MXPA05000411A - Forma de dosificacion que contiene pantoprazol como ingrediente activo. - Google Patents

Abstract

Se describen formas, de dosificacion para la administracion oral de la sal de magnesio de pantoprazol.

Description

FORMA DE DOSI FI CACIÓN QUE CONTIEN E PANTOPRAZOL COMO I NGREDIENTE ACTIVO CAMPO TÉCN ICO La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una forma de dosificación para la administración oral de la sal de magnesio de pantoprazol. La invención se refiere además a procesos para producir la forma de dosificación.

TÉCNICA ANTERIOR Se conoce en general para recubrir formas de administración perorales, por ejemplo, tabletas o pastillas que contienen un compuesto activo lábil a ácidos, con un recubrimiento entérico que, después de pasar a través del estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. Ejemplos de tales compuestos activos lábiles a ácidos son inhibidores de bomba protónica lábil a ácido (inhibidores de H+/K+ ATPasa), en particular pirid¡n-2-ilmetilsulfiniI-1 H-bencimidazolas, tal como se describen, por ejemplo, en EP-A-0 005 129, EP-A-0 1 66 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su acción inhibidora de H+/K+ ATPasa, estos inhibidores tienen importancia en la terapia de enfermedades que se deben a una secreción aumentada de ácido gástrico. Ejemplos de compuestos activos de este grupo comercialmente disponibles son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H- bencimidazola (I NN : omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-di-metoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-pir¡dinil)metilsulfin¡l]-1 H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{ [4-(3-metox¡propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-1 H-bencimidazol (INN: rabeprazol). Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, particularmente, ácido, en el cual se forman también productos de descomposición fuertemente coloreados, en este caso para las preparaciones orales también es necesario proteger los compuestos activos de la acción de los ácidos. En el caso de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1 H-bencimidazolas fuertemente lábiles a ácidos, es necesario además procesar estas en núcleos de tableta o en pastillas en la forma de sus sales alcalinas, por ejemplo, como sales de sodio, o conjuntamente con substancias alcalinas. Debido a que las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos son aquellas que tienen grupos carboxilo libres, se origina el problema de que el recubrimiento entérico es parcialmente disuelto o aún disuelto desde el interior debido al medio alcalino en el interior, y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición de los compuestos activos. Puede ser necesario, por lo tanto, proveer una capa intermedia aislante (sub-recubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo de tableta o pastilla alcalina. En la EP-A-0 244 380 se propone recubrir núcleos que contienen el compuesto activo conjuntamente con compuestos alcalinos o en la forma de una sal alcalina con al menos una capa de substancias no ácidas, inertes, farmacéuticamente aceptables que son solubles en agua o se descomponen rápidamente en agua, antes de aplicar la capa entérica. La capa intermedia o las capas intermedias actúan como zonas reguladoras de pH en las cuales los iones de hidrógeno q ue se difunden en la capa o las capas desde el exterior pueden reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Para aumentar la capacidad reguladora de la capa intermedia, se propone incorporar substancias reguladoras en la capa (las capas) intermedia(s). En la práctica es posible obtener mediante este proceso preparaciones algo estables. Sin embargo, se necesitan capas intermedias relativamente gruesas para evitar decoloraciones de aspecto desagradable que se producen aún en el caso de una descomposición solo ligera. Además, en la preparación se efectúa un esfuerzo considerable para evitar indicios de humedad . En la EP-A-0 519 365 se propone para el compuesto activo pantoprazol una formulación basada en el principio de un núcleo alcalino recubierto con una capa intermedia soluble en agua y un recubrimiento entérico, en la cual se logra una estabilidad mejorada mediante el uso de poiivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinantes para el núcleo alcalino. Se revela que como aglutinante se usa una poiivinilpirrolidona de peso molecular mayor. La EP-A-0 342 522 describe una formulación para bencimidazolas sensibles a ácido, en la cual, entre el núcleo alcalino y el recubrimiento entérico, se coloca una capa intermedia compuesta de un material formador de película solo ligeramente soluble en agua, tales como etilcelulosa y acetato de polivinilo, y un material inorgánico U orgánico finamente granulado ligeramente soluble en agua suspendido en el mismo, tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres de ácidos grasos con sacarosa. La EP-A-0 277 741 describe granulos esféricos que tienen un núcleo que se reviste con un polvo rociador, que contiene hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y un compuesto de bencimidazol que tiene actividad antiulcerosa. Estos gránulos pueden recubrirse con un agente de recubrimiento entérico. La EP-A-1 213 01 5 describe una composición farmacéutica con liberación retardada de inhibidores de bomba protónica. Como muestra el arte previo arriba mencionado, la producción de formas para la administración peroral de compuestos activos lábiles a ácidos requiere procesos técnicamente complicados. La Solicitud de Patente Internacional W097/41 1 14 describe un proceso específico para la preparación de sales de magnesio de piridin-2-ilmetilsulfinil-1 H-bencimidazolas. Entre otras cosas, a modo de ejemplo también se describe la preparación de la sal de magnesio de pantoprazol. De acuerdo con los datos analíticos indicados, la sal preparada es la sal de magnesio de pantoprazol en forma anhidra. La Solicitud de Patente Internacional WO00/10995 describe el dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol. Se describe que el dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol tiene entre otras cosas propiedades de estabilidad mejoradas en comparación con el mismo pantoprazol o el sesquihidrato del pantoprazol sódico.

DESCRI PCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proveer una forma de dosificación para la administración oral de la sal de magnesio de pantoprazol, cuya forma de dosificación puede producirse sin gran complejidad técnica, que toma en cuenta la labilidad a ácidos de pantoprazol y que hace que la sal de magnesio de pantoprazol esté disponible en forma efectiva para el cuerpo, de modo que se logra un perfil del ingrediente activo, y por lo tanto un perfil de actividad , óptimo. Se encontró que las formas de dosificación farmacéuticas orales de la sal de magnesio de pantoprazol, disponibles como formas de liberación retardada, tienen in-vitro tiempos de disolución prolongados en comparación con las formas de dosificación correspondientes que contienen pantoprazol sódico. Desde un punto de vista farmacocinético, por lo tanto, puede esperarse que las formas de dosificación orales de las sales de magnesio de pantoprazol pueden tener desventajas clínicas, por ejemplo, un inicio retardado de la acción en comparación con formas de dosificación orales de pantoprazol sódico. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las formas de dosificación orales de la sal de magnesio de pantoprazol tienen perfiles de liberación del ingrediente activo y ventajas clínicas inesperados. Por lo tanto, en un aspecto la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables. Sorprendentemente también se encontró ahora que las formas de dosificación orales para la sal de magnesio de pantoprazol que contienen como excipiente polivinilpirrolidona de bajo peso molecular muestran estabilidad y un perfil de liberación nítidamente mejorado para el ingrediente activo, en comparación con formas de dosificación orales para la sal de magnesio de pantoprazol conocidas por la técnica. Por lo tanto, la invención también se refiere a una forma de dosificación para la administración oral de la sal de magnesio de pantoprazol que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol, conjuntamente con polivinilpirrolidona de bajo peso molecular y uno o más otros excipientes farmacéuticamente adecuados. Una "forma de dosificación" significa, en particular, una forma de dosificación medicinal, tal como, una tableta, una tableta recubierta, una forma multi-particulada, tales como pastillas o pastillas y microtabletas en una cápsula o una forma de dosificación tableteada de unidades múltiples (tal como revelada en WO 96/01623), estando la forma de dosificación ventajosamente diseñada para que la sal de magnesio de pantoprazol sea liberada o hecha disponible en forma efectiva para el cuerpo, de modo de lograrse un perfil del ingrediente activo, y por lo tanto un perfil de la actividad, óptimo. "Unidad", usado conjuntamente con forma de dosificación tableteada de unidades múltiples, se refiere a una unidad individual que contiene la sal de magnesio de pantoprazol, que puede ser una pequeña perla, partícula, gránulo o pastilla, a la cual también se hace referencia como "pastilla" en relación con la invención. Formas de dosificación adecuadas se revelan por ejemplo, en EP-A-0 519 365, EP-A-0 244 380, EP-A-1 213 015, EP-A-1 105 1 05, EP-A-1 037 634, EP-A-1 1 87 601 y EP-A-1 341 528. La forma de dosificación oral de la invención es preferentemente una forma de dosificación con liberación modificada del ingrediente activo, particularmente con liberación retardada del ingrediente activo. Particularmente preferida es una forma de dosificación con recubrimiento entérico, que comprende al menos una capa de recubrimiento entérico que es estable y no libera el ingrediente activo bajo condiciones ácidas, pero se disuelve rápidamente en condiciones neutras y particularmente en el medio alcalino del intestino. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene, además de la capa de recubrimiento entérico, una o más capas intermedias (capas de sub-recubrimiento). En otra modalidad , la forma de dosificación de acuerdo con la invención comprende al menos una capa de recubrimiento entérico, pero no contiene ninguna capa intermedia.

Pantoprazol es la denominación común internacional (Nombre No propio Internacional = INN) para el compuesto 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-bencimidazol. La sal de magnesio de pantoprazol es el compuesto químico bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]met¡l]sulfinil]-1 H-bencimidazol]magnesio. En relación con la invención, la sal de magnesio de pantoprazol también puede estar presente en la forma de hidrato (por ejemplo, monohidrato, sesquihidrato o dihidrato). Un hidrato particularmente preferido en relación con la invención es el dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol que tiene el nombre químico dihidrato de bis[5-[difluorometox¡]-2-[[3,4-d¡metox¡-2-pirid¡nil]met¡l]sulfinil]-1 H-bencimidazol]magnes¡o. La síntesis de la sal de magnesio de pantoprazol se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional W097/41 1 14 y la síntesis de dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol se revela en la Solicitud de Patente Internacional WO00/10995. Debido a la gran tendencia a descomposición en un medio neutro y, particularmente, ácido, lo que resulta también en productos de descomposición altamente coloreados, para composiciones orales se prefiere, por un lado, mantener la sal de magnesio de pantoprazol en un medio alcalino y, por otro lado, protegerla de la exposición a ácidos. Se conoce en general recubrir tabletas o pastillas que contienen un ingrediente activo lábil a ácidos, con un recubrimiento entérico que, después de su pasaje por el estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. En el caso de pantoprazol, que es muy lábil a ácidos, se prefiere procesarlo en el núcleo de tableta o en pastillas en la forma de sus sales alcalinas, y preferentemente conjuntamente con substancias alcalinas. Debido a que las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos contienen grupos carboxilo libres, surge el problema que el recubrimiento entérico es parcialmente disuelto o aún completamente disuelto desde el interior, debido al medio alcalino en el interior, y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición de los ingredientes activos. Por lo tanto se prefiere proveer una capa intermedia sellante (sub-recubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo de tableta o pastilla alcalina. La EP-A-0 244 380 propone recubrir núcleos, que contienen el ingrediente activo conjuntamente con compuestos alcalinos o en la forma de una sal alcalina, con al menos una capa de una substancia no ácida, inerte, farmacéuticamente aceptable, que es soluble en agua o se desintegra rápidamente en agua, antes de aplicar la capa entérica. La capa intermedia o las capas intermedias actúan como zonas reguladoras de pH en las cuales los iones de hidrógeno, que se difunden desde el exterior, son capaces de reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Para aumentar la capacidad reguladora de la capa intermedia, se propone incorporar substancias reguladoras en la capa (las capas) ¡ntermedia(s). En la. práctica es posible obtener mediante este método composiciones bastante estables. Por lo tanto, la invención se refiere también a una forma de dosificación oral para la sal de magnesio de pantoprazol en forma de pastilla o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. La invención se refiere además a una forma de dosificación oral para la sal de magnesio de pantoprazol en forma de pastilla o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta alcalino, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. En otra modalidad, la invención se refiere también a una forma de dosificación oral para la sal de magnesio de pantoprazol en forma de pastilla o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con polivinilpirrolidona y opcionalmente uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta alcalino, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. En otra modalidad, la invención se refiere también a una forma de dosificación oral para la sal de magnesio de pantoprazol en forma de pastilla o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con PVP90 y opcionalmente uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta alcalino, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. En otra modalidad, la invención se refiere también a una forma de dosificación oral para la sal de magnesio de pantoprazol en forma de pastilla o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con polivinilpirrolidona de bajo peso molecular y opcionalmente uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta alcalino, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. En una modalidad de la invención, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación tableteada de unidades múltiples, con unidades individuales con capas de recubrimiento entérico que contienen la sal de magnesio de pantoprazol y opcionalmente otros excipientes. Excipientes farmacéuticos adecuados adicionales que pueden usarse en la forma de dosificación de acuerdo con la invención son excipientes farmacéuticos tales como materiales de relleno, aglutinantes (adicionales), desintegrantes o aún lubricantes y agentes de liberación. Otros excipientes adecuados que pueden estar presentes en la forma de dosificación de la invención son, por ejemplo, substancias saborizantes (tales como aromatizantes y edulcorantes), sustancias reguladoras, preservativos, sustancias colorantes (tal como amarillo o rojo de óxido de hierro), agentes humectantes, agentes tensoactivos (tales como laurilsulfato de sodio) o aún emulsionantes. Los saborizantes se agregan usualmente en una proporción de 0,05 a 1 % en peso. Otras sustancias saborizantes, a modo de ejemplo, son ácidos tal como ácido cítrico, edulcorantes tales como sacarina, aspartamo, ciclamato de sodio o maltol, que se agregan de acuerdo con el resultado deseado. Aglutinantes adecuados que pueden usarse para preparar el núcleo de tableta o pastilla son polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, siendo PVP el preferido. En una modalidad preferida, la invención también se refiere a una forma de dosificación para la administración oral de la sal de magnesio de pantoprazol que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante y uno o más otros excipientes farmacéuticamente adecuados. La polivinilpirrolidona (PVP) empleada como aglutinante de acuerdo con la invención puede tener un peso molecular en la gama de 2.000 - 1 .500.000. En una modalidad de acuerdo con la invención puede mencionarse PVP 90 (peso molecular promedio aproximadamente 1 .000.000 - 1 .500.000). En otra modalidad de la invención la PVP es PVP soluble en agua con un peso molecular promedio bajo y se usa preferentemente como aglutinante en la forma de dosificación. "Peso molecular promedio bajo" se refiere en relación con esta invención a PVP con un peso molecular promedio menor de 300.000, preferentemente menor de 100.000, particularmente preferentemente menor de 70.000, más particularmente preferentemente menor de 60.000, lo más particularmente preferentemente menor de 40.000. Ejemplos que pueden mencionarse son Kollidon 12 PF (peso molecular 2.000-3.000), Kollidon 17 PF (peso molecular 7.000-1 1 .000), Kollidon 25 (peso molecular 28.000-34.000) y Kollidon 30 (peso molecular 44.000-54.000), siendo el preferido Kollidon 25. La proporción (expresada en porcentaje en peso en base a la forma de dosificación terminada) dePVP como aglutinante (y, cuando apropiado, de otros aglutinantes adicionales) puede ser preferentemente de acuerdo con la invención desde 0,5 a 15% en peso. La proporción de PVP es preferentemente desde 1 a 5% en peso, particularmente preferentemente desde 1 ,5 a 3,5% en peso. Materiales de relleno adecuados en relación con la invención son manitol, lactosa, almidón, celulosa y fosfato de calcio, siendo el preferido manitol. En una modalidad de la invención, manitol es el único relleno usado para las formas de dosificación orales de acuerdo con ia invención. Para una reacción básica del núcleo de pastilla o tableta (= núcleo de tableta o pastilla alcalino) se lo mezcla (cuando no se requiere un aumento de pH usando sencillamente una sal del ingrediente activo) con una base inorgánica. A este respecto pueden mencionarse, por ejemplo, las sales de metales alcalinos, metales alcalino-térreos o metales térreos de ácidos débiles farmacéuticamente adecuados (tolerables) y los hidróxidos y óxidos de metales alcalino-térreos y térreos farmacéuticamente adecuados. A modo de ejemplo puede mencionarse en forma destacada carbonato de sodio como base. Además de materiales de relleno y aglutinantes, en la fabricación de núcleos de tableta se usan otras substancias auxiliares, en particular agentes lubricantes y antiadhesivos y desintegrantes de tabletas. Ejemplos de agentes lubricantes y antiadhesivos que pueden mencionarse son ácidos grasos superiores y sus sales con metales alcalinos y metales alcalino-térreos, tal como estearato de calcio. Desintegrantes adecuados son, en particular, agentes químicamente inertes. Desintegrantes de tabletas que pueden mencionarse como preferidos son polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada, glicolato de almidón sódico y almidón pregelatinizado. En una modalidad de la invención, la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención es una tableta y comprende como excipientes para el núcleo de tableta carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona y estearato de calcio. En otra modalidad de la invención , la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención tiene la forma de pastilla sobre la base de nonpareilles/pepitas [N .del T. : nonpareilles son perlitas, generalmente de distinto color y de azúcar], y el núcleo de pastilla comprende almidón como excipiente. Sorprendentemente se encontró q ue al usar en el núcleo de la pastilla (basada en nonpareilles/pepitas) almidón como excipiente, la liberación del pantoprazol mag nesio del núcleo de la pastilla es más rápida y aumenta en comparación con pastillas sin almidón en el núcleo de la misma. Tipos de almidón adecuados q ue pueden usarse en este núcleo de pastilla son diferentes tipos de almidón tales como almidón de ma íz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, preferentemente almidón pregelatinizado y en particular almidón de maíz pregelatinizado (Almidón 1 500). En una modalidad preferida de acuerdo con la invención , la cantidad de almidón pregelatinizado presente en el núcleo de pastilla se encuentra en la gama de 0 ,5 - 4% en peso (en base al peso total del núcleo de pastilla), particularmente preferentemente en la gama 1 - 3% en peso. El núcleo de pastilla puede contener excipientes adicionales tales como aq uellos arriba mencionados y aq uellos mencionados en relación con núcleos de tableta (por ejemplo, aglutinantes, estabilizadores, desintegrantes, tensoactivos y agentes de humectación) . "Agentes de humectación" a este respecto se refiere preferentemente a agentes tensoactivos sintéticos (tales como polisorbato, spans, brij), sales de sulfato y sulfonato de ácidos grasos (tal como dodesilsulfato de sodio), agentes tensoactivos no iónicos (tal como poloxamer) y ásteres de glicerol con ácidos grasos. En una modalidad preferida está presente SDS (dodecilsulfato de sodio). Aglutinantes que pueden estar presentes son , por ejemplo, PVP , HPMC, idroxipropilcelulosa (HPC) y gelatina. Desintegrantes que pueden estar presentes son polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosas sódicas reticuladas y glicolato de almidón sódico. En otra modalidad de la invención, la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención comprende como excipientes carbonato de sodio, laurilsulfato de sodio, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona y sacarosa [Pastillas] . La forma de dosificación oral es preferentemente una pastilla sobre la base de nonpareilles. Con respecto a la capa (las capas) intermedia(s) a ser aplicadas al núcleo de pastilla o núcleo de tableta, puede hacerse referencia particular a aquellas capas solubles en agua tales como las usadas usualmente antes de la aplicación de capas resistentes a jugo gástrico, o tales como las descritas, por ejemplo, en DE-OS 39 01 151 . Ejemplos de polímeros a ser mencionados que forman películas y que pueden usarse para la capa intermedia son hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, a los cuales también pueden agregarse, si deseado, plastificantes (tal como, por ejemplo, propilenglicol) y/o otros aditivos (por ejemplo, talco como agente antiadhesivo) y agentes auxiliares (por ejemplo, reguladores, bases o pigmentos). En una modalidad de la invención, la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención comprende una capa intermedia (capas intermedias) en base a hidroxipropilmetilcelulosa como polímero formador de película. El experto conoce, en base a su conocimiento técnico, cuáles son las capas exteriores resistentes a jugo gástrico que pueden ser usadas. Ejemplos de polímeros adecuados para el recubrimiento entérico son copolímero de ácido metacrílico / metacrilato de metilo o copolímero de ácido metacrílico / acrilato de etilo (Eudragit® L, S, o Eudragit® L30D) o derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa (CMEC, Duodcel®), acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato trimellitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50, HPSS), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o acetato ftalato de polivinilo, a los cuales también se puede agregar, si deseado, un plastificante (tal como propilenglicol o citrato de trietilo) y/u otros aditivos y sustancias auxiliares (por ejemplo, reguladoras, bases, tal como, preferentemente, hidróxido de aluminio, o pigmentos). En una modalidad de la invención, la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención comprende una capa entérica en base al copolímero de ácido metacrílico / metacrilato de metilo o el . copolímero ácido metacrílico / acrilato de etilo. Particularmente se prefiere Eudragit® L30D (Eudragit® L30D se compone del copolímero (tipo C) de ácido metacrílico con peso molecular 250.000, dodecilsulfato de sodio y polisorbato 80). Las capas se aplican de un modo convencional usando equipos usuales para estos propósitos. La forma de dosificación oral de la invención puede producirse, por ejemplo, mediante procesos conocidos al trabajador experimentado para producir tabletas y pastillas (por ejemplo, los procesos revelados en varios documentos de patente que se refieren a formas de dosificación orales para inhibidores de bomba protónica; a modo de ejemplo pueden mencionarse los procesos mencionados en EP-A-0 51 9 365 o EP-A-0 244 380). Las pastillas pueden obtenerse, según el caso, mediante la aplicación de un aislamiento preliminar a pastillas iniciales de sacarosa y la aplicación subsecuente de una suspensión al 10-20% del compuesto activo en agua con polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante. La capa de aislamiento también puede aplicarse, análogamente a tabletas, en un dispositivo de recubrimiento a lecho fluidizado, usando las correspondientes dispersiones listas para el uso (por ejemplo, opadry). El recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al usado para tabletas, usando la tecnología de lecho fluidizado. En una modalidad de la invención , la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se produce mediante la preparación de una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol en una solución acuosa de PVP y pulverizando la suspensión sobre una mezcla de excipientes farmacéuticos para formar gránulos. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. En el caso de seguir procesando los gránulos para formar tabletas con recubrimiento entérico, los gránulos pueden ser procesados conjuntamente con componentes desintegrantes y lubricantes para formar tabletas mediante procesos de producción familiares al trabajador experimentado y conjuntamente con componentes formadores de película, plastificantes y agentes colorantes para obtener las tabletas con recubrimiento entérico de acuerdo con la invención. Por lo tanto, otro objeto de la invención es un proceso para la producción de una forma de dosificación oral en la forma de tabletas o pastillas que contienen la sal de magnesio de pantoprazol, proceso que comprende las etapas siguientes: (a) producir una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, opcionalmente conjuntamente con excipientes farmacéuticos adicionales, en una solución acuosa de PVP; (b) proveer una mezcla de excipientes farmacéuticos y (c) granular la mezcla obtenida en (b) con la suspensión obtenida en (a). En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. En el caso de formas de dosificación de la invención en forma de tabletas, los gránulos obtenidos en (c), después de secados y mezclados con lubricantes y, si aplicable, con otros excipientes farmacéuticos, pueden ser comprimidos a tabletas en una máquina tableteadora, y recubiertos para formar tabletas con recubrimiento entérico. En el caso de formas de dosificación de la invención en forma de multiparticulados, los gránulos pueden procesarse para formar pastillas mediante extrusión y esferización. Con este método, las sales de magnesio de pantoprazol pueden suspenderse en la solución de PVP (a) y luego mezclarse con otros excipientes (c). La mezcla puede ser procesada mediante extrusión/esferización usando equipos adecuados para el proceso. El tamaño de las pastillas núcleo obtenidas se encuentra aproximadamente entre 0,2 y 3 mm y preferentemente entre 0.25 y 2 mm. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. Las pastillas producidas mediante extrusión luego pueden ser recubiertas con ingredientes familiares al trabajador experimentado. Las pastillas con recubrimiento entérico pueden obtenerse después de secado mediante procesos de producción familiares al trabajador experimentado para obtener pastillas con recubrimiento entérico que pueden ser llenadas en cápsulas después del mezclado con lubricantes o ser comprimidas a tabletas después del mezclado con excipientes farmacéuticos adicionales. Alternativamente, la suspensión obtenida en (a) puede pulverizarse sobre pepitas (por ejemplo, nonpareilles que comprenden azúcar, celulosa o HPMC). Las pastillas obtenidas pueden procesarse después del secado mediante procesos de producción familiares al trabajador experimentado para obtener pastillas con recubrimiento entérico que pueden ser llenadas en cápsulas después del mezclado con lubricantes o ser comprimidas a tabletas después del mezclado con excipientes farmacéuticos adicionales. Formas de dosificación particularmente preferidas de la invención en forma de tabletas se producen granulando una mezcla de manitol y PVP insoluble con una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, carbonato de sodio y dodecilsulfato de sodio en una solución acuosa de PVP, secando los gránulos, mezclando con lubricantes y comprimiendo a tabletas en una máquina tableteadora, seguido por procesos de recubrimiento. En una modalidad, la PVP es de bajo peso molecular. Formas de dosificación particularmente preferidas de la invención en la forma de multiparticulados en base a la tecnología de nonpareilles se producen pulverizando una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, carbonato de sodio y dodecilsulfato de sodio en una solución acuosa de PVP sobre pastillas iniciales, secando las pastillas, recubriéndolas con un sub-recubrimiento y recubrimiento entérico, mezclando con lubricantes, si es aplicable, y llenando en cápsulas. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. En otra modalidad también particularmente preferida, se producen formas de dosificación de la invención en base a tecnología de nonpareilles pulverizando una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, carbonato de sodio, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio en una solución acuosa de PVP sobre pastillas iniciales, secando las pastillas, recubriéndolas con un sub- recubrimiento y recubrimiento entérico, mezclando con lubricantes, si aplicable, y llenando en cápsulas. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. Las formas de dosificación de la invención particularmente preferidas en forma de pastillas de extrusión se producen granulando una mezcla de celulosa microcristalina, carbonato de sodio, glicolato de almidón sódico, carboximetilceluiosa sódica con una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol en una solución acuosa de PVP, extruyendo la masa húmeda y formando esferitas usando un esferizador o marumerizador (marumerizer). Los núcleos de pastilla obtenidos se secan usando un secador a lecho fluidizado u otras técnicas de secado adecuadas. Después las pastillas se recubren con un sub-recubrimiento y recubrimiento resistente a jugo gástrico, se mezclan con lubricantes, si aplicable, y se llenan en cápsulas. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. En otra modalidad de la invención, la forma farmacéutica de la invención en forma de tabletas se produce granulando una mezcla seca de la sal del magnesio de pantoprazol y excipientes farmacéuticos con una solución acuosa de PVP, secando los gránulos y mezclándolos con excipientes farmacéuticos adicionales, si aplicable. Los gránulos pueden comprimirse a tabletas en una máquina tableteadora después de mezclarlos con excipientes farmacéuticos adicionales. Preferentemente la granulación se efectúa usando un granulador de lecho fluidizado bajo condiciones convenientes. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. Por lo tanto, también es un objeto de la invención un proceso para producir una forma de dosificación oral en la forma de tabletas o multiparticulados que contienen la sal de magnesio de pantoprazol, proceso que comprende las etapas siguientes: (a) producción de una mezcla seca de la sai de magnesio de pantoprazol y excipientes farmacéuticos y (b) granular la mezcla obtenida en (a) con una solución acuosa de PVP. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. En el caso de formas de dosificación de la invención en forma de pastillas de extrusión, la mezcla arriba mencionada puede procesarse para formar pastillas mediante extrusión y esferización. Con este proceso, la sal de magnesio de pantoprazol puede ser mezclada con otros excipientes (a) y granulada con una solución acuosa de PVP (b). En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. La mezcla puede ser procesada mediante extrusión/esferización usando equipos adecuados para el proceso. El tamaño de las pastillas de núcleo obtenidas se encuentra aproximadamente entre 0,2 y 3 mm y preferentemente entre 0,25 y 2 mm. Formas de dosificación particularmente preferidas de la invención en forma de tabletas se producen granulando una mezcla de la sal de magnesio de pantoprazol, manitol y carbonato de sodio y PVP insoluble usando una solución acuosa de PVP, secando los gránulos, mezclando con lubricantes y comprimiendo a tabletas en una máquina tableteadora, seguido por procesos de recubrimiento. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular. Las formas de dosificación de la invención particularmente preferidas en forma de pastillas de extrusión se producen granulando una mezcla seca de celulosa microcristalina, carbonato de sodio, glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica y la sal de magnesio de pantoprazol con una solución acuosa de PVP, extruyendo la masa húmeda y formando esferitas usando un esferizador o marumerizador. Los núcleos de pastilla obtenidos se secan usando un secador a lecho fluidizado u otras técnicas de secado adecuadas, seguido por los procesos de recubrimiento arriba mencionados. En una modalidad preferida, la PVP es PVP de bajo peso molecular.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIG U RAS Figura 1 La Figura 1 muestra la liberación de la sal de magnesio de pantoprazol de núcleos de tableta que contienen diferentes tipos de PVP con diferentes pesos moleculares. Los gránulos del ejemplo B9 se produjeron mediante granulación usando una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol en una solución acuosa de PVP. Los gránulos de los ejemplos B8, B 10, B1 1 , B12 y del ejemplo de referencia C1 se produjeron granulando una mezcla seca de la sal de magnesio de pantoprazol y excipientes farmacéuticos usando una solución acuosa de PVP.

Figura 2 La Figura 2 muestra la diferencia en la liberación de la sal de magnesio de pantoprazol de una tableta en comparación con la liberación de la sal sódica de pantoprazol de una tableta con composición comparable. La producción de formas de dosificación de acuerdo con la invención se describe a modo de ejemplo. Los siguientes ejemplos explican la invención con mayor detalle sin restringirla.

Ejemplos A. Síntesis del dihidrato de bisF5-rd¡fluorometoxn-2-rr3,4-dimetoxi-2-piridinill-metillsulfinil1-1 H-bencimidazoll magnesio En un recipiente con agitación se disuelven 3.85 kg (8.9 mol) de sesquihidrato de pantoprazol Na [sesquihidrato de [5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-bencimidazoljsodio] a 20-25°C en 38.5 I de agua purificada. Se agrega con agitación una solución de 1 ,0 kg (4,90 mol) de hexahidrato de dicloruro de magnesio en 8 I de agua purificada a 20-30°C durante el curso de 3 a 4 h. Después de agitar durante 1 8 h adicionales, el sólido precipitado se centrifuga, se lava con 23 I de agua purificada, se agita a 20-30°C durante 1 a 2 h en 35 I de agua purificada, se centrifuga nuevamente y se lava nuevamente con 30-50 I de agua purificada. El producto sólido se seca a 50°C al vacío (30-50 mbarias) hasta lograr un contenido de agua residual de <4.8% . Luego el producto se muele. Se obtiene el compuesto principal en la forma de un polvo blanco a beige, el cual se emplea directamente para el procesamiento farmacéutico siguiente. Rendimiento: 3.40 kg (90% de la teoría); contenido de agua: 4,5-4,6%; punto de fusión : 194-196°C con descomposición.

Alternativamente, el compuesto principal puede producirse usando mezclas de solventes orgánicos con agua. Con este fin, sesquihidrato de pantoprazol Na se disuelve en un solvente orgánico a 50-60°C. Se agregan gota a gota 0.5 mol-equivalentes de la sal de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio hexahidrato) disueltos en oagua y la solución se deja enfriar con agitación. El sólido precipitado se separa por filtración, se lava con el solvente orgánico correspondiente y se seca al vacío a 50°C a peso constante. Se obtiene el compuesto principal en la forma de un polvo incoloro. Ejemplos de diferentes solventes se dan en la tabla 1 siguiente. 5 Tabla 1 Alternativamente puede producirse el compuesto principal haciendo reaccionar pantoprazol con una sal básica de magnesio, tal como metilato de magnesio, por ejemplo, del modo siguiente: 90 g de pantoprazol se disuelven en 700 mi de 2-propanol a 60-70°C. Se agregan 1 3.4 g (0.5 mol) de metilato de magnesio sólido, la solución se deja enfriar con agitación y se filtra. Después del agregado de 36 mi de agua, el sólido cristalino formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca al vacío a 50°C a peso constante. Se obtiene el compuesto principal de punto de fusiqn 194-196°C (contenido de agua 4.8%) en la forma de un sólido beige.

B. Producción de formas de dosificación de acuerdo con ¡a invención Ejemplo B.1 Las pastillas fabricadas mediante recubrimiento Wurster (Nonpareilles): I . Pastillas activas: a.) Pastillas iniciales de sacarosa (0,425-0,5 mm) 500.0 g b. ) Carbonato de sodio 30.0 g c ) Pantoprazol-Mg dihidrato 300.0 g d.) Polivinilpirrolidona K 25 35.0 g a. se rocía con una dispersión acuosa de b, c, y d en un proceso de lecho fluidizado (equipo Wurster) o con otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). II. Capa intermedia (sub-recubrimiento): Hidroxipropilmetilcelulosa 120.0 Dióxido de titanio 2.0 g Óxido de hierro amarillo LB 0.2 g Propilenglicol 24.0 g e. se disuelve en agua (A), f. y g. se suspenden en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). A y B se combinan y después dei agregado de h. la suspensión resultante se tamiza a través de una criba adecuada. La suspensión se pulveriza sobre 500 g de las pastillas activas obtenidas en I usando un proceso de lecho fluidizado (Wurster) u otros procesos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento).

I I I. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): T) Eudragit® L 30 D 230.0 g j.) Citrato de trietilo 7.0 g 5 i. se suspende en agua, y después del agregado de j. se tamiza la dispersión resultante a través de una criba adecuada. I I I se pulveriza sobre 500 g de las pastillas aisladas obtenidas en II en un aparato de lecho fluidizado Wurster u otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). 0 Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado (por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de ^ tabletas usual (vea ejemplos B6/7).

Ejemplo B.2 Pastillas fabricadas mediante recubrimiento Wurster (Nonpareilles): 20 I . Pastillas activas: a. ) Pastillas de celulosa (0,6-0,7 mm) 1 000.0 g b. ) Carbonato de sodio 75.0 g c. ) Pantoprazol- g dihidrato 650.0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 80.0 g 25 a. se pulverizan las pastillas a. con una dispersión acuosa de b. , c. y d . en un proceso de lecho fíuidizado (equipo Wurster) o con otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). II . Capa intermedia (sub-recubrimiento): e.) Hidroxipropilmetilcelulosa 250.0 g f. ) Dióxido de titanio 5.0 g g. ) Óxido de hierro amarillo LB 0.45 g e. se disuelve en agua (A), f. y g. se suspenden en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). A y B se combinan y la 0 suspensión resultante se tamiza a través de una criba adecuada. La suspensión se pulveriza sobre 1 .000 g de las pastillas activas obtenidas en I usando un proceso de lecho fíuidizado (Wurster) u otros procesos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). I I I. Recubrimiento con una capa resistente a jugo g gástrico (Recubrimiento entérico): ?t?) Eudragit® L 30 D 365.0 g i.) Citrato de trietilo 15.0 g h. se suspende en agua, y después del agregado de i. se tamiza la dispersión resultante a través de una criba adecuada. I I I se pulveriza QSobre 1 .000 g de las pastillas aisladas obtenidas en II en un aparato de lecho fíuidizado Wurster u otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado __(por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes 25 adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de tabletas usual (vea ejemplos B6/7). Ejemplo B.3 5 Pastillas fabricadas mediante recubrimiento Wurster (Nonpareilles): I. Pastillas activas: ~a7) Pastillas de celulosa (0,4-0,5 mm) 2000.0 g b.) Carbonato de sodio 136.0 g •JO c.) Pantoprazol-Mg dihidrato 1420.0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 117.0 g e. ) Dodecilsulfato de sodio (SDS) 16.4 g Para producir el material de núcleo, se realiza el recubrimiento con la suspensión de un aparato de lecho fluidizado u ^otro equipo adecuado según lo descrito en el ejemplo B1. II. Capa intermedia (sub-recubrimiento): f. ) Hidroxipropilmetilcelulosa 600.0 g g. ) Polivinilpirrolidona K 25 8.0 g h. ) Dióxido de titanio 10.0 g 2Q¡.) Óxido de hierro amarillo LB 1.0 g Las pastillas recubiertas con la capa intermedia se producen según lo descrito en el ejemplo B1. III. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): 25 j.) Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa 800.0 g k.) Citrato de trietilo 250.0 g I.) Etanol 7250.0 g La capa de recubrimiento entérico se aplica a las pastillas 5 aisladas mediante una solución en agua/etanol usando un equipo de lecho fluidizado. Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado (por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes -JO adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de tabletas usual (vea ejemplos B6/7). Ejemplo B.4 Pastillas fabricadas mediante extrusión/esferización: ^5 I. Fabricación de pastillas usando extrusión/esferización: a. ) Pantoprazol-Mg dihidrato 250.0 g b. ) Celulosa microcristalina 150.0 g c. ) Glicolato de almidón sódico 20.0 g 2Qd.) Carbonato de sodio 32.5 g e. ) Carboximetilcelulosa sódica 25.0 g f. ) Polivinilpirrolidona K 25 35.0 g a.-c. se mezclan usando un mezclador adecuado, d.-f. se disuelven en agua y la solución aglutinante resultante se agrega a la mezcla de ..polvos. Después del agregado de la solución y el mezclado, la masa se extruye usando un extrusor de hélice. Luego los gránulos son redondeados usando un esferizador y secados en un aparato de lecho fluidizado. I I . Capa intermedia (sub-recubrimiento): La aplicación de la capa intermedia se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidizado u otro equipo adecuado. I I I. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico: La aplicación de la capa resistente a jugo gástrico se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidizado u otro equipo adecuado. Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado (por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de tabletas usual (vea ejemplos B6/7).

Ejemplo B.5 Pastillas fabricadas mediante extrusión/esferización: I . Fabricación de pastillas usando extrusión/esferización: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 1.300.0 g b.) Celulosa microcristalina 700.0 g c.) Lactosa monohidrato 150.0 g d.) Hidroxipropilmetilcelulosa 110.0 g e.) Carbonato de sodio 180.0 g f.) Almidón pregelatinizado 125.0 g g.) Polivinilpirrolidona K 25 200.0 g Las pastillas de extrusión se producen según lo descrito en el ejemplo B4. II. Capa intermedia (sub-recubrimiento): La aplicación de la capa intermedia se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidizado u otro equipo adecuado. III. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico: La aplicación de la capa resistente a jugo gástrico se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidizado u otro equipo adecuado. Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado (por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de tabletas usual (vea ejemplos B6/7).

Ejemplo B.6 Forma de dosificación tableteada de unidades múltiples fabricada a partir de Pastillas Nonpareilles: I. Pastillas activas: a.) Pastillas de celulosa (0.6-0.7 mm) 2500.0 g b.) Carbonato de sodio 180.0 g c.) Pantoprazol-Mg dihidrato 1700.0 g d.) Polivinilpirrolidona K 25 250.0 g e.) Dodecilsulfato de sodio 18.0 g se pulverizan las pastillas a. con una dispersión acuosa de b., c, d. y e. en un proceso de lecho fluidizado (equipo Wurster) o con otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). ¡ II. Capa intermedia (sub-recubrimiento): f.) Hidroxipropilmetilcelulosa 600.0 g g.) Talco (micronizado) 100.0 g h.) Estearato de magnesio 80. Og f. se disuelve en agua (A), g. y h. se suspenden en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). A y B se combinan y la suspensión resultante se tamiza a través de una criba adecuada. La suspensión se pulveriza sobre 2.500 g de las pastillas activas obtenidas en I usando un proceso de lecho fluidizado (Wurster) u otros procesos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). III. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico) i. ) Copolímero de ácido metacrílico 925.0 g j . ) Polietilenglicol 400 28.0 g i. se suspende en agua, y después del agregado de j . se tamiza la dispersión resultante a través de una criba adecuada. I I I se pulveriza sobre 2.500 g de las pastillas aisladas obtenidas en I I en un aparato de lecho flu idizado Wurster u otros eq uipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). IV. Tabletas: k. ) Celulosa microcristalina 3750.0 g I.) Polivinilpirrolldona reticulada 1 00.0 g m. ) Estearato de magnesio 7.0 g 2.500 g de pastillas con recubrimiento entérico se mezclan con los excipientes para tabletear y se comprimen en tabletas usando una máquina tableteadora de un solo punzón equipada con punzones redondos de 1 1 mm. La cantidad de pantoprazol es aproximadamente 20 mg . Ejemplo B.7 Forma de dosificación tableteada de unidades múltiples QÍabricada a partir de Pastillas de extrusión: I . Fabricación de pastillas usando extrusión/esferización : Pantoprazol-Mg dihidrato 433.0 g Celulosa microcristalina 240.0 g 5 c) Lactosa monohidrato 55.0 g d.) Hidroxipropilmetilcelulosa 35.0 g e.) Carbonato de sodio 60.0 g f.) Dodecilsulfato de sodio 5.5 g g.) Almidón pregelatinizado 35.0 g h.) Polivinilpirrolidona K 25 70.0 g Las pastillas de extrusión se producen según lo descrito en el ejemplo B5. II. Capa intermedia (sub-recubrimiento): '·) Hidroxipropilmetilcelulosa 190.0 g i-) Polivinilpirrolidona K 25 8.0 g k.) Talco (micronizado) 32.0 g !¦) Estearato de magnesio 14. Og La aplicación de la capa intermedia se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidízado u otro equipo adecuado. III. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): Qm.) Copolímero de ácido metacrílico 296.0 g n.) Triacetato de glicerol 28.0 g La aplicación de la capa resistente a jugo gástrico se lleva a cabo mediante un procedimiento análogo - al descrito para las pastillas nonpareilles (ejemplos B1 a B3) usando un lecho fluidízado u otro ^quipo adecuado.

IV. Tabletas: Celulosa microcristalina 1 .200.0 Polivinilpirrolidona reticulada 32.0 g Polietileng licol 4000 38.0 g Estearato de magnesio 4.5 g Las pastillas de extrusión con recubrimiento entérico son tableteadas seg ún lo descrito en el ejemplo B6 con los excipientes arriba mencionados para formar tabletas q ue contienen aproximadamente 40 mg de pantoprazol .

Ejemplo B.8 Tabletas: I . N úcleo de tableta: a. ) Pantoprazol-Mg d ihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c ) Manitol 52.66 mg d. ) Crospovidona 40.00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 25 5.00 mg f. ) Agua purificada 7.42 mg Estearato de calcio 3.00 mg se prepara una mezcla seca mezclando a . con una parte de b. , una parte de c. y d . , y la mezcla se coloca en el recipiente de un g ranulador de lecho fluidizado; e. se disuelve en f. conjuntamente con las otras partes de b. y c. para formar el líquido de granulación. La solución se pulveriza sobre la mezcla bajo condiciones convenientes.

Después de secar y mezclar con g. , la mezcla se comprime en tabletas usando una compresora rotativa para tabletas equipada con punzones redondos de 7 mm. El peso de la tableta es de aproximadamente 1 56,7 mg , lo que corresponde a 40 mg de pantoprazol (es decir 43,04 mg de pantoprazol-Mg dihidrato). I I. Capa intermedia (sub-recubrimiento): h.) Hidroxipropilmetilcelulosa 1 1 .87 mg i.) Polivinilpirrolidona K 25 0.24 mg j.) Dióxido de titanio 0.21 mg k.) Óxido de hierro amarillo LB 0.02 mg i.) Propilenglicol 2.66 mg h. se disuelve en agua (A), j. y k. se suspenden en una solución de i. en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). Después de tamizar B, se combinan A y B y se agrega I. a la suspensión. La suspensión se pulveriza sobre los núcleos de tableta obtenidos en l usando una paila de recubrimiento. I I I. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): m. ) Eudragit® L 30 D 7.27 mg n.) Citrato de trietilo 0.73 mg n. se suspende en agua y se mezcla con m. II I se pulveriza sobre las tabletas aisladas obtenidas en II usando una paila de recubrimiento.

Ejemplo B.9 Tabletas: 1. Núcleo de tableta: a. ) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b. ) Carbonato de sodio 5.55 mg c) Manitol 51 .94 mg d.) Crospovidona 40.00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 25 5.00 mg f- ) Dodecilsulfato de sodio 0.72 mg g. ) Agua purificada 7.42 mg h. ) Estearato de calcio 3.00 mg f. y una parte de b. se disuelven en ag ua, se ag rega una parte de c. y en la solución se suspende a. A la suspensión se ag rega una solución de e. en agua. Las otras partes de b. y c. se mezclan con d . y la mezcla se coloca en el recipiente de un granulador de lecho fluidizado. La suspensión se pulveriza sobre la mezcla bajo condiciones convenientes. Después de secar y mezclar con h. , la Qmezcla se comprime en tabletas usando una compresora rotativa para tabletas eq uipada con punzones redondos de 7 mm. El peso de la tableta es de aproximadamente 156.7 mg . Los n úcleos de tableta se aislan y se recubren con un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8. 5 Ejemplo B.10 Tabletas: I. Núcleo de tableta: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c.) Manitol 52.66 mg d.) Crospovidona 40.00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 30 5.00 mg f-) Agua purificada 7.42 mg g.) Estearato de calcio 3.00 mg Los núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo B8. Los núcleos de tableta se recubren con un recubrimiento aislante y un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8.

Ejemplo B.11 Tabletas: I. Núcleo de tableta: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c) Manitol 52.66 mg d.) Crospovidona 40.00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 17 5.00 mg f.) Ag ua purificada 7.42 mg g- ) Estearato de calcio 3.00 mg Los núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo B8. Los núcleos de tableta se recubren con un recubrimiento aislante y un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8.

Ejemplo B.12 Tabletas: I . N úcleo de tableta: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c. ) Manitol 52.66 mg ; d. ) Crospovidona 40.00 mg e.) Polivinilpirrolldona K 12 5.00 mg f. ) Ag ua purificada 7.42 mg 9· ) Estearato de calcio 3.00 mg Los núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo Los núcleos de tableta se recubren con un recubrimiento aislante y un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8.

Eiemolo B.13 Tabletas: I . Núcleo de tableta: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c) Lactosa 55.00 mg d.) Crospovidona 35.00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 25 5.00 mg f-) Agua purificada 7.42 mg g-) Estearato de calcio 3.00 mg Los núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo B8. Peso de la tableta aproximadamente 154 mg. I I. Capa intermedia (sub-recubrimiento): h.) Hidroxipropilmetilcelulosa 12.20 mg '·) Dióxido de titanio 0.21 mg j.) Óxido de hierro amarillo LB 0.02 mg h. se disuelve en agua (A), i. y j. se suspenden en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). A y B se combinan y la suspensión resultante se tamiza a través de una criba adecuada. La suspensión se pulveriza sobre los núcleos de tableta obtenidos en l usando una paila de recubrimiento.

Los núcleos de tableta aislados se recubren con un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8.

Ejemplo B.14 Tabletas : I . Núcleo de tableta: a. ) Pantoprazol- g dihidrato 43.04 mg b. ) Fosfato trísódico 5.55 mg c. ) anitol 55.00 mg d. ) Crospovidona 40.00 mg e. ) Polivinilpirrolidona K 25 5.00 mg f. ) Ag ua purificada 7.42 mg g - ) Estearato de magnesio 3.00 mg Los núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo B8. Peso de la tableta aproximadamente 1 59 mg . I I. Capa intermedia (sub-recubrimiento): Los núcleos de tableta se recubren con un recubrimiento aislante de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8. I I I . Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): m.) Copolímero de ácido metacrílico 6.5 mg n.) Triacetato de glicerol 0.65 mg La aplicación de la capa resistente a jugo gástrico se lleva a cabo seg ún lo descrito en el ejemplo B8.

Ejemplo B .15 I . Núcleo de tableta a) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b) Carbonato de sodio 5.55 mg c) Manitol 52.66 mg- d) Crospovidona 40.00 mg e) PVP 90 (povidona) 5.00 mg f) Estearato de calcio 3.00 mg a) se mezcla con una parte de b) y c) y la cantidad completa de d). Los remanentes de b) y c) se agregan a una solución acuosa transparente de e). Con esta solución se obtienen gránulos en un lecho fluidizado. A los gránulos secos se agrega f) y los gránulos se comprimen en una compresora para tabletas adecuada. I I. Aislamiento preliminar (capa intermedia) g) HPMC 2910, 3 cps 1 1 .87 mg h) · PVP 25 0.24 mg i) Dióxido de titanio 0.21 mg j) Óxido de hierro amarillo 1 00 E 172 0.02 mg k) Propilenglicol 2.66 mg n Peso total por núcleo preaislado 172 mg g) se disuelve en agua y en la solución se disuelve h) (A), i) y j) se suspenden en agua usando un agitador adecuado (B). A y B se combinan. Después del agregado de k), la suspensión se tamiza inmediatamente antes de seguir con el proceso, durante el cual los núcleos de tableta obtenidos en I se recubren en un aparato de recubrimiento adecuado hasta obtener una capa intermedia de espesor adecuado. II I. Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico ~T) Eudragit L 30 D 7.27 mg m) Citrato de trietilo 0.73 mg Peso total por tableta recubierta con película resistente a jugo gástrico 180 mg I) se diluye con agua y se agrega m). La dispersión se tamiza antes del procesamiento.

Las tabletas preaisladas se pulverizan en un aparato de recubrimiento adecuado usando la dispersión obtenida.

Ejemplo B.1 6 Pastillas fabricadas mediante recubrimiento Wurster (Nonpareilles): I. Pastillas activas: a.) Pastillas iniciales de sacarosa (0.71 -0.85 mm) 4.0 kg b.) Carbonato de sodio 0.27 kg c.) Pantoprazol-Mg dihidrato 2.84 kg d.) Polivinilpirrolidona K 25 0.23 kg e.) Almidón pregelatinizado 0.22 kg f.) Dodecilsulfato de sodio 0.03 kg 5 se pulverizan las pastillas a. con una dispersión acuosa de los otros ing redientes en un proceso de lecho fluidizado (eq uipo W urster) o con otros equipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). I I . Capa intermedia (sub-recubrimiento): g . ) Hidroxipropilmetilcelulosa 1 .830 kg h . ) Dióxido de titan io 0.028 kg i . ) Óxido de hierro amarillo LB 0.003 kg j .) Polivinilpirrolidona K25 0.021 kg g. y j. se disuelven en agua (A), h. e i . se suspenden en agua usando un mezclador de elevado cizallamiento (B). A y B se combinan y la suspensión resultante se tamiza a través de una criba adecuada. La suspensión se pulveriza sobre las pastillas activas obtenidas en I usando un proceso de lecho fluidizado (Wurster) u otros procesos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). I I I . Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico (Recubrimiento entérico): ~k7j Eudragit® L 30 D 4.40 kg I .) Citrato de trietilo 0.1 3 kg m . ) Talco 0.06 kg gk. se suspende en ag ua , y después del agregado de I. se tamiza la dispersión resultante a través de una criba adecuada. La dispersión se pulveriza sobre las pastillas aisladas obtenidas en I I en un aparato de lecho fluidizado Wurster u otros eq uipos adecuados (por ejemplo, paila de recubrimiento). Las pastillas con recubrimiento entérico resultantes se 5 mezclan con talco (m) y pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras de tamaño adecuado (por ejemplo, tamaño 2) o pueden tabletearse usando ingredientes adecuados para la formación de tabletas (por ejemplo, celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa) en una compresora de tabletas usual.

C. Investigaciones físicas v ensayos comparativos con formas de dosificación en las cuales se usó PVP de alto peso Ejemplo C.1 Tabletas: I . Núcleo de tableta: a.) Pantoprazol-Mg dihidrato 43.04 mg b.) Carbonato de sodio 5.55 mg c.) anitol 52.66 mg d.) Crospovidona 40.00 mg e.) Polivinilpirrolidona K 90 5.00 mg f.) Agua purificada 7.42 mg 9 ·) Estearato de magnesio 3.00 mg Q LOS núcleos de tableta se producen según lo descrito en el ejemplo B8. Los núcleos de tableta se recubren con un recubrimiento aislante y un recubrimiento entérico de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo B8. 5 Ejemplo C .2 I . Núcleo de tableta a) Pantoprazol-Na sesquihid rato 45.1 0 mg b) Carbonato de sodio 10.00 mg c) Manitol 42.70 mg d) Crospovidona 50.00 mg e) PVP 90 (povidona) 4.00 mg f) Estearato de ca lcio 3.20 mg a) se mezcla con una parte de b) , c) y d). Los remanentes de b) y c) se agregan a una solución acuosa transparente de e). Con esta solución se obtienen gran ulos en un lecho flu idizado. A los granulos secos se agregan los remanentes de d) y f) y los g ránulos se comprimen en una compresora para tabletas adecuada. I I . Aislamiento preliminar (capa intermedia) g) HPMC 291 0, 3 cps 1 9.00 mg h) PVP 25 0.38 mg i) Dióxido de titanio 0.34 mg j) Óxido de hierro amarillo 1 00 E 1 72 0.03 mg k) Propilenglicol 4.25 mg Peso total por núcleo preaislado 188 mg g) se d isuelve en agua y en la solución se d isuelve h) (A), i) y j) se suspenden en agua usando un agitador adecuado (B) . A y B se combinan. Después del agregado de k), la suspensión se tamiza inmediatamente antes de seguir con el proceso , durante el cual los ¦núcleos de tableta obtenidos en I se recubren en un aparato de recubrimiento adecuado hasta obtener una capa intermedia de espesor adecuado. I I I . Recubrimiento con una capa resistente a jugo gástrico ?) Eud rag it® L 30 D 14.56 mg m) Citrato de trietilo 1.45 mg Peso total por tableta recubierta con pel ícula 204 mg resistente a jugo gástrico I) se diluye con agua y se agrega m). La dispersión se tamiza antes del procesamiento. Las tabletas preaisladas se pulverizan en un aparato de recubrimiento adecuado usando la dispersión obtenida. Se determinó la liberación de la sal de magnesio de pantoprazol para n úcleos de tableta correspondientes a los ejemplos B8, B9 , B1 0, B1 1 y B12, en comparación con un núcleo de tableta correspondiente al ejemplo C1 . Desintegración de núcleos de tableta: se determinó la desinteg ración de los n úcleos de tableta seg ún lo descrito en la Farmacopea Europea. Q Liberación del ingrediente activo: se determinó la liberación del ingrediente activo seg ún lo descrito en la Farmacopea US (USP XXV; aparato 2; regulador de fosfato p H 6 ,8 ; 100 rpm) . Se determinó la liberación de las formulaciones de acuerdo con los ejemplos B1 5 y C2 después de 2 horas en ácido clorh ídrico 0, 1 N y 1 hora en regulador de fosfato pH 6 , 8; 1 00 rpm. La Fig ura 2 muestra solamente la liberación de d roga en regulador de fosfato. Resultado: Los resultados de desinteg ración se muestran en la Tabla 1 , los perfiles de disolución se m uestran en la Figura 1 . Tabla 1 Sorprendentemente, la disolución de la sal de magnesio de pantoprazol de núcleos de tableta en los cuales se usó PVP de bajo peso molecular es más rápida q ue la disolución de la sal de magnesio de pantoprazol de núcleos de tableta en los cuales se usó PVP de alto peso molecular, si bien la desintegración para todos los núcleos de tableta es menor de 1 5 minutos .

D. Investigaciones físicas y ensayos comparativos con formas de dosificación que contienen pantoprazol sódico sesqui hidrato v pantoprazol magnesio dihidrato La Figura 2 muestra la diferencia entre la liberación de la sal de mag nesio de pantoprazol de una tableta y la liberación de la sal sódica de pantoprazol de una tableta con composición comparable. La forma de dosificación que tiene como ingrediente activo la sal sódica de pantoprazol (ejemplo C.2) muestra una liberación inmediata y completa del ingrediente activo después de un corto tiempo de retraso. Sorprendentemente, la forma de dosificación que contiene la sal de magnesio de pantoprazol no tiene ningún retraso del tiempo de liberación del compuesto activo y muestra una liberación constante del ingrediente activo durante todo el período. E. Resultados del estudio clínico Se estudió el proceso de curación de pacientes que sufren de GERD (enfermedad de reflujo gastro-esofágico) I a I II (de acuerdo con la clasificación de Savary/Miller modificada por Siewert) después del tratamiento con pantoprazol magnesio dihidrato 40 mg o.d. (forma de dosificación de acuerdo con la invención) en comparación con una forma de dosificación correspondiente de pantoprazol sódico sesquihidrato 40 mg o.d. Se encontró sorprendentemente que la formulación con pantoprazol magnesio dihidrato es superior a la formulación con pantoprazol sódico sesquihidrato en la curación de GERD I a I II , siendo la seguridad comparable para ambas formas de dosificación.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Las formas de dosificación de acuerdo con la invención que contienen la sal de magnesio de pantoprazol pueden emplearse para el tratamiento y la prevención de todas las enfermedades consideradas como tratables o evitables mediante el uso de piridin-2-¡lmetilsulfinil- 1 H-bencimidazolas. En particular, tales formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden emplearse en el tratamiento de trastornos estomacales . Ejemplos que pueden mencionarse en relación con la invención son el tratamiento o profilaxis de úlcera gástrica benigna, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, sínd rome de Zollinger-Ellison , úlcera duodenal , úlcera duodenal asociada con Helicobacter pylori, profilaxis de úlcera gástrica o duodenal asociada con NSAI D en pacientes con un riesgo aumentado de complicación gastroduodenal que requieren un tratamiento continuo con NSAI D o una terapia de combinación con antibióticos en la erradicación de Helicobacter pylori. Tales formas de dosificación de acuerdo con la invención contienen entre 1 y 500 mg , preferentemente entre 5 y 1 00 mg , particularmente preferentemente entre 5 y 80 mg de pantoprazol. Ejemplos q ue pueden mencionarse son tabletas o cápsulas que contienen la sal de magnesio de pantoprazol en una cantidad correspondiente a 10 , 20 , 40 , 50, 80 ó 100 mg de pantoprazol (ácido libre). La administración de la dosis diaria (por ejemplo, 40 mg de compuesto activo) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la forma de una dosis individual o mediante varias dosis de las formas de administración de acuerdo con la invención (por ejemplo, 2 veces 20 mg de compuesto activo). Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de una cond ición clínica en un mamífero, tal como un h umano, para la cual está indicada un inhibidor de bomba protónica, método q ue comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de pantoprazol mag nesio en una forma de dosificación de acuerdo con la invención . En una modalidad , la condición cl ínica se selecciona del grupo formado por úlcera gástrica benigna , enfermedad de reflujo gastro-esofág ico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal , úlcera duodenal asociada con Helicobacter pylori, profilaxis de úlcera gástrica o d uodenal asociada con NSAID en pacientes con un riesgo aumentado de complicación gastroduodenal que requieren un tratamiento continuo con NSAI D y una terapia de combinación con antibióticos en la erradicación de Helicobacter pylori. En una modalidad preferida , la condición cl ínica es la enfermedad de reflujo gastro-esofágico (GERD), en particular GE RD I a I I I (de acuerdo con la clasificación de Savary/Miller, opcionalmente modificada de acuerdo con Siewert). Las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden combinarse con otros medicamentos, ya sea en varias combinaciones o en una combinación fija . Con respecto a las formas de administración de acuerdo con la invención q ue contienen como compuesto activo la sal de mag nesio de pantoprazol son particularmente d ignas de mención las combinaciones con compuestos activos antimicrobianos y las combinaciones con NSAI Ds (d rogas antiinflamatorias no esteroides). Pueden mencionarse particularmente combinaciones con agentes antimicrobianos , tales como los empleados para el control del microorganismo Helicobacter pylori (H . pylori ).

Ejemplos de compuestos activos antimicrobianos (activos contra Helicobacter pylori) se describen en EP-A-0 282 1 31 . Ejemplos de agentes antimicrobianos adecuados para el control del microorganismo Helicobacter pylori que pueden mencionarse son, por ejemplo, sales de bismuto [por ejemplo, subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, dihidroxido de citrato de bismuto(l l l), potasio y amonio, óxido de nitrato de bismuto, tris(tetraoxodialuminato) de d ibismuto] , pero en particular antibióticos de ß-!actam, por ejemplo, penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina , ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina), cefalosporinas (tales como cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixima, cefuroxima, cefetamet, cefadroxil, ceftibuteno, cefpodoxima, cefotetano, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima , cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodina , ceftriaxona , cefotiam o cefmenoxima) u otros antibióticos de ß-!actam (por ejemplo, aztreonam , loracarbef o meropenema); inhibidores de enzimas, por ejemplo, sulbactam; tetraciclinas, por ejemplo, tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; aminoglicósidos , por ejemplo, tobramicina, gentamicina, neomicina , streptomicina, amikacina, netilmicina, paromomicina o spectinomicina; amfenicoles, por ejemplo, cloramfenicol o tiamfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos , por ejemplo, clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina, spiramicina , roxitromicina o azitromcina; antibióticos poüpéptidos , por ejemplo, colistina, polimixina B, teicoplanina o vancomiclna; inhibidores de girasa, por ejemplo, norfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, ácido pipemídico, enoxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, fleroxacina o ofloxacina; nitroimidazoles, por ejemplo, metronidazol; u otros antibióticos, por ejemplo, fosfomicina o ácido fusídico. A este respecto es particularmente digna de mención la administración de la sal de magnesio de pantoprazol con la combinación de un conjunto de compuestos activos antimicrobianos, por ejemplo, con la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclinas con metronidazol o la combinación de amoxicilina o claritromicina con metronidazol y amoxicilina con claritromicina.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una forma de dosificación para la administración • oral de la sal de magnesio de pantoprazol, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables. 2 Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque es una forma de dosificación sólida en forma de tableta o pastilla. 3. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque es una forma de dosificación de liberación retardada que comprende una capa entérica, la cual es soluble en condiciones neutras o alcalinas y al menos una capa intermedia (capa de sub-recubrimiento). 4. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la sal de magnesio de pantoprazol es pantoprazol magnesio dihidrato. 5. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque es un medicamento oralmente administrable en la forma de pastilla o tableta que es resistente a jugo gástrico, y donde cada pastilla o tableta consiste de un núcleo en el cual el compuesto activo o su sal tolerada fisiológicamente se encuentra mezclado con un aglutinante, relleno y, opcionalmente, un miembro seleccionado del grupo formado por otro agente auxiliar para la formación de tabletas y un compuesto inorgánico básico tolerado fisiológicamente; una capa intermedia inerte soluble en agua que rodea el núcleo y una capa exterior resistente a jugo gástrico, donde el compuesto activo es pantoprazol magnesio dihidrato, el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa y, opcionalmente, el material de relleno es manitol. 6. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 5 en forma de tableta, caracterizada porque el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa y el material de relleno es manitol. 7. Una forma de acuerdo con la reivindicación 5 en forma de pastilla, caracterizada porque el aglutinante es polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa. 8. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto inorgánico básico fisiológicamente tolerado es una sal farmacológicamente tolerable de un metal alcalino, alcalino-térreo o térreo de un ácido débil o un hidróxido u óxido farmacológicamente tolerado de un metal alcalino-térreo o térreo. 9. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto inorgánico básico fisiológicamente tolerado es carbonato de sodio. 1 0. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende polivinilpirrolidona de bajo peso molecular como aglutinante y uno o más otros excipientes farmacéuticamente adecuados. 1 1 . Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 0, caracterizada porque la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio menor de 70.000. 12. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio menor de 60.000. 13. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 0, caracterizada porque la polivinilpirrolidona de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio menor de 40.000. 14. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con polivinilpirrolidona en una pastilla o núcleo de tableta alcalino. 15. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior, que es soluble en el intestino delgado. 16. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en forma de tableta, caracterizada porque comprende como excipientes para el núcleo de tableta carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona y estearato de magnesio. 17. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en forma de tableta, caracterizada porque comprende como excipientes para el núcleo de tableta carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona y estearato de calcio. 1 8. Una forma de dosificación oral en forma de pastilla o tableta para la sal de magnesio de pantoprazol, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de magnesio de pantoprazol conjuntamente con uno o más otros excipientes farmacéuticos en un núcleo de pastilla o tableta alcalino, al menos un sub-recubrimiento (capa intermedia) y una capa entérica exterior soluble en el intestino delgado. 1 9. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque contiene entre 5 y 100 mg de la sal de magnesio de pantoprazol. 20. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 9, caracterizada porque contiene una cantidad de la sal de magnesio de pantoprazol que corresponde a 1 0, 20, 40, 50, 80 o 100 mg de pantoprazol (ácido libre). 21 . Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque contiene una cantidad de la sal de magnesio de pantoprazol que corresponde a 80 mg de pantoprazol (ácido libre). 22. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de pastilla, caracterizada porque comprende un núcleo de pastilla, una capa intermedia y un recubrimiento entérico, donde el núcleo de pastilla está formado por pastillas iniciales, pantoprazol magnesio dihidrato, almidón y opcionalmente otros excipientes. 23. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizada porque el almidón es almidón pregelatinizado. 24. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizada porque como excipientes adicionales se presentan un aglutinante, un compuesto inorgánico básico fisiológicamente tolerado y un agente de humectación. 25. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizada porque se presentan PVP, dodecilsulfato de sodio y carbonato de sodio. 26. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 22 en forma de pastilla, caracterizada porque comprende un núcleo de pastilla, una capa intermedia y un recubrimiento entérico, donde el núcleo de pastilla está formado por pastillas iniciales de sacarosa, pantoprazol magnesio dihidrato, carbonato de sodio, PVP 25, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio, la capa intermedia está formada por HPMC, PVP 25, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo, y la capa entérica está formada por Eudragit L 30 D y citrato de tríetilo. 27. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de tableta, caracterizada porque comprende un núcleo de tableta, una capa intermedia y un recubrimiento entérico, donde el núcleo de tableta comprende pantoprazol magnesio dihidrato, carbonato de sodio, manitol, crospovidona, PVP 90 (povidona) y estearato de calcio, la capa intermedia está formada por HPMC, PVP 25, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y propileng licol , y la capa entérica está formada por Eudragit L 30 D y citrato de tríetilo. 28. U n método para la profilaxis o el tratamiento de una cond ición cl ínica en un mamífero, tal como un h umano, para la cual está indicada un inhibidor de bomba protónica, que comprende la ad ministración de una cantidad terapéuticamente efectiva de pantoprazol magnesio en una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27. 29. Un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porq ue la condición clínica se selecciona del grupo formado por úlcera gástrica benig na, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, síndrome de Zollinger-Ellison , úlcera duodenal, úlcera duodenal asociada con Helicobacter pylori, profilaxis de úlcera gástrica o duodenal asociada con NSAI D en pacientes con un riesgo aumentado de complicación gastroduodenal q ue req uieren un tratamiento continuo con NSAI D y una terapia de combinación con antibióticos en la erradicación de Helicobacter pylori. 30. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado porque la condición clínica es la enfermedad de reflujo ¦ gastro-esofágico (GERD) . 31 . U n método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque la condición clínica es GERD I a I II (de acuerdo con la clasificación Savary/Miller). 32. Un método de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 , caracterizado porq ue la forma de dosificación es una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 26. 33. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque la cantidad efectiva de pantoprazol magnesio corresponde a 40 u 80 mg de pantoprazol (ácido libre). 34. Un método de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento de una vez por día. 35. Un método para la producción de una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de pastilla, caracterizado porque comprende pulverizar una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, almidón y opcionalmente otros excipientes en una solución acuosa de PVP sobre pastillas iniciales, secar las pastillas y recubrirlas con un sub-recubrimiento y un recubrimiento entérico. 36. Un método para la producción de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizado porque el almidón es almidón pregelatinizado. 37. Un método para la producción de una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de pastilla, caracterizado porque comprende pulverizar una suspensión de la sal de magnesio de pantoprazol, carbonato de sodio, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio en una solución acuosa de PVP sobre pastillas iniciales, secar las pastillas, recubrirlas con un sub-recubrimiento y un recubrimiento entérico, mezclar con lubricantes, si aplicable, y llenar en cápsulas.