-hidratada 150, 0 g d. ) Hidroxipropilmetilcelulose 110, 0 g e. ) Carbonato de sódio 180,0 g f. ) Amido pré-gelatinizado 125, 0 g g. ) Polivinilpirrolidona K 25 200,0 g

Os granulados de extrusão são produzidos como descrito no exemplo B4. II. Camada intermédia (sub-revestimento): A aplicação da camada intermédia é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3), utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado. 32 III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico: A aplicação da camada resistente ao suco gástrico é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3) , utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado.

Os granulados revestidos entericamente resultantes podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente (ver exemplos B6/7).

Exemplo B.6

Forma de dosagem comprimida em múltiplas unidades produzida a partir de Granulados Nonpareilles: I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,6-0,7 mm) 2500,0 g b. ) Carbonato de sódio 180,0 g c. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 1700,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 250,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio 18,0 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa de b., c., d. e e. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento). 33 II. Camada intermédia (sub-revestimento): f. ) Hidroxipropilmetilcelulose 600,0 g g. ) Talco (micronizado) 100,0 g h. ) Estearato de magnésio 80,0 g f. é dissolvida em água (A) g. e h. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 2500 g dos granulados activos obtidos em I, utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., tambor de revestimento). suco III. Revestimento com uma camada que é resistente ao gástrico (revestimento entérico): i. ) Copolimero de ácido metacrilico 925,0 g j. ) Polietilenoglicol 400 28,0 g i. é suspenso em água e após adição de j., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 2500 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento). 34 IV. Comprimidos: k. ) Celulose microcristalina 3750,0 g l. ) Polivinilpirrolidona reticulada 100,0 g m. ) Estearato de magnésio 7,0 g 2500 g de granulados revestidos entericamente são misturados com os excipientes de compressão e comprimidos em comprimidos utilizando uma máguina de comprimidos de punção único, eguipada com punções circulares de 11 mm. A guantidade de pantoprazole é aprox. 20 mg.

Exemplo B.7

Forma de dosagem comprimida em múltiplas unidades produzida a partir de Granulados de Extrusão: I. Fabrico de granulados utilizando extrusão/esferonização: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 433,0 g b.) Celulose microcristalina 240,0 g c.) Lactose mono-hidratada 55, 0 g d.) Hidroxipropilmetilcelulose 35, 0 g e.) Carbonato de sódio 60, 0 g f.) Dodecilsulfato de sódio 5, 5 g g·) Amido pré-gelatinizado 35, 0 g h.) Polivinilpirrolidona K 25 70, 0 g

Os granulados de extrusão são produzidos como descrito no exemplo B5. 35 II. Camada intermédia (sub-revestimento): i. ) Hidroxipropilmetilcelulose 190,0 g j. ) Polivinilpirrolidona K 25 8,0 g j. ) Talco (micronizado) 32,0 g k. ) Estearato de magnésio 14,0 g A aplicação da camada intermédia é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3), utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado. III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico: l. ) Copolimero de ácido metacrilico 296,0 g m. ) Triacetato de glicerol 28,0 g A aplicação da camada resistente ao suco gástrico é realizada através de um processo análogo àquele descrito para os granulados nonpareilles (exemplo BI a B3), utilizando leito fluidizado ou outro equipamento adequado. IV. Comprimidos: n. ) Celulose microcristalina 1200,0 g o. ) Polivinilpirrolidona reticulada 32,0 g p. ) Polietilenoglicol 4000 38,0 g q. ) Estearato de magnésio 4,5 g 36

Os granulados de extrusão revestidos entericamente são comprimidos com os excipientes de compressão acima, como descrito no exemplo B6, de uma quantidade de aproximadamente 40 mg de pantoprazole.

Exemplo B.8

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b.) Carbonato de sódio 5, 55 mg c.) Manitol 52,66 mg d.) Crospovidona 40, 00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 25 5, 00 mg f.) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de cálcio 3,00 mg a. é misturado a seco com uma parte de b., uma parte de c. e d. e colocado num vaso de um granulador de leito fluido; e. é dissolvida em f. em conjunto com a outra parte de b. e c. para formar o liquido de granulação. A solução é pulverizada sobre a mistura sob condições convenientes. Após secagem e mistura com g., a mistura é prensada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos rotativa, equipada com punções circulares de 7 mm. O peso do comprimido é aprox. 156,7 mg, correspondendo a 40 mg de pantoprazole (i. e., 43,04 mg de pantoprazole-Mg di-hidratado). 37 II. Camada intermédia (sub-revestimento): h. ) Hidroxipropilmetilcelulose 11, 87 mg i.) Polivinilpirrolidona K 25 0, 24 mg j.) Dióxido de titânio 0, 21 mg k.) Óxido de ferro amarelo LB 0, 02 mg 1.) Propilenoglicol 2, 66 mg h. é dissolvida em água (A). j. e k. sao suspensos numa solução de i. em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . Após peneiragem de B, A e B são combinados e 1. é adicionado à suspensão. A suspensão é pulverizada sobre os núcleos de comprimido obtidos em I utilizando um tambor de revestimento. suco III. Revestimento com uma camada que é resistente ao gástrico (revestimento entérico): m. ) Eudragit® L 30 D 7,27 mg n. ) Citrato de trietilo 0,73 mg n. é suspenso em água e misturado com m. III é pulverizado sobre os comprimidos isolados obtidos em II utilizando um tambor de revestimento. 38

Exemplo B.9

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b.) Carbonato de sódio 5, 55 mg c.) Manitol 51,94 mg d.) Crospovidona 40,00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 25 5, 00 mg f.) Dodecilsulfato de sódio 0, 72 mg g.) Água purificada 7, 42 mg h.) Estearato de cálcio 3,00 mg f. e uma parte de b. são dissolvidos em água, uma parte de c. é adicionada e a. é suspenso na solução. Uma solução de e. em água é adicionada à suspensão. A outra parte de b. e c. é misturada com d. e a mistura é colocada num vaso de um granulador de leito fluido. A suspensão é pulverizada sobre a mistura sob condições convenientes. Após secagem e mistura com h., a mistura é prensada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos rotativa, equipada com punções circulares de 7 mm. 0 peso do comprimido é aprox. 156,7 mg. um

Os núcleos de comprimido são isolados e revestidos com revestimento entérico como descrito no exemplo B8. 39

Exemplo B.10

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b. ) Carbonato de sódio 5,55 mg c. ) Manitol 52,66 mg d. ) Crospovidona 40,00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 30 5, 00 mg f. ) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de cálcio 3,00 mg

Os núcleos de comprimido sao produzidos como descrito no exemplo B8. revestimento exemplo B8.

Os núcleos de comprimido sao revestidos com um isolante e um revestimento entérico como descrito no

Exemplo B.ll

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: 40 a. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b. ) Carbonato de sódio 5,55 mg c. ) Manitol 52,66 mg d. ) Crospovidona 40,00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 17 5, 00 mg f. ) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de cálcio 3,00 mg

Os núcleos de comprimido são produzidos como descrito no exemplo B8. revestimento exemplo B8.

Os núcleos de comprimido sao revestidos com um isolante e um revestimento entérico como descrito no

Exemplo B.12

Comprimidos : I. Núcleo de Comprimido: a. ) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b. ) Carbonato de sódio 5,55 mg c. ) Manitol 52,66 mg d. ) Crospovidona 40,00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 12 5, 00 mg f.) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de cálcio 3,00 mg

Os núcleos de comprimido sao produzidos como descrito no exemplo B8. 41

Os núcleos de comprimido são revestidos com um revestimento isolante e um revestimento entérico como descrito no exemplo B8.

Exemplo B.13

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b.) Carbonato de sódio 5,55 mg c.) Lactose 55, 00 mg d.) Crospovidona 35, 00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 25 5,00 mg f. ) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de cálcio 3, 00 mg no

Os núcleos de comprimido sao produzidos como descrit exemplo B8. Peso do comprimido aprox. 154 mg. II. Camada intermédia (sub-revestimento): h. ) Hidroxipropilmetilcelulose 12,20 mg i. ) Dióxido de titânio 0,21 mg j. ) Óxido de ferro amarelo LB 0,02 mg h. é dissolvida em água (A). i. e j. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre os núcleos de comprimido obtidos em I utilizando um tambor de revestimento. 42

Os núcleos isolados do comprimido sao revestidos com um revestimento entérico como descrito no exemplo B8.

Exemplo B.14

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b.) Trinatriumfosfate 5,55 mg c.) Manitol 55, 00 mg d.) Crospovidona 40,00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 25 5, 00 mg f. ) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de magnésio 3,00 mg

Os núcleos de comprimido sao produzidos como descrito no exemplo B8. Peso do comprimido aprox. 159 mg. II. Camada intermédia (sub-revestimento):

Os núcleos de comprimido sao revestidos com revestimento isolante como descrito no exemplo B8. 43 III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): m. ) Copolimero de ácido metacrílico 6,5 mg n. ) Triacetato de glicerol 0,65 mg A aplicaçao da camada resistente ao suco gástrico é realizada como descrito no exemplo B8.

Exemplo B.15 I. Núcleo do comprimido a) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43, 04 mg b) Carbonato de sódio 5, 55 mg c) Manitol 52,66 mg d) Crospovidona 40,00 mg e) PVP 90 (povidona) 5, 00 mg f) Estearato de cálcio 3,00 mg a) é misturado com algum de b), c) e a quantidade completa de d) . Os restantes de b) e c) são adicionados a uma solução aquosa límpida de e) . Os grânulos são obtidos com esta solução num leito fluidizado. f) é adicionado aos grânulos secos e os grânulos são comprimidos numa prensa de comprimidos adequada. 44 II. Isolamento preliminar (camada intermédia) g) HPMC 2910, 3 cps 11,87 mg h) PVP 25 0,24 mg i) Dióxido de titânio 0,21 mg j) Óxido de ferro amarelo 100 E 172 0,02 mg k) Propilenoglicol 2,66 mg Peso total por núcleo pré- isolado 172 mg g) é dissolvido em água e h) é adicionado e também dissolvido (A) . i) e j) são suspensos em água utilizando um agitador adequado (B) . A e B são combinados. Após adição de k), a suspensão é peneirada imediatamente antes de processamento adicional, durante a qual os núcleos de comprimido obtidos em I. são revestidos a uma espessura adequada da camada intermédia num dispositivo de revestimento adequado. III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico l) Eudragit L 30 D 7,27 mg m) Citrato de trietilo 0,73 mg

Peso total por comprimido revestido com película resistente ao suco gástrico 180 mg 1) é diluído com água e m) é adicionado. A dispersão é peneirada antes de processamento. 45

Os comprimidos pré-isolados são pulverizados em dispositivos de revestimento adequados utilizando a dispersão obtida.

Exemplo B.16

Granulados produzidos por revestimento de Wurster (Nonpareilles): I. Granulados activos: a.) Granulados iniciais de sacarose (0,71-0,85 mm) 4,0 kg b.) Carbonato de sódio 0,27 kg c.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 2,84 kg d.) Polivinilpirrolidona K 25 0,23 kg e.) Amido pré-gelatinizado 0,22 kg f.) Dodecilsulfato de sódio 0,03 kg a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento). II. Camada intermédia (sub-revestimento): 1,830 kg 0,028 kg 0,003 kg 0,021 kg g. ) Hidroxipropilmetilcelulose h. ) Dióxido de titânio

i. ) Óxido de ferro amarelo LB j. ) Polivinilpirrolidona K25 46 g. e j. são dissolvidos em água (A). h. e i. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre os granulados activos obtidos em I, utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., tambor de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): k. ) Eudragit® L 3Õ D 4,40 kg l. ) Citrato de trietilo 0,13 kg m. ) Talco 0,06 kg k. é suspenso em água e após adição de 1. a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre os granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., tambor de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco (m) e podem ser cheios em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou lactose mono-hidratada) numa prensa de comprimidos prevalente. 47 C. Investigações físicas e testes comparativos com formas de dosagem em que foi utilizado PVP de elevado peso molecular como aglutinante

Exemplo C.1

Comprimidos: I. Núcleo de Comprimido: a.) Pantoprazole-Mg di-hidratado 43,04 mg b.) Carbonato de sódio 5, 55 mg c.) Manitol 52,66 mg d.) Crospovidona 40,00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 90 5, 00 mg f.) Água purificada 7, 42 mg g.) Estearato de magnésio 3,00 mg

Os núcleos de comprimido são produzidos como descrito no exemplo B8. revestimento exemplo B8.

Os núcleos de comprimido são revestidos com isolante e um revestimento entérico como descrito no 48

Exemplo C.2 I. Núcleo do comprimido a) Pantoprazole-Na sesqui-hidratado 45, 10 mg b) Carbonato de sódio 10,00 mg c) Manitol 42, 70 mg d) Crospovidona 50,00 mg e) PVP 90 (povidona) 4, 00 mg f) Estearato de cálcio 3,20 mg a) é misturado com algum de b) , c) e d) . Os restantes de b) e c) são adicionados a uma solução aquosa límpida de e) . Os grânulos são obtidos com esta solução num leito fluidizado. Os restantes de d) e f) são adicionados aos grânulos secos e os grânulos são prensados numa prensa de comprimidos adequada. 49 II. Isolamento preliminar (camada intermédia) g) HPMC 2910, 3 cps 19, 00 mg h) PVP 25 0,38 mg i) Dióxido de titânio 0,34 mg j) Óxido de ferro amarelo 100 E 172 0, 03 mg k) Propilenoglicol 4, 25 mg Peso total por núcleo pré-isolado 188 mg g) é dissolvido em água e h) é adicionado e também dissolvido (A). i) e j) são suspensos em água utilizando um agitador adequado (B). A e B são combinados. Após adição de k), a suspensão é peneirada imediatamente antes de processamento adicional, durante a qual os núcleos de comprimido obtidos em I. são revestidos a uma espessura adequada da camada intermédia num dispositivo de revestimento adequado. III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico l) Eudragit L 30 D 14,56 mg m) Citrato de trietilo 1,45 mg

Peso total por comprimido revestido com película resistente ao suco gástrico 204 mg I) é diluído com água e m) é adicionado. A dispersão é peneirada antes de processamento.

Os comprimidos pré-isolados são pulverizados em dispositivos de revestimento adequados utilizando a dispersão obtida. 50 A libertação do sal de magnésio do pantopazole foi determinada para núcleos de comprimido correspondentes ao exemplo B8, B9, ΒΙΟ, Bll e B12 comparativamente a um núcleo de comprimido correspondente ao exemplo Cl.

Desintegração de núcleos de comprimido: a desintegração de núcleos de comprimido foi determinada como descrito na Farmacopeia Europeia.

Libertação do ingrediente activo: a libertação do ingrediente activo foi determinada como descrito na Farmacopeia US (USP XXV; dispositivo 2; tampão fosfato a pH 6,8; 100 rpm). A libertação das formulações de acordo com o exemplo B15 e C2 foi determinada após 2 horas em 0,1 N de ácido clorídrico e 1 hora em tampão fosfato a pH 6,8; 100 rpm) . Na figura 2 é apenas mostrada a libertação do fármaco em tampão fosfato.

Resultado: Os resultados da desintegração são mostrados na Tabela 1, os perfis de dissolução são mostrados na Figura 1.

Tabela 1

Exemplo PVP utilizado como aglutinante Desintegração [mln] B8 PVP 25 7 B9 PVP 25 6,5 B10 PVP 30 10,5 Bll PVP 17 9 B12 PVP 12 7,5 Cl PVP 90 10,5 51

Surpreendentemente, a dissolução do sal de magnésio de pantoprazole a partir de núcleos de comprimido, em que foi utilizada PVP de baixo peso molecular como aglutinante, é mais rápida do que a partir de núcleos de comprimido em que foi utilizada PVP de elevado peso molecular, embora a desintegração para todos os núcleos de comprimido seja abaixo de 15 minutos. D. Investigações físicas e testes comparativos com formas de dosagem contendo pantoprazole sódico sesqui-hidratado e pantoprazole magnésico di-hidratado A Figura 2 mostra a diferença em libertação do sal de magnésio de pantoprazole a partir de um comprimido, comparativamente à libertação do sal de sódio de pantoprazole a partir de um comprimido com composição comparável. A forma de dosagem que tem o sal de sódio de pantoprazole como ingrediente activo (exemplo C.2) mostra, após um curto período de retardamento, uma libertação imediata e completa do ingrediente activo. Surpreendentemente, a forma de dosagem contendo o sal de magnésio de pantoprazole não tem um período de retardamento na libertação de composto activo e não mostra uma libertação constante do ingrediente activo ao longo de todo o período. E. Resultados do estudo clínico

Foi estudada a cura de doentes que sofrem de DRGE (doença de refluxo gastroesofágico) I a III (de acordo com a classificação de SavarY/Miller modificada por Siewert) após tratamento com pantoprazole magnésico di-hidratado, 40 mg o.d. (forma de 52 dosagem de acordo com a invenção) , em comparação com uma forma de dosagem correspondente de pantoprazole sódico sesqui-hidratado, 40 mg o.d. Surpreendentemente, verificou-se gue a formulação de pantoprazole magnésico di-hidratado é superior à formulação de pantoprazole sódico sesgui-hidratado na cura de DRGE I a III, em gue a segurança é comparável para ambas as formas de dosagem.

Aplicabilidade industrial

As formas de dosagem de acordo com invenção contendo o sal de magnésio de pantoprazole podem ser utilizadas para o tratamento e prevenção de todas as doenças que são consideradas como tratáveis ou evitáveis através da utilização de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Em particular, tais formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser utilizadas no tratamento de distúrbios do estômago. Os exemplos que podem ser mencionados no contexto da invenção são o tratamento ou profilaxia da úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico, sindrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou duodenal associada com NSAID em doentes com um risco aumentado da complicação gastroduodenal que requerem tratamento continuado com NSAID ou terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori. Tais formas de dosagem de acordo com a invenção contêm entre 1 e 500 mg, de um modo preferido, entre 5 e 100 mg, particularmente preferido entre 5 e 80 mg de pantoprazole. Os exemplos que podem ser mencionados são comprimidos ou cápsulas que contêm o sal de magnésio de pantoprazole numa quantidade que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ou 100 mg de pantoprazole (ácido livre) . A administração da dose diária (e. g., 40 mg do composto activo) 53 pode ser realizada, por exemplo, na forma uma dose individual ou por meio de um número de doses das formas de administração de acordo com a invenção (e. g., 2 vezes 20 mg do composto activo). A invenção também se refere, assim, a um método para a profilaxia ou tratamento de um estado clinico num mamífero, tal como um humano, para o qual é indicado um inibidor da bomba de protões, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pantoprazole magnésico numa forma de dosagem de acordo com a invenção. Numa forma de realização, o estado clínico é seleccionado do grupo de úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou duodenal associada com NSAID em doentes com um risco aumentado da complicação gastroduodenal que requerem tratamento continuado com NSAID e terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori. Numa forma de realização preferida, o estado clínico é a doença de refluxo gastroesof ágico (DRGE) , em particular DRGE I a III (de acordo com a classificação de Savary/Miller, opcionalmente modificada de acordo com Siewert).

As formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser combinadas com outros medicamentos, em várias combinações ou numa combinação fixa. Em relação às formas de administração de acordo com a invenção, as quais contêm o sal de magnésio de pantoprazole como compostos activos, são particularmente dignas de serem mencionadas as combinações com compostos activos antimicrobianos e combinações com NSAID (fármacos anti-inflamatórios não esteróides). Pode ser particularmente mencionada a combinação com agentes antimicrobianos, tal como 54 são utilizados para o controlo do microrganismo Helicobacter pylori (H. pylori) .

Os exemplos de compostos activos antimicrobianos adequados (activos contra Helicobacter pylori) são descritos no documento EP-A-0282131. Os exemplos de agentes antimicrobianos adequados para o controlo do microrganismo Helicobacter pylori que podem ser mencionados são, por exemplo, sais de bismuto [e. g., subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, di-hidróxido de citrato de potássio de bismuto(III) de amónio, óxido de nitrato de bismuto, dibismuto[tris(tetraoxodialuminato)], mas em particular antibióticos de β-lactamas, por exemplo, penicilinas (tais como benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina ou azlocilina), cefalosporinas (tais como cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixima, cefuroxima, cefetamet, cefadroxil, ceftibuteno, cefpodoxima, cefotetan, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodina, ceftriaxona, cefotiam ou cefmenoxima) ou outros antibióticos de β-lactamas (e. g., aztreonam, loracarbef ou meropenem); inibidores enzimáticos, por exemplo, sulbactam; tetraciclinas, por exemplo, tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina ou doxiciclina; aminoglicósidos, por exemplo, tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amicacina, netilmicina, paromomicina ou espectinomicina; anfenicóis, por exemplo, cloranfenicol ou tianfenicol; lincomicinas e antibióticos macrólidos, eritromicina, azitromicina; por exemplo, clindamicina, lincomicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina ou antibióticos polipeptidicos, por exemplo, colistina, polimixina B, teicoplanina ou vancomicina; inibidores da girase, por exemplo, norfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, ácido pipemídico, enoxacina, ácido nalidixico, 55 pefloxacina, fleroxacina ou ofloxacina; nitroimidazoles, por exemplo, metronidazole; ou outros antibióticos, por exemplo, fosfomicina ou ácido fusídico. Particularmente digno de se mencionar neste contexto é a administração do sal de magnésio de pantoprazole com a combinação de uma multiplicidade de compostos activos antimicrobianos, por exemplo, com a combinação de um sal de bismuto e/ou tetraciclinas com metronidazole ou a combinação de amoxicilina ou claritromicina com metronidazole e amoxicilina com claritromicina.

Lisboa, 20 de Novembro de 2012 56

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem sólida na forma de comprimido ou granulado que é resistente ao suco gástrico para administração oral do pantoprazole magnésico di-hidratado, na qual cada granulado ou comprimido consiste num núcleo no qual uma quantidade terapeuticamente eficaz do pantoprazole magnésico di-hidratado está misturado com aglutinante, enchimento e, opcionalmente, um elemento seleccionado do grupo consistindo de outro auxiliar de comprimido e um composto inorgânico fisiologicamente tolerado básico, uma camada intermediária hidrossolúvel inerte envolvendo o núcleo e uma camada exterior, que é resistente ao suco gástrico, em que o aglutinante é polivinilpirrolidona de baixo peso molecular que tem um peso molecular médio inferior a 300000 e/ou hidroxipropilmetilcelulose e, opcionalmente o enchimento é manitol.
2. 2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, que é uma forma de dosagem retardada compreendendo uma camada entérica que é solúvel em condições neutras ou alcalinas e, pelo menos, uma camada intermediária (camada de sub-revestimento).
3. 3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que sal de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou metal ferroso farmacologicamente tolerado de um ácido fraco ou hidróxido ou óxido farmacologicamente tolerado de um metal terroso ou alcalino-terroso é o, composto inorgânico básico fisiologicamente tolerado.
4. 4. Forma de dosagem de acordo com quaisquer das 1 reivindicaçõeso 1 a 3 compreendendo o pantoprazole magnésico di-hidratado juntamente com polivinilpirrolidona de baixo peso molecular num núcleo de comprimido ou granulado alcalino.
5. 5. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 na forma de comprimido compreendendo como excipientes para o núcleo de comprimido carbonato de sódio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona de baixo peso molecular e estearato de magnésio ou cálcio,
6. 6. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, na forma de granulado, compreendendo um núcleo de granulado, uma camada intermediária e um revestimento entérico, em que o núcleo de granulado é formado a partir de granulados iniciais, pantoprazole magnésico di-hidratado, amido e opcionalmentoe outros excipientes.
7. 7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6 na forma de granulado, compreendendo um núcleo de granulado, uma camada intermediária e um revestimento entérico, em que o núcleo de granulado é formado de granulados iniciais de sacarose, pantoprazole magnésico di-hidratado, carbonato de sódio, PVP 25, amido pré-gelatinizado e dodecilsulfato de sódio, a camada intermediária é formada de HPMC, PVP 25, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo, e o revestimento entérico é formado de Eudragit L30D e citrato de trietilo.
8. 8. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, contendo entre 5 mg a 100 mg de pantoprazole magnésico di-hidratado.
9. 9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, a qual 2 contêm uma quantidade de pantoprazole magnésico di-hidratado que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ou 100 mg de pantoprazole (ácido livre).
10. 10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9, a qual contêm uma quantidade de pantoprazole magnésico di-hidratado que corresponde a 40 mg ou 8 0 mg de pantoprazole (ácido livre).
11. 11. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, para utilização na profilaxia ou tratamento de um estado clínico num mamífero, em que o estado clínico é seleccionado do grupo de úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou duodenal associada com NSAID em doentes com um risco aumentado de complicação gastroduodenal que requerem tratamento continuado com NSAID e terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori.
12. 12. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o mamífero é um humano.
13. 13. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o estado clínico é a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE).
14. 14. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que o estado clínico é DRGE I a III (de acordo com a classificação de Savary/Miller) Lisboa, 20 de Novembro de 2012 3