NO337921B1 - Doseringsform inneholdende pantoprazol som aktiv ingrediens - Google Patents

Doseringsform inneholdende pantoprazol som aktiv ingrediens Download PDF

Info

Publication number
NO337921B1
NO337921B1 NO20055631A NO20055631A NO337921B1 NO 337921 B1 NO337921 B1 NO 337921B1 NO 20055631 A NO20055631 A NO 20055631A NO 20055631 A NO20055631 A NO 20055631A NO 337921 B1 NO337921 B1 NO 337921B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pantoprazole
dosage form
pellets
pvp
tablet
Prior art date
Application number
NO20055631A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055631L (no
Inventor
Rango Dietrich
Hartmut Ney
Isabel Anstett-Klein
Marc Schiller
Manfred Hartmann
Sabine Schäfer-Preuss
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33436112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337921(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of NO20055631L publication Critical patent/NO20055631L/no
Publication of NO337921B1 publication Critical patent/NO337921B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Teknisk felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører feltet for farmasøytisk teknologi og beskriver en doseringsform for oral administrasjon av magnesiumsaltet av pantoprazol. Oppfinnelsen vedrører dessuten anvendelser av doseringsformen.
Teknikkens stand
Det er generelt kjent å belegge perorale administrasjonsformer, f.eks. tabletter eller pelleter som inneholder en syrelabil aktiv forbindelse, med et enterisk belegg som, etter passasje gjennom magesekken, raskt løser seg i det alkaliske medium i tarmen. Eksempler på slike syrelabile aktive forbindelser er syrelabile protonpumpeinhibitorer (H7K<+>ATPase-inhibitorer), spesielt pyridin-2-ylmetylsulflnyl1H-benzimidazoler, slik som beskrevet, for eksempel, i EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 og EP-A-0 268 956. På grunn av deres H7K+ ATPase-hemmende virkning, er disse av betydning i terapien av sykdommer som skyldes økt gastrisk syresekresjon. Eksempler på aktive forbindelser fra denne gruppe som er kommersielt tilgjengelige er 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol (INN: lansoprazol) og 2-{[4-(3-metoksy-propoksy)-3-metylpyridin-2-yl]-metylsulfinyl}-1 H-benzimidazol (INN: rabeprazol).
På grunn av deres sterke tendens til å dekomponere i et nøytralt og, spesielt, i et surt miljø, hvor sterkt fargede dekomponeringsprodukter også dannes, er det for orale preparater også nødvendig i dette tilfelle å beskytte de aktive forbindelser fra virkningen av syrer. I tilfellet med de ytterst syrelabile pyridin-2-ylmetylsulfinyl-1 H-benzimidazoler er det dessuten nødvendig å bearbeide disse i tablettkjernen eller i pelleter i form av deres alkalisalter, for eksempel som natriumsalter, eller sammen med alkaliske substanser. Siden substansene egnet for enteriske belegg er de som har frie karboksylgrupper, oppstår problemet at det enteriske belegg delvis løses eller til og med løses fra in-nsiden på grunn av det alkaliske medium i det indre, og de frie karboksylgrupper fremmer dekomponeringen av de aktive forbindelser. Det kan derfor være nødvendig å sørge for et isolerende mellomliggende sjikt (underbelegg) mellom det enteriske belegg og den alkaliske tablettkjerne eller pellet. Det er foreslått i EP-A-0 244 380 å belegge kjerner som inneholder den aktive forbindelse sammen med alkaliske forbindelser eller som et alkalisk salt med minst ett sjikt av ikke-sure, inerte farmasøytisk akseptable substanser, som er løselige i vann eller raskt dekomponerer i vann, før det enteriske sjikt påføres. Det mellomliggende sjikt eller de mellomliggende sjikt virker som pH-bufferende soner hvor hydrogenionene som diffunderer i fra utsiden kan reagere med hydroksylionene som diffunderer fra den alkaliske kjerne. For å øke bufferkapasiteten til det mellomliggende sjikt, er det foreslått å inkorporere buffersubstanser i de(t) mellomliggende sjikt. I praksis er det mulig ved denne prosess å oppnå ganske stabile preparater. Imidlertid er relativt tykke mellomliggende sjikt nødvendige for å unngå de stygg misfarginger som skjer selv i tilfellet av bare svak dekomponering. Dessuten må en betydelig innsats gjøres i fremstillingen for å unngå spor av fuktighet.
I EP-A-0 519 365 er en formulering basert på prinsippet med den alkaliske kjerne belagt med et vann-løselige mellomliggende sjikt og et enterisk belegg foreslått for den aktive forbindelse pantoprazol, hvor forbedret stabilitet oppnås ved bruk av polyvinylpyrrolidon og/eller hydroksypropylmetylcellulose som bindemidler for den alkaliske kjerne. Det er beskrevet at som bindemiddel anvendes et polyvinylpyrolin-don med høyere molekylvekt.
EP-A-0 342 522 bringer for dagen en formulering for syresensitive benzimidazoler hvor, mellom den alkaliske kjerne og det enteriske belegg, et mellomliggende sjikt er plassert som er sammensatt av bare svakt vannløselig filmdannende materiale, slik som etylcellulose og polyvinylacetat, og et svakt vannløselig fint kornet uorganisk eller organisk materiale suspendert deri, slik som, for eksempel, mag-nesiumoksid, silisiumoksid eller sukrosefertsyreestere.
EP-A-0 277 741 beskriver sfæriske granuler som har en kjerne som er belagt med spraypulver, hvilket inneholder lavsubstituert hydroksypropylcellulose og en benzimidazolforbindelse som har antiulcus aktivitet. Disse granuler kan belegges med et enterisk beleggmiddel.
EP-A-1 213 015 beskriver en oral farmasøytisk sammensetning med forsinket frigivelse av protonpumpeinhibitorer.
Som den ovennevnte tidligere teknikk viser, krever produksjonen av perorale administrasjonsformer for syrelabile aktive forbindelser teknisk kompliserte prosesser.
Den internasjonale patentsøknad W097/41114 beskriver en spesifikk fremgangsmåte for fremstillingen av magnesiumsalter av pyridin-2-ylmetylsulfinyl-1H-benzimidazoler. Blant annet er fremstillingen av magnesiumsaltet av pantoprazol også beskrevet eksempelvis. I henhold til de indikerte analysedata er det fremstilte salt pantoprazolmagnesium i vannfri form.
Internasjonal patentsøknad WO00/10995 beskriver di hyd ratet av magnesiumsaltet av pantoprazol. Det er beskrevet at dihydratet av magnesiumsaltet av pantoprazol blant annet har forbedret stabilitetsegen-skaper sammenlignet med pantoprazol selv eller pantoprazol-natrium-sesquihydrat.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en doseringsform for oral administrasjon av pantoprazol-magnesiumsalt, hvilken doseringsform kan fremstilles uten stor teknisk kompleksitet, som tar hensyn til pantoprazols syrelabilitet og som gjør pantoprazol-magnesiumsaltet effektivt tilgjengelig for kroppen på en slik måte at en optimal aktiv ingrediensprofil og således virkningsprofil oppnås.
Orale farmasøytiske doseringsformer av pantoprazol-magnesium, tilgjengelige som forsinkede frigivel-sesformer er funnet å ha forlengede oppløsningstider in-vitro sammenlignet med tilsvarende doseringsformer inneholdende pantoprazol-natrium. Fra et farmakokinetisk synspunkt kan det således forventes at orale doseringsformer av pantoprazol-magnesium kan ha kliniske ulemper, f.eks. forsinket virkningsinntreden sammenlignet med orale doseringsformer av pantoprazol-natrium. Overraskende har det nå blitt funnet at orale doseringsformer av pantoprazol-magnesium har uventede frigivelses-profiler av aktiv ingrediens og kliniske fordeler.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen derfor en oral farmasøytisk doseringsform omfattende pantoprazol-magnesium sammen med farmasøytisk akseptable eksipienser.
Overraskende har det nå også blitt funnet at orale doseringsformer for pantoprazol-magnesiumsalt omfattende lavmolekylær polyvinylpyrrolidon som eksipiens viser stabilitet og en distinkt forbedret frigi-velsesprofil for den aktive ingrediens sammenlignet med orale doseringsformer for pantoprazol-magnesiumsalt kjent fra faget.
Oppfinnelsen vedrører derfor også en doseringsform for oral administrasjon av pantoprazol-magnesiumsalt omfattende en terapeutisk effektiv mengde av pantoprazol-magnesiumsaltet sammen med lavmolekylær polyvinylpyrrolidon og én eller flere andre passende farmasøytiske eksipienser.
En doseringsform betyr, spesielt, en medisinsk doseringsform slik som en tablett, en belagt tablett, en multipartikulær form slik som pelleter eller pelleter og mikrotabletter i en kapsel eller en tablettert multippel doseringsformsenhet (slik som beskrevet i WO 96/01623), hvor doseringsformen fordelaktig er utformet slik at pantoprazol-magnesiumsaltet frigis, eller gjøres effektivt tilgjengelig for kroppen, på en slik måte at en optimal aktiv ingrediensprofil, og således virkningsprofil, oppnås. Enhet i sammenheng med den tabletterte multiple doseringsformsenhet refererer til en individuell enhet inneholdende pantoprazol-magnesiumsaltet, hvilken individuelle enhet kan være et lite korn, partikkel, granul eller pellet,
i sammenheng med oppfinnelsen også referert til som pellet. Passende doseringsformer er for eksempel beskrevet i EP-A-0 519 365, EP-A-0 244 380, EP-A-1 213 015, EP-A-1 105 105, EP-A-1 037 634, EP-A-1 187 601 og EP-A-1 341 528.
Den orale doseringsform kan være en doseringsform med modifisert frigivelse av den aktive ingrediens, spesielt med forsinket frigivelse av aktiv ingrediens. Spesielt foretrukket er en enterisk belagt doseringsform, omfattende ett enterisk beleggsjikt som er stabilt og ikke frigir den aktive ingrediens under sure betingelser, men raskt løses i nøytrale betingelser og spesielt i det alkaliske medium i tarmen. I en ytterligere foretrukket utførelsesform inneholder doseringsformen i henhold til oppfinnelsen i tillegg til det enteriske beleggsjikt ett mellomliggende sjikt (underbeleggsjikt).
Pantoprazol er INN (internasjonalt ikke-beskyttet navn) for forbindelsen 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol. Magnesiumsaltet av pantoprazol er den kjemiske forbindelse magnesium-bis[5-[difluormetoksy]-2-[[3,4-dimetoksy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolid]. I forbindelse med oppfinnelsen kan pantoprazol-magnesiumsaltet også fremstilles i hydratform (f.eks. monohydrat, sesquihydrat eller dihydrat). Et spesielt foretrukket hydrat i sammenheng med oppfinnelsen er dihydratet av magnesiumsaltet av pantoprazol med det kjemiske navn magnesium-bis[5-[difluormetoksy]-2-[[3,4-dimetoksy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1Hbenzimidazolid]-dihydrat. Syntesen av magnesiumsaltet av pantoprazol er beskrevet for eksempel i internasjonal patentsøknad W097/41114 og syntesen av dihydratet av magnesiumsaltet av pantoprazol er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO00/10995.
På grunn av en stor tendens til å dekomponere i et nøytralt og, spesielt, surt miljø, som også resulterer i sterkt fargede dekomponeringsprodukter, er det for orale sammensetninger foretrukket på den ene side å holde magnesiumsaltet av pantoprazol i et alkalisk miljø og, på den andre side, å beskytte det fra eksponering for syrer. Det er generelt kjent å belegge tabletter eller pelleter, som inneholder en syrelabil aktiv ingrediens med et enterisk belegg som, etter passasje gjennom magesekken, raskt løses i det alkaliske medium i tarmen. I tilfellet av pantoprazol, som er svært syrelabil, er det foretrukket å bearbeide den i tablettkjernen eller i pelleter i form av dens alkalisalter, og fortrinnsvis sammen med alkaliske substanser. Siden substansene passende for enteriske belegg inneholder frie karboksylgrupper, oppstår et problem når det enteriske belegg er delvis eller til og med fullstendig løst fra inn-siden på grunn av det alkaliske medium i det indre, og de frie karboksylgrupper fremmer dekomponering av de aktive ingredienser. Det er derfor foretrukket å sørge for et forseglende mellomliggende sjikt (underbelegg) mellom det enteriske belegg og en alkalisk tablett- eller pelletkjerne. EP-A 0244380 foreslår å belegg kjerner, hvilke inneholder den aktive ingrediens sammen med alkaliske forbindelser eller som alkaliesalt med minst ett sjikt, hvilket er løselig i vann eller raskt desintegrerer i vann, av ikke-sur, inert farmasøytisk akseptabel substans før det enteriske sjikt påføres.
Det mellomliggende sjikt eller de mellomliggende sjikt virker som pH-bufferende soner hvor hydrogen-ioner, som diffunderer inn fra utsiden, er i stand til å reagere med hydroksylionene som diffunderer ut av den alkaliske kjerne. For å øke bufferkapasiteten til det mellomliggende sjikt, er det foreslått å inkorporere buffersubstans i de(t) mellomliggende sjikt. Det er mulig i praksis ved denne metode å oppnå ganske stabile sammensetninger.
Oppfinnelsen vedrører derfor også en oral doseringsform i tablettform for magnesiumsalt av pantoprazol sammen med én eller flere andre farmasøytiske eksipienser i en tablettkjerne, ett underbelegg (mellomliggende sjikt) og et ytre enterisk sjikt som er løselig i tynntarmen.
Denne beskrivelse vedrører ytterligere en oral doseringsform i pellet- eller tablettform for magnesiumsalt av pantoprazol omfattende en terapeutisk effektiv mengde av magnesiumsaltet av pantoprazol sammen med én eller flere andre farmasøytiske eksipienser i en alkalisk pellet eller tablettkjerne, minst ett underbelegg (mellomliggende sjikt) og et ytre enterisk sjikt som er løselig i tynntarmen.
Denne beskrivelse vedrører også en oral doseringsform i pellet- eller tablettform for magnesiumsalt av pantoprazol omfattende en terapeutisk effektiv mengde av magnesiumsaltet av pantoprazol sammen med polyvinylpyrrolidon og eventuelt én eller flere andre farmasøytiske eksipienser i en alkalisk pellet eller tablettkjerne, minst ett underbelegg (mellomliggende sjikt) og et ytre enterisk sjikt som er løselig i tynntarmen.
I en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen også en oral doseringsform i tablettform for magnesiumsalt av pantoprazol sammen med PVP90 og eventuelt én eller flere andre farmasøytiske eksipienser i en tablettkjerne, ett underbelegg (mellomliggende sjikt) og et ytre enterisk sjikt som er løselig i tynntarmen.
Denne beskrivelse vedrører også en oral doseringsform i pellet- eller tablettform for magnesiumsalt av pantoprazol omfattende en terapeutisk effektiv mengde av magnesiumsaltet av pantoprazol sammen med lavmolekylær polyvinylpyrrolidon og eventuelt én eller flere andre farmasøytiske eksipienser i en alkalisk pellet eller tablettkjerne, minst ett underbelegg (mellomliggende sjikt) og et ytre enterisk sjikt som er løselig i tynntarmen.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er den orale doseringsform en tablettert multippel doseringsformsenhet, med individuelle lagdelte enheter med enterisk belegg inneholdende pantoprazol-magnesiumsalt og eventuelt andre eksipienser.
Ytterligere passende farmasøytiske eksipienser, som kan anvendes i doseringsformen i henhold til oppfinnelsen er farmasøytisk eksipienser slik som fyllstoffer, (ytterligere) bindemidler, desintegrerende midler eller ellers smøremidler og frigivelsesmidler. Andre passende eksipienser, som kan være til stede i doseringsformen av oppfinnelsen er, for eksempel, smakssubstanser (slik som smaksstoffer og søtemidler), buffersubstanser, preservativer, fargende substanser (slik som jernoksidgult eller -rødt), fuktemidler, surfaktanter (slik som natriumlaurylsulfat) eller ellers emulgeringsmidler. Smaksstoffer tilsettes vanligvis i en andel på fra 0,05 til 1 vektprosent. Andre smakssubstanser er eksempelvis syrer slik som sitronsyre, søtemidler slik som sakkarin, aspartam, cyklamatnatrium eller maltol, som tilsettes i henhold til det ønskede resultat.
Passende bindemidler som kan anvendes for fremstilling av tablett- eller pelletkjernen er polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, gelatin, hvorved PVP er foretrukket. 1 en foretrukket utførelsesform vedrører oppfinnelsen også en doseringsform for oral administrasjon av pantoprazol-magnesiumsalt sammen med polyvinylpyrrolidon (PVP) som et bindemiddel og én eller flere andre passende farmasøytiske eksipienser.
Polyvinylpyrrolidonen (PVP) anvendt som bindemiddel kan ha molekylvekt i området fra 2.000 - 1.500.000.1 én utførelsesform i henhold til oppfinnelsen kan PVP 90 (gjennomsnittlig molekylvekt ca 1.000.000 - 1.500.000) nevnes som foretrukket. PVPen kan være en vannløselig PVP med en lav gjennomsnittlig molekylvekt og anvendes fortrinnsvis som bindemiddel i doseringsformen. Lav gjennomsnittlig molekylvekt refererer til PVP med en gjennomsnittlig molekylvekt under 300 000, fortrinnsvis under 100 000, spesielt foretrukket under 70 000, mer spesielt foretrukket under 60 000, mest spesielt foretrukket under 40 000. Eksempler som kan nevnes er Kollidon 12 PF (molekylvekt 2 000-3 000), Kollidon 17 PF (molekylvekt 7 000-11 000), Kollidon 25 (molekylvekt 28 000-34 000) og Kollidon 30 (molekylvekt 44 000-54 000), hvorved Kollidon 25 er foretrukket.
Andelen (i vektprosent basert på den ferdige doseringsform) av PVP som et bindemiddel (og, hvor passende, ytterligere andre bindemidler) kan fortrinnsvis være i henhold til oppfinnelsen fra 0,5 til 15 vektprosent. Andelen av PVP er fortrinnsvis fra 1 til 5 vektprosent, spesielt foretrukket fra 1,5 til 3,5 vektprosent.
Passende fyllstoffer i forbindelse med oppfinnelsen er mannitol, laktose, stivelse, cellulose og kalsiumfosfat, hvorved mannitol er foretrukket. I én utførelsesform av oppfinnelsen er mannitol det eneste fyllstoff anvendt for de orale doseringsformer i henhold til oppfinnelsen.
For en basisk reaksjon av pellet- eller tablettkjernen (= alkalisk tablett- eller pelletkjerne) blandes den (hvor nødvendig økning i pH ikke oppnås simpelthen ved å anvende et salt av aktiv ingrediens) med en uorganisk base. Det kan i denne sammenheng nevnes, for eksempel, de farmakologisk passende (to-lererbare) alkalimetall-, alkalijordmetall- eller jordmetallsalter av svake syrer og de farmakologisk passende hydroksider og oksider av alkalijord- og jordmetaller. Natriumkarbonat kan nevnes som en base som skal fremheves eksempelvis.
I tillegg til fyllstoff og bindemiddel anvendes andre tilsetningssubstanser, spesielt smøremidler og ikke-klebende midler, og tablettdesintegrerende midler, i fremstillingen av tablettkjerner. Eksempler på smø-remidler og ikke-klebende midler, som kan nevnes, er høyere fettsyrer og deres alkaliemetall- og alka-lijordmetallsalter, slik som kalsiumstearat. Passende desintegrerende midler er, spesielt, kjemisk inerte midler. Tablettdesintegrerende midler, som kan nevnes som foretrukne, er kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kryssbundet natriumkarboksymetylcelluloser, natriumstivelseglykolat og pregelatinisert stivelse.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er den orale doseringsform i henhold til oppfinnelsen en tablett og omfatter som eksipienser for tablettkjernen natriumkarbonat, mannitol, krysspovidon, polyvinylpyrrolidon og kalsiumstearat.
Denne beskrivelse vedrører en oral doseringsform i pelletform på basis av nonpareille/kjerner og pelletkjernen omfatter stivelse som eksipiens. Det har overraskende blitt funnet at ved å anvende stivelse som eksipiens i pelletkjernen (basert på nonpareille / kjerner) er frigivelsen av pantoprazol-magnesiumet fra pelletkjernen raskere og økt sammenlignet med pelleter uten stivelse i pelletkjernen. Passende stivelsestyper som kan anvendes i denne sammenheng er forskjellige typer stivelse slik som maisstivelse, potetstivelse, risstivelse, hvetestivelse, fortrinnsvis pregelatinisert stivelse og spesielt pregelatinisert maisstivelse (Stivelse 1500). Mengden av pregelatinisert stivelse til stede i pelletkjernen kan være i området fra 0,5 - 4 vektprosent (basert på den totale vekt av pelletkjernen), spesielt foretrukket i området fra 1 - 3 vektprosent.
Pelletkjernen kan inneholde ytterligere eksipienser slik som de nevnt over og de nevnt i forbindelse med tablettkjerner (f.eks. bindemidler, stabilisatorer, desintegrerende midler, surfaktanter og fuktemidler).
Fuktemidler refererer i denne sammenheng fortrinnsvis til syntetiske tensider (slik som polysorbat, spans, brij), sulfat- og sulfonatsalter av fettsyrer (slik som natriumdodekylsulfat), ikke-ioniske tensider (slik som poloxamer) og glyserolestere av fettsyrer. I en foretrukket utførelsesform er SDS (natriumdodekylsulfat) til stede. Bindemidler som kan være til stede er for eksempel PVP, HPMC, hydroksypropylcellulose (HPC) og gelatin. Desintegrerende midler, som kan være til stede er kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kryssbundne natriumkarboksymetylcelluloser og natriumstivelseglykolat.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den orale doseringsform i henhold til oppfinnelsen som eksipienser natriumkarbonat og polyvinylpyrrolidon.
Hva angår de(t) mellomliggende sjikt som skal påføres på en pelletkjerne eller tablettkjerne, kan refe-ranse gjøres spesielt til de vannløselig sjikt slik som vanligvis anvendes før påføring av sjikt som er bestandige mot magesaft, eller slike som er beskrevet f.eks. i DE-OS 39 01 151. Eksempler som kan nevnes på filmpolymerer hvilke kan anvendes for det mellomliggende sjikt er hydroksypropylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, til hvilke myknere (slik som, for eksempel, propylenglykol) og/eller andre additiver (f.eks. talk som et antiklebende middel) og hjelpestoffer (f.eks. buffere, baser eller pigmenter) også kan tilsettes hvis ønsket.
I én utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den orale doseringsform i henhold til oppfinnelsen mellomliggende sjikt basert på hydroksypropylmetylcellulose som filmpolymer.
Den fagkyndig vet, på grunnlag av hans tekniske kunnskap, hvilke ytre sjikt som er bestandige mot
magesaft som kan anvendes. Eksempler på passende polymerer for det enteriske belegg er metakrylsyre/metyl-metakrylat-kopolymer eller metakrylsyre/etyl-akrylat-kopolymer (E udrag it® L, S, eller Eudragit® L30D) eller cellulosederivater, slik som karboksymetyletylcellulose (CMEC, Duodcel®), cellulosea-cetatftalat (CAP), celluloseacetattrimellitat (CAT), hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP50, HPSS), hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) eller polyvinylacetatftalat, til hvilke det også er mulig å tilsette, hvis ønsket, mykner (slik som propylenglykol eller tri ety leit rat) og/eller andre additiver og hjelpesubstanser (f.eks. buffere, baser, slik som, fortrinnsvis, aluminiumhydroksid, eller pigmenter).
I én utførelsesform av oppfinnelsen omfatter den orale doseringsform i henhold til oppfinnelsen et enterisk belegg basert på metakrylsyre/metyl-metakrylat-kopolymer eller metakrylsyre/etyl-akrylat-kopolymer. Eudragit® L30D er spesielt foretrukket (Eudragit® L30D er sammensatt av metakrylsyre-kopolymer (type C) med molekylvekt 250.000, natriumdodekylsulfat og polysorbat 80).
Sjiktene påføres på konvensjonelle måter ved å anvende utstyr vanlig for disse formål.
Den orale doseringsform av oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel ved prosesser kjent for den erfarne arbeider for å fremstille tabletter og pelleter (for eksempel som beskrevet i de forskjellige patentdokumenter som vedrører orale doseringsformer for protonpumpeinhibitorer; prosessen nevnt i EP-A-0 519 365 eller EP-A-0 244 380 kan nevnes eksempelvis).
Pelleter kan oppnås alt etter som ved applikasjon av en preliminær isolasjon på sukrose startpelleter og etterfølgende applikasjon av en 10-20 % suspensjon av den aktive forbindelse i vann med - polyvinylpyrrolidon (PVP) som bindemidlet.
Isolasjonssjiktet kan også appliseres, analogt med tabletter, ved å anvende tilsvarende bruksklare dis-persjoner (f.eks. opadry) i en fluidisert sjiktbelegger. Beleggingen med et sjikt, som er bestandig mot magesaft, utføres ved en prosedyre analog med den for tabletter, ved å anvende fluidisert sjikttekno-logi.
Den farmasøytiske doseringsform i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å fremstille en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol i en vandig løsning av PVP og spraying av suspensjonen på en blanding av farmasøytiske eksipienser for å danne granuler. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
I tilfellet av ytterligere bearbeiding av granulene til enterisk belagt tabletter kan granulene prosesseres sammen med desintegrerende og smøremiddelkomponenter ved produksjonsprosesser velkjente for den erfarne arbeider til tabletter og sammen med filmdanner, mykner og fargestoffkomponenter for å oppnå de enterisk belagte tabletter i henhold til oppfinnelsen.
En oral doseringsform i form av tabletter eller pelleter inneholdende magnesiumsaltet av pantoprazol kan fremstilles ved de følgende trinn: (a) fremstilling av en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol eventuelt sammen med ytterligere farmasøytiske eksipienser i en vandig løsning av PVP;
(b) tilveiebringelse av en blanding av farmasøytiske eksipienser og
(c) granulering av blandingen oppnådd fra (b) med suspensjonen oppnådd fra (a).
PVPen kan være lavmolekylær PVP.
I tilfelle av doseringsformer av oppfinnelsen i form av tabletter kan granulene oppnådd fra (c) sammentrykkes etter tørking og blanding med smøremidler og hvor passende med ytterligere farmasøytiske eksipienser til tabletter på en tabletteringsmaskin og pålegges lag for å danne enterisk belagte
tabletter.
I tilfelle av doseringsformer av oppfinnelsen i form av multipartikulære materialer kan granulene prosesseres til pelleter ved ekstrusjon og sfæronisering. Derved kan magnesiumsaltet av pantoprazol suspenderes i løsningen av PVP (a) og deretter blandes med andre eksipienser (c). Blandingen kan bearbeides ved ekstrusjon/sfæronisering ved å anvende passende prosessutstyr. Størrelsen på de oppnådd kjernepelleter er omtrent mellom 0,2 og 3 mm og fortrinnsvis mellom 0,25 og 2 mm. I en foretrukket utførelsesform er PVPen lavmolekylær PVP.
De fremstilte ekstrusjonspelleter kan videre pålegges lag med ingredienser velkjente for den erfarne arbeider. De enterisk belagte pelleter kan bearbeides etter tørking ved produksjonsprosesser velkjente for den erfarne arbeider for å gi enterisk belagte pelleter som kan fylles i kapsler etter blanding med glidemidler eller sammentrykkes til tabletter etter blanding med ytterligere farmasøytiske eksipienser.
Alternativt kan suspensjonen oppnådd fra (a) sprayes på korn (f.eks. nonpareille omfattende sukker, cellulose eller HPMC). De oppnådde pelleter kan bearbeides etter tørking ved produksjonsprosesser velkjente for den erfarne arbeider for å gi enterisk belagte pelleter som kan fylles i kapsler etter blanding med glidemidler eller sammentrykkes til tabletter etter blanding med ytterligere farmasøytiske eksipienser.
Doseringsformene av oppfinnelsen kan fremstilles i form av tabletter ved granulering av en blanding av mannitol og uløselig PVP med en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol, natriumkarbonat og natriumdodekylsulfat i en vandig løsning av PVP, tørking av granulene, blanding med smøremiddel og sammentrykking til tabletter på en tabletteringsmaskin, etterfulgt av beleggingsprosessene. PVPen kan være lavmolekylær.
Doseringsformene kan fremstilles i form av multipartikulære materialer basert på nonpareille-teknologi ved å spraye en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol, natriumkarbonat og natriumdodekylsulfat i en vandig løsning av PVP på startpelleter, tørking av pelletene, pålegging av lag på dem med underbelegg og enterisk belegg, blanding med glidemidler hvor passende og fylling i kapsler. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
En doseringsform basert på nonpareille-teknologi kan fremstilles ved å spraye en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol, natriumkarbonat, pregelatinisert stivelse og natriumdodekylsulfat i en vandig løsning av PVP på startpelleter, tørking av pelletene, lagpålegging av dem med underbelegg og enterisk belegg, blanding med glidemidler hvor passende og fylling i kapsler. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
Doseringsformene kan fremstilles i form av ekstrusjonspelleter ved granulering av en blanding av mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarbonat, natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose med en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol i en vandig løsning av PVP, ekstrudering av den fuktige masse og avrunding av den ved å anvende en sfæroniserer eller marumerizer. De oppnådde pelletkjerner tørkes ved å anvende en fluidsjikttørker eller andre passende tørketeknikker. Etterpå pålegges pelletene lag med underbelegg og gastrisk bestandig belegg, blandes med glidemidler hvor passende og fylles i kapsler. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
Den farmasøytiske form av oppfinnelsen kan fremstilles i form av tabletter ved granulering av en tørr blanding av magnesiumsaltet av pantoprazol og farmasøytiske eksipienser med en vandig løsning av PVP, tørking av granulene og blanding av dem med ytterligere farmasøytiske eksipienser hvor passende. Granulene kan sammentrykkes til tabletter på en tabletteringsmaskin etter blanding med ytterligere farmasøytiske eksipienser. Fortrinnsvis fortsetter granuleringen ved å anvende en fluidsjiktgranulator under beleilige betingelser. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
En fremgangsmåte for å fremstille en oral doseringsform i form av tabletter eller multipartikulære materialer inneholdende magnesiumsaltet av pantoprazol kan omfatte de følgende trinn: (a) fremstilling av en tørr blanding av magnesiumsaltet av pantoprazol og farmasøytiske eksipienser og (b) granulering av blandingen oppnådd fra (a) med en vandig løsning av PVP.
PVPen kan være lavmolekylær PVP.
I tilfelle av doseringsformer i form av ekstrusjonspelleter kan den ovennevnte blanding bearbeides til pelleter ved ekstrusjon og sfæronisering. Derved kan magnesiumsaltet av pantoprazol blandes med andre eksipienser (a) og granuleres med en vandig løsning av PVP (b). PVPen kan være lavmolekylær PVP. Blandingen kan bearbeides ved ekstrusjon/sfæronisering ved å anvende passende prosessutstyr. Størrelsen på de oppnådde kjernepelleter er omtrent mellom 0,2 og 3 mm og fortrinnsvis mellom 0,25 og 2 mm.
Doseringsformene av oppfinnelsen i form av tabletter kan fremstilles ved granulering av en blanding av magnesiumsaltet av pantoprazol, mannit og natriumkarbonat og uløselig PVP ved å anvende en vandig løsning av PVP, tørking av granulene, blanding med smøremidler og sammentrykking til
tabletter på en tabletteringsmaskin, etterfulgt av beleggingsprosessene. PVPen kan være lavmolekylær
PVP.
Doseringsformene i form av ekstrusjonspelleter kan fremstilles ved granulering av en tørr blanding av
mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarbonat, natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose og magnesiumsaltet av pantoprazol med en vandig løsning av PVP, ekstrudering av den fuktige masse og avrunding av den ved å anvende en sfæroniserer eller marumerizer. De oppnådde pelletkjerner tørkes ved å anvende en fluidsjikttørker eller andre passende tørketeknikker, etterfulgt av de ovennevnte beleggingsprosesser. PVPen kan være lavmolekylær PVP.
Beskrivelse av figurene
Figur 1
Figur 1 viser frigivelsen av magnesiumsaltet av pantoprazol fra tablettkjerner inneholdende forskjellige typer PVP med forskjellige molekylvekter. Granulene i eksempel B9 ble fremstilt ved å granulere dem ved å anvende en suspensjon av magnesiumsaltet av pantoprazol i en vandig løsning av PVP. Granulene i eksemplene B8, B10, B11, B12 og referanseeksempelet C1 ble fremstilt ved granulering av en tørr blanding av magnesiumsaltet av pantoprazol og farmasøytiske eksipienser ved å anvende en vandig løsning av PVP.
Figur 2
Figur 2 viser forskjellen i frigivelse av magnesiumsaltet av pantoprazol fra en tablett sammenlignet med frigivelsen av natriumsaltet av pantoprazol fra en tablett med sammenlignbar sammensetning.
Fremstillingen av doseringsformer i henhold til oppfinnelsen er beskrevet eksempelvis under. De føl-gende eksempler forklarer oppfinnelsen i mer detalj uten å begrense den.
Eksempler
A. Syntese av magnesium- bisf54difluormetoksvl- 2- ff3. 4- dimetoksv- 2- pvridinvllme-tvnsulfinvn- 1H- benzimidazolid1- dihvdrat
3,85 kg (8,9 mol) pantoprazol-Na-sesquihydrat [natrium [5-[difluormetoksy]-2-[[3,4-dimetoksy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolid]sesquihydrat] løses ved 20-25 °C i 38,5 I renset vann i et rørekar. En løsning av 1,0 kg (4,90 mol) magnesiumdiklorid-heksahydrat i 8 I renset vann tilsettes med omrøring ved 20-30 °C i løpet av 3 til 4 h. Etter omrøring i ytterligere 18 h sentrifugeres det presipiterte faste stoff, vaskes med 23 I renset vann, omrøres ved 20-30 °C i 1 til 2 h i 35 I renset vann, sentrifugeres igjen og vaskes igjen med 30-50 I renset vann. Det faste produkt tørkes ved 50 °C in vacuo
(30-50 mbar) inntil et restvanninnhold på < 4,8 % oppnås. Produktet males deretter.
Tittelforbindelsen oppnås son et hvitt til beige pulver, som anvendes direkte i videre farmasøytisk bearbeiding.
Utbytte: 3,40 kg (90 % av teoretisk); vanninnhold: 4,5-4,6 %; smeltepunkt: 194-196 °C med dekomponering.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles ved å anvende blandinger av organiske løsningsmidler med vann. For dette løses pantoprazol-Na-sesquihydrat i et organisk løsningsmiddel ved 50-60 °C. 0,5 mo-lekvivalenter av magnesiumsaltet (f.eks. magnesiumklorid-heksahydrat), løst i vann, tilsettes dråpe for dråpe og løsningen tillates å avkjøle med omrøring. Det presipiterte faste stoff filtreres fra, vaskes med det tilsvarende organiske løsningsmiddel og tørkes in vacuo ved 50 °C til konstant vekt. Tittelforbindelsen oppnås som et fargeløst pulver. Eksempler på forskjellige løsningsmidler er gitt i den følgende tabell 1.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles ved å reagere pantoprazol med et basisk magnesiumsalt, slik som magnesiummetylat, for eksempel på den følgende måte: 90 g pantoprazol løses i 700 ml 2-propanol ved 60-70 °C. 13,4 g (0,5 mol) fast magnesiummetylat tilsettes, løsningen tillates å avkjøle med omrøring og filtreres. Etter tilsetning av 36 ml vann filtreres det dannede krystallinske faste stoff fra, vaskes med vann og tørkes in vacuo ved 50 °C til konstant vekt. Tittelforbindelsen med smeltepunkt 194-196 °C (vanninnhold 4,8 %) oppnås som beige fast stoff.
B. Fremstilling av doseringsformer i henhold til oppfinnelsen
Eksempel B. 1
Pelleter laget av Wurster coating (Nonpareille):
I. Aktive pelleter:
a. sprayes med en vandig dispersjon av b., c. og d. i en fluidisert sjiktprosess (Wurster-utstyr) eller annet passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
e. løses i vann (A), f. og g. suspenderes i vann ved å anvende en høyskjærsblander (B). A og B kombineres og etter tilsetning av h. siktes den resulterende suspensjon gjennom en passende sikt. Suspensjonen sprayes på 500 g av de aktive pelleter oppnådd under I ved å anvende en fluidisert sjiktprosess (Wurster) eller andre passende prosesser (f.eks. beleggingspanne).
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
i. suspenderes i vann og etter tilsetning av j. siktes den resulterende dispersjon gjennom en passende sikt. Ill sprayes på 500 g av de isolerte pelleter oppnådd under II i et Wurster fluidisert sjiktapparat eller annet passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
De resulterende enterisk belagte pelleter kunne fylles i harde gelatinkapsler med passende størrelse (f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig tablettpresse (se eksempler B6/7).
Eksempel B. 2
Pelleter laget av Wurster coating (Nonpareille):
I. Aktive pelleter:
a. sprayes med en vandig dispersjon av b., c. og d. i en fluidisert sjiktprosess (Wurster-utstyr) eller annet passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
e. løses i vann (A), f. og g. suspenderes i vann ved å anvende en høyskjærsblander (B). A og B kombineres og den resulterende suspensjon siktes gjennom en passende sikt. Suspensjonen sprayes på
1000 g av de aktive pelleter oppnådd under I ved å anvende en fluidisert sjiktprosess (Wurster) eller andre passende prosesser (f.eks. beleggingspanne).
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
h. suspenderes i vann og etter tilsetning av i. siktes den resulterende dispersjon gjennom en passende sikt. Ill sprayes på 1000 g av de isolerte pelleter oppnådd under II i et Wurster fluidisert sjiktapparat eller andre passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
De resulterende enterisk belagte pelleter kunne fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse (f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig tablettpresse (se eksempler B6/7).
Eksempel B. 3
Pelleter laget av Wurster coating (Nonpareilles):
I. Aktive pelleter:
For å fremstille kjernemateriale utføres suspensjonslagpåføring i et fluidsjiktapparat eller annet passende utstyr som beskrevet i eksempel B1.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
Pelletene dekket med mellomliggende sjikt fremstilles som beskrevet i eksempel B1.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
Det enteriske beleggsjikt påføres på de isolerte pelleter ved å anvende fluidisert sjikt utstyr fra en vann/etanolløsning.
De resulterende enterisk belagte pelleter kunne fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse (f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig tablettpresse (se eksempler B6/7).
Eksempel B. 4
Pelleter laget ved ekstrusjon/sfæronisering:
I. Fremstilling av pelleter ved å anvende ekstrusjon/sfæronisering:
a.-c. blandes ved å anvende en passende blander, d.-f. løses i vann og den resulterende bindemiddel-løsning settes til pulverblandingen. Etter tilsetning av løsningen og blanding av ekstruderes massen ved å anvende en skrueekstruder. Etterpå avrundes granulene ved å anvende en sfæroniserer og tørkes i et fluidisert sjiktapparat.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
Påføringen av det mellomliggende sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft:
Påføringen av det gastrisk bestandige sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
De resulterende enterisk belagte pelleter kunne fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse
(f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig tablettpresse (se eksempler B6/7).
Eksempel B. 5
Pelleter laget ved ekstrusjon/sfæronisering:
I. Fremstilling av pelleter ved å anvende ekstrusjon/sfæronisering:
Ekstrusjonspelletene fremstilles som beskrevet i eksempel B4.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
Påføringen av det mellomliggende sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft:
Påføringen av det gastrisk bestandige sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
De resulterende enterisk belagte pelleter kunne fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse (f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig tablettpresse (se eksempler B6/7).
Eksempel B. 6
Tablettert multippel doseringsformsenhet laget fra nonpareille pelleter:
I. Aktive pelleter:
a. sprayes med en vandig dispersjon av b., c, d. og e. i en fluidisert sjiktprosess (Wurster-utstyr) eller andre passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
f. løses i vann (A), g. og h. suspenderes i vann ved å anvende en høyskjærsblander (B). A og B kombineres og den resulterende suspensjon siktes gjennom en passende sikt. Suspensjonen sprayes på 2500 g av de aktive pelleter oppnådd under I ved å anvende en fluidisert sjiktprosess (Wurster) eller andre passende prosesser (f.eks. beleggingspanne).
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
i. suspenderes i vann og etter tilsetning av j. siktes den resulterende dispersjon gjennom en passende sikt. Ill sprayes på 2500 g av de isolerte pelleter oppnådd under II i et Wurster fluidisert sjiktapparat eller andre passende utstyr (f.eks. beleggingspanne).
IV. Tabletter:
2500 g enterisk belagte pelleter blandes med tabletteringseksipiensene og sammentrykkes til tabletter ved å anvende en enkeltstempel tabletteringsmaskin utstyrt med 11 mm rundstempler. Mengden av pantoprazol er omtrent 20 mg.
Eksempel B. 7
Tablettert multippel doseringsformsenhet laget fra ekstrusjonspelleter:
I. Fremstilling av pelleter ved å anvende ekstrusjon/sfæronisering:
Ekstrusjonspelletene fremstilles som beskrevet i eksempel B5.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
Påføringen av det mellomliggende sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
Påføringen av det gastrisk bestandige sjikt utføres ved en prosedyre analog med den beskrevet for nonpareille pelletene (eksempel B1 til B3) ved å anvende fluidisert sjikt eller annet passende utstyr.
IV. Tabletter:
De enterisk belagte ekstrusjonspelleter tabletteres med tabletteringseksipiensene over som beskrevet i eksempel B6 av en mengde på omtrent 40 mg pantoprazol.
Eksempel B. 8
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
a. tørrblandes med en del av b., en del av c. og d. og puttes i karet til en fluidsjiktgranulator; e. løses i f. sammen med den andre del av b. og c. for å danne granuleringsvæsken. Løsningen sprayes på blandingen under passende betingelser. Etter tørking og blanding med g. sammentrykkes blandingen til
tabletter ved å anvende en roterende tabletteringsmaskin utstyrt med 7 med mer rundstempler. Tablettvekt er ca 156,7 mg, tilsvarende 40 mg pantoprazol (dvs. 43,04 mg pantoprazol-Mg-dihydrat).
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
h. løses i vann (A), j. og k. suspenderes i en løsning av i. i vann ved å anvende en høyskjærsblander
(B). Etter sikting av B, kombineres A og B I. tilsettes til suspensjonen. Suspensjonen sprayes på
tablettkjernene oppnådd under I ved å anvende en beleggingspanne.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
n. suspenderes i vann og blandes m. Ill sprayes på de isolerte tabletter oppnådd under II ved å anvende en beleggingspanne.
Eksempel B. 9
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
f. og en del av b. løses i vann, en del av c. tilsettes og a. suspenderes i løsningen. En løsning av e. i vann tilsettes til suspensjonen. Den andre del av b. og c. blandes med d. og blandingen puttes i karet til en fluidsjiktgranulator. Suspensjonen sprayes på blandingen under passende betingelser. Etter tørking og blanding med h. sammentrykkes blandingen til tabletter ved å anvende en roterende tabletteringsmaskin utstyrt med 7 med mer rundstempler. Tablettvekt er ca 156,7 mg. Tablettkjernene isoleres og pålegges lag med et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B. 10
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8. Tablettkjernene pålegges lag med et isolerende belegg og et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B. 11
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8.
Tablettkjernene pålegges lag med et isolerende belegg og et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B. 12
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8. Tablettkjernene pålegges lag med et isolerende belegg og et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B. 13
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8. Tablettvekt ca 154 mg.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
h. løses i vann (A), i. og j. suspenderes i vann ved å anvende en høyskjærsblander (B). A og B kombineres og den resulterende suspensjon siktes gjennom en passende sikt. Suspensjonen sprayes på
tablettkjernene oppnådd under I ved å anvende en beleggingspanne.
De isolerte tablettkjerner pålegges lag med et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B. 14
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8. Tablettvekt ca 159 mg.
II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
Tablettkjernene pålegges lag med et isolerende belegg som beskrevet i eksempel B8.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
Påføringen av det gastrisk bestandige sjikt utføres som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel B.15
I. Tablettkjerne
a) blandes med noe av b), c) og den fullstendig mengde av d). Restene av b) og c) tilsettes til en klar vandig løsning av e). Granuler oppnås med denne løsning i et fluidisert sjikt, f) tilsettes til de tørre
granuler og granulene sammentrykkes på en passende tablettpresse.
II. Preliminær isolasjon (mellomliggende sjikt)
g) løses i vann og h) tilsettes og også løst (A), i) og j) suspenderes i vann ved å anvende en passende rører (B). A og B kombineres. Etter tilsetning av k) siktes suspensjonen umiddelbart før ytterligere bearbeiding, under hvilken tablettkjernene oppnådd under I. belegges til en adekvat tykkelse av det - mellomliggende sjikt i et passende beleggingsapparat.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft
I) fortynnes med vann og m) tilsettes. Dispersjonen siktes før bearbeiding.
De preisolerte tabletter sprayes i passende beleggingsapparater ved å anvende den oppnådde dispersjon.
Eksempel B. 16
Pelleter laget av Wurster coating (nonpareille):
I. Aktive pelleter:
a. sprayes med en vandig dispersjon av de andre ingredienser i en fluidisert sjiktprosess (Wurster-utstyr) eller andre passende utstyr (f.eks. beleggingspanne). II. Mellomliggende sjikt (underbelegg):
g. og j. løses i vann (A), h. og i. suspenderes i vann ved å anvende en høyskjærsblander (B). A og B kombineres og den resulterende suspensjon siktes gjennom en passende sikt. Suspensjonen sprayes på de aktive pelleter oppnådd under I ved å anvende en fluidisert sjiktprosess (Wurster) eller andre passende prosesser (f.eks. beleggingspanne).
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft (enterisk belegg):
k. suspenderes i vann og etter tilsetning av I. siktes den resulterende dispersjon gjennom en passende sikt. Dispersjonen sprayes på de isolerte pelleter oppnådd under II i et Wurster fluidisert sjiktapparat eller andre passende utstyr (f.eks. beleggingspanne). De resulterende enterisk belagte pelleter blandes med talkum (m) og kunne fylles i harde gelatinkapsler av passende størrelse (f.eks. størrelse 2) eller tabletteres ved å anvende passende tabletteringsingredienser (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose eller laktose-monohydrat) på en alminnelig
tablettpresse.
C. Fysikalske undersøkelser og sammenlignende tester med doseringsformer hvor
høymolekylær PVP ble anvendt som bindemiddel
Eksempel C. 1
Tabletter:
I. Tablettkjerne:
Tablettkjernene fremstilles som beskrevet i eksempel B8.
Tablettkjernene pålegges lag med et isolerende belegg og et enterisk belegg som beskrevet i eksempel B8.
Eksempel C. 2
I. Tablettkjerne
a) blandes med noe av b), c) og d). Restene av b) og c) tilsettes til en klar vandig løsning av e). Granuler oppnås med denne løsning i et fluidisert sjikt. Restene av d) og f) tilsettes til de tørre granuler og
granulene sammentrykkes på en passende tablettpresse.
II. Preliminær isolasjon (mellomliggende sjikt)
g) løses i vann og h) tilsettes og også løst (A), i) og j) suspenderes i vann ved å anvende en passende rører (B). A og B kombineres. Etter tilsetning av k), siktes suspensjonen umiddelbart før ytterligere
bearbeiding, under hvilken tablettkjernene oppnådd under I. belegges til en adekvat tykkelse av det mellomliggende sjikt i et passende beleggingsapparat.
III. Belegging med et sjikt som er bestandig mot magesaft
I) fortynnes med vann og m) tilsettes. Dispersjonen siktes før bearbeiding.
De preisolerte tabletter sprayes i passende beleggingsapparater ved å anvende den oppnådde dispersjon.
Frigivelsen av magnesiumsaltet av pantoprazol ble bestemt for tablettkjerner tilsvarende eksempel B8, B9, B10, B11 og B12 sammenlignet med en tablettkjerne tilsvarende eksempel C1.
Desintegrasjon av tablettkjerner: desintegrasjonen av tablettkjerner ble bestemt som beskrevet i den europeiske farmakopé.
Frigivelse av aktiv ingrediens: frigivelsen av aktiv ingrediens ble bestemt som beskrevet i US farmakopé (USP XXV; apparat 2; fosfatbuffer pH 6,8; 100 rpm).
Frigivelsen av formuleringene i henhold til eksempel B15 og C2 ble bestemt etter 2 timer i 0,1 N salt-syre og 1 time i fosfatbuffer pH 6,8; 100 rpm). I figur 2 er bare medikamentfrigivelsen i fosfatbuffer vist.
Resultat: Desintegrasjonsresultatene er vist i tabell 1, oppløsningsprofilene er vist i figur 1.
Overraskende er oppløsningen av magnesiumsaltet av pantoprazol fra tablettkjerner hvor lavmolekylær PVP ble anvendt som bindemiddel raskere enn fra tablettkjerner hvor høymolekylær PVP ble anvendt selv om desintegrasjonen for alle tablettkjerner er under 15 minutter.
D. Fysikalske undersøkelser og sammenlignende tester med doseringsformer inneholdende
pantoprazol- natrium- sesguihydrat og pantoprazol- magnesium- dihydrat
Figur 2 viser forskjellen i frigivelse av magnesiumsaltet av pantoprazol fra en tablett sammenlignet med frigivelsen av natriumsaltet av pantoprazol fra en tablett med sammenlignbar sammensetning. Doseringsformen med natriumsaltet av pantoprazol som aktiv ingrediens (eksempel C.2) viser etter en kort forsinkelsestid en øyeblikkelig og fullstendig frigivelse av den aktive ingrediens. Overraskende har ikke doseringsformen inneholdende magnesiumsaltet av pantoprazol en forsinkelsestid i frigivelse av aktiv forbindelse og viser en konstant frigivelse av aktiv ingrediens over hele perioden.
E. Resultater av klinisk studie
Helbredelse av pasient som lider av GERD (gastroøsofageal reflukssykdom) I til III (i henhold til Sa-vary/Miller-klassifikasjon modifisert av Siewert) etter behandling med pantoprazol-magnesium-dihydrat 40 mg o.d. (doseringsform i henhold til oppfinnelsen) til sammenligning med en tilsvarende pantoprazol-natrium-sesquihydrat 40 mg o.d. doseringsform har blitt studert. Overraskende har det blitt funnet at pantoprazol-magnesium-dihydratformulering er overlegen pantoprazol-natrium-sesquihydrat-formulering i helbredelsen av GERD I til III, hvorved sikkerhet er sammenlignbar for begge doseringsformer.
Industriell anvendelighet
Doseringsformene i henhold til oppfinnelsen inneholdende magnesiumsaltet av pantoprazol kan anvendes for behandlingen og forebyggingen av alle sykdommene, som kan behandles eller unngås ved anvendelsen av pyridin-2-ylmetylsulfinyl-1H-benzimidazoler. Spesielt kan slike doseringsformer i henhold til oppfinnelsen anvendes i behandlingen av magelidelser. Eksempler som kan nevnes i sammenheng med oppfinnelsen er behandlingen eller profylaksen av benignt magesår, gastroøsofageal reflukssykdom, Zollinger-Ellison syndrom, duodenalt ulcus, duodenalt ulcus assosiert med Helicobacter py lori, profylakse av NSAID-assosiert magesår eller duodenalt ulcus hos pasienter med en økt risiko for gastroduodenal komplikasjon som trenger vedvarende NSAID-behandling eller kombinasjonsterapi med antibiotika i bekjempelsen av Helicobacter py lori. Slike doseringsformer i henhold til oppfinnelsen inneholder mellom 1 og 500 mg, fortrinnsvis mellom 5 og 100 mg, spesielt foretrukket mellom 5 og 80 mg av pantoprazolen. Eksempler som kan nevnes er tabletter eller kapsler som inneholder pantoprazol-magnesiumsaltet i en mengde tilsvarende 10, 20, 40, 50, 80 eller 100 mg pantoprazol (fri syre). Administrasjonen av den daglige dose (f.eks. 40 mg aktiv forbindelse) kan utføres, for eksempel, i form av en individuell dose eller ved hjelp av flere doser av administrasjonsformene i henhold til oppfinnelsen (f.eks. 2 ganger 20 mg aktiv forbindelse).
Oppfinnelsen vedrører derfor også en fremgangsmåte for profylaksen eller behandlingen av en klinisk tilstand i et pattedyr, slik som et menneske, for hvilket en protonpumpeinhibitor er indikert, hvilken omfatter administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde pantoprazol-magnesium i en doseringsform i henhold til oppfinnelsen. I én utførelsesform er den kliniske tilstand valgt fra gruppen av benignt magesår, gastroøsofageal reflukssykdom, Zollinger-Ellison syndrom, duodenalt ulcus, duodenalt ulcus assosiert med Helicobacter py lo ri, profylakse av NSAID-assosiert magesår eller duodenalt ulcus i pasienter med en økt risiko for gastroduodenal komplikasjon som trenger vedvarende NSAID-behandling og kombinasjonsterapi med antibiotika i bekjempelsen av Helicobacter py lori. I en foretrukket utførelses-form er den kliniske tilstand gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), spesielt GERD I til III (i henhold til Savary/Miller-klassifikasjon, eventuelt modifisert i henhold til Siewert).
Doseringsformene i henhold til oppfinnelsen kan kombineres med andre medikamenter, enten i forskjellige kombinasjoner eller i en fast kombinasjon. I sammenheng med administrasjonsformene i henhold til oppfinnelsen, hvilke inneholder magnesiumsalt av pantoprazol som aktive forbindelser, er kombinasjoner med antimikrobielle aktive forbindelser og kombinasjoner med NSAIDer (ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler) spesielt nevneverdige. Kombinasjon med antimikrobielle midler, slik som anvendes for kontrollen av mikroorganismen Helicobacter pylori (H. pylori), kan nevnes spesielt.
Eksempler på passende antimikrobielle aktive forbindelser (aktive mot Helicobacter pylori) er beskrevet i EP-A-0 282 131. Eksempler på antimikrobielle midler passende for kontrollen av mikroorganismen
Helicobacter pylori som kan nevnes er, for eksempel, vismutsalter [f.eks. vismutsubcitrat, vismutsubsa-lisylat, ammoniumvismut(lll)potassiumcitrat-dihydroksid, vismutnitratoksid, divismut-tris(tetraoksodialuminat)], men spesielt p-laktam-antibiotika, for eksempel penicilliner (slik som benzyl-penicillin, fenoksymetylpenicillin, propicillin, azidocillin, dikloksacillin, flukloksacillin, oksacillin, amoksicillin, bacampicillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillin eller azlocillin), cefalosporiner (slik som cefadroxil, cefaclor, cefaleksin, cefixim, cefuroksim, cefetamet, cefadroxil, ceftibuten, cefpodoxim, cefo-tetan, cefazolin, cefoperazon, ceftizoksim, cefotaksim, ceftazidim, cefamandol, cefepim, cefoxitin, cefodizim, cefsulodin, ceftriaxon, cefotiam eller cefmenoksim) eller andre p-laktamantibiotika (f.eks. aztreonam, lorakarbef eller meropenem); enzyminhibitorer, for eksempel sulbactam; tetracykliner, for eksempel tetracyklin, oksytetracyklin, minocyklin eller doksycyklin; aminoglykosider, for eksempel tobramycin, gentamicin, neomycin, streptomycin, amikacin, netilmicin, paromomycin eller spectino-mycin; amfenikoler, for eksempel kloramfenikol eller tiamfenikol; lincomyciner og makrolid antibiotika, foreksempel klindamycin, lincomycin, erytromycin, klaritromycin, spiramycin, roxitromycin ellerazitro-mycin; polypeptid antibiotika, for eksempel colistin, polymixin B, teikoplanin eller vankomycin; gyraseinhibitorer, for eksempel norfloksacin, cinoksacin, ciprofloksacin, pipemidinsyre, enoksacin, nalidiksinsyre, pefloksacin, fleroksacin eller ofloksacin; nitroimidazoler, for eksempel metronidazol; eller andre antibiotika, for eksempel fosfomycin eller fusidinsyre. Spesielt nevneverdig i denne sammenheng er administrasjonen av magnesiumsaltet av pantoprazol med kombinasjonen av et mangfold av antimikrobielle aktive forbindelser, for eksempel med kombinasjonen av et vismutsalt og/eller tetracykliner med metronidazol eller kombinasjonen av amoksicillin eller klaritromycin med metronidazol og amoksicillin med klaritromycin.

Claims (11)

1. Doseringsform for oral administrasjon av pantoprazol-magnesium dihydrat i tablettform, omfattende en tablettkjerne, et mellomliggende sjikt og et enterisk belegg, hvori a) tablettkjernen omfatter pantoprazol-magnesium dihydrat, natriumkarbonat, mannitol, krysspovidon, PVP 90 (povidon) og kalsiumstearat, b) det mellomliggende sjikt er dannet av HPMC, PVP 25, titandioksid, jernoksidgult og propylenglykol, og c) det enteriske belegg er dannet av en blanding omfattende metakrylsyre koplymer, natriumdodekylsulfat og polysorbat og trietylcitrat.
2. Doseringsform ifølge krav 1, hvori PVP90 (povidon) er til stede i en mengde i området fra cirka 0.5 til cirka 15vekt%.
3. Doseringsform ifølge krav 1, hvori PVP90 (povidon) er til stede i en mengde i området fra cirka 1 til cirka 5 vekt%.
4. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori kjernen omfatter fra 5 mg til 100 mg pantoprazol-magnesium dihydrat.
5. Doseringsform ifølge krav 4 inneholdende en mengde av magnesiumsaltet av pantoprazol som tilsvarer 10, 20, 40, 50, 80 eller 100 mg pantoprazol (fri syre).
6. Doseringsform ifølge krav 5, inneholdende en mengde av pantoprazol-magnesium dihydrat, som tilsvarer 40 mg pantoprazol (fri syre).
7. Doseringsform ifølge krav 5, inneholdende en mengde av pantoprazol-magnesium dihydrat, som tilsvarer 80 mg pantoprazol (fri syre).
8. Anvendelse av en doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand i et pattedyr, slik som et menneske, der en protonpumpeinhibitor er indikert.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori den kliniske tilstand er valgt fra gruppen av benignt magesår, gastroøsofageal reflukssykdom, Zollinger-Ellison syndrom, duodenalt ulcus, duodenalt ulcus assosiert med Helicobacter pylori, profylakse av NSAID-assosiert magesår eller duodenalt ulcus i pasienter med en økt risiko for gastroduodenal komplikasjon som trenger vedvarende NSAID-behandling og kombinasjonsterapi med antibiotika i bekjempelsen av Helicobacter pylori.
10. Anvendelse av doseringsformen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av ett medikament for profylakse eller behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD).
11. Anvendelse av doseringsformen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av ett medikament for profylakse eller behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) I til III (i henhold til Savary/Miller-klassifisering).
NO20055631A 2003-05-08 2005-11-29 Doseringsform inneholdende pantoprazol som aktiv ingrediens NO337921B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03010328 2003-05-08
EP04001754 2004-01-28
PCT/EP2004/050729 WO2004098594A2 (en) 2003-05-08 2004-05-07 Dosage form containing pantoprazole as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20055631L NO20055631L (no) 2005-11-29
NO337921B1 true NO337921B1 (no) 2016-07-11

Family

ID=33436112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055631A NO337921B1 (no) 2003-05-08 2005-11-29 Doseringsform inneholdende pantoprazol som aktiv ingrediens

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20060240100A1 (no)
EP (2) EP1624869B1 (no)
JP (2) JP4878284B2 (no)
KR (2) KR20110104124A (no)
AR (1) AR044264A1 (no)
AU (2) AU2004237363B2 (no)
BR (2) BRPI0410044B8 (no)
CA (1) CA2489140C (no)
CL (1) CL2004000983A1 (no)
CY (2) CY1113128T1 (no)
DK (2) DK2316454T3 (no)
EA (2) EA027734B1 (no)
ES (2) ES2396197T3 (no)
HK (1) HK1090546A1 (no)
HR (2) HRP20120754T1 (no)
IL (2) IL171365A (no)
MX (1) MXPA05000411A (no)
NO (1) NO337921B1 (no)
NZ (1) NZ543181A (no)
PE (1) PE20050199A1 (no)
PL (2) PL1624869T3 (no)
PT (2) PT2316454E (no)
RS (1) RS53443B (no)
SI (2) SI1624869T1 (no)
TW (1) TW200509992A (no)
WO (1) WO2004098594A2 (no)
ZA (1) ZA200508202B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
CA2565083C (en) 2004-05-07 2014-07-08 Altana Pharma Ag Novel pharmaceutical dosage form and manufacturing process
AR054358A1 (es) * 2005-05-13 2007-06-20 Combino Pharm Sl Formulaciones que contienen pantoprazol libre de acido y sus sales
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
WO2012010944A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Lupin Limited Multiple unit tablet composition
KR101787481B1 (ko) 2010-10-21 2017-10-18 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐
ITMI20111168A1 (it) * 2011-06-27 2012-12-28 Professional Dietetics Srl Composizioni farmaceutiche comprendenti idrossipropilmetilcellulosa e/o acido ialuronico e loro uso
WO2014016754A2 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018065952A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Jubilant Generics Limited Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for preparation thereof
WO2023214016A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Evonik Operations Gmbh Dosage form with drug release at ph 3 to 6 using double coating system with at least one release acceleration agent

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032091A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Astrazeneca Ab Oral pharmaceutical extended release dosage form
US5997903A (en) * 1991-06-17 1999-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral-administration forms of a medicament containing pantoprazol

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
IL85472A (en) 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
DE3901151A1 (de) 1989-01-17 1990-07-19 Hoechst Ag Stabile pharmazeutische zubereitungen von thienoimidazol-derivaten und deren orale anwendung als magensaeuresekretionshemmer
DK0474098T3 (da) * 1990-08-30 1994-05-02 Senju Pharma Co Middel til kontrolleret lægemiddelfrigivelse
EP0617612B1 (en) * 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
JPH08509736A (ja) * 1993-04-27 1996-10-15 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的に純粋な（−）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
KR100384960B1 (ko) 1994-07-08 2003-08-21 아스트라제네카 악티에볼라그 다단위정제투여형i
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
JP3249914B2 (ja) * 1996-06-04 2002-01-28 清水食品株式会社 成型用焼結金型およびその形成方法
EP0866084A3 (en) * 1997-03-21 2002-02-27 Mitsui Chemicals, Inc. Production process of cross-linked polyaspartic acid resin
WO1999027917A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
CA2310585C (en) 1997-12-08 2005-08-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
HU228772B1 (en) * 1998-05-15 2013-05-28 Warner Lambert Co Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
JP3274416B2 (ja) * 1998-05-29 2002-04-15 佐藤製薬株式会社 口腔内崩壊性粒状製剤
ATE321538T1 (de) 1998-08-12 2006-04-15 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
MXPA01012659A (es) 1999-06-07 2003-09-04 Altana Pharma Ag Nueva forma de administracion y preparacion que comprende un compuesto activo labil acido.
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6346269B1 (en) * 2000-05-08 2002-02-12 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. Method for preparing an oral formulation containing acid-sensitive drugs and oral formulation made thereby
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
AU2002221939A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
ES2403238T3 (es) * 2000-12-07 2013-05-16 Takeda Gmbh Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
CA2565083C (en) 2004-05-07 2014-07-08 Altana Pharma Ag Novel pharmaceutical dosage form and manufacturing process
JP4563077B2 (ja) * 2004-05-28 2010-10-13 株式会社ロッテ キャンディ及びその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997903A (en) * 1991-06-17 1999-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral-administration forms of a medicament containing pantoprazol
WO1999032091A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Astrazeneca Ab Oral pharmaceutical extended release dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0410044B1 (pt) 2019-05-07
HRP20120754T1 (hr) 2012-11-30
CY1113462T1 (el) 2016-06-22
RS20050818A (en) 2008-04-04
EA027734B1 (ru) 2017-08-31
EA201101119A1 (ru) 2011-12-30
BRPI0410044B8 (pt) 2021-05-25
US20060240100A1 (en) 2006-10-26
TW200509992A (en) 2005-03-16
JP2011126912A (ja) 2011-06-30
EP2316454A1 (en) 2011-05-04
ZA200508202B (en) 2006-12-27
AU2010200905B2 (en) 2012-04-05
JP4878284B2 (ja) 2012-02-15
WO2004098594A2 (en) 2004-11-18
NO20055631L (no) 2005-11-29
KR20110104124A (ko) 2011-09-21
BR122016006880B8 (pt) 2021-05-25
SI1624869T1 (sl) 2012-10-30
EP2316454B1 (en) 2012-09-26
US8703192B2 (en) 2014-04-22
MXPA05000411A (es) 2005-03-23
RS53443B (en) 2014-12-31
JP2006525286A (ja) 2006-11-09
PT1624869E (pt) 2012-09-18
CL2004000983A1 (es) 2005-03-04
AU2004237363A1 (en) 2004-11-18
EA200501697A1 (ru) 2006-06-30
CA2489140A1 (en) 2004-11-18
HK1090546A1 (en) 2006-12-29
ES2396197T3 (es) 2013-02-19
IL229510A (en) 2016-09-29
DK1624869T3 (da) 2012-10-01
BRPI0410044A (pt) 2006-04-25
IL171365A (en) 2014-08-31
ES2390342T3 (es) 2012-11-12
EP1624869A2 (en) 2006-02-15
AU2004237363B2 (en) 2009-12-10
JP5162689B2 (ja) 2013-03-13
PT2316454E (pt) 2012-12-06
EP1624869B1 (en) 2012-07-04
PE20050199A1 (es) 2005-03-26
AU2010200905A1 (en) 2010-04-01
PL2316454T3 (pl) 2013-03-29
DK2316454T3 (da) 2013-01-21
SI2316454T1 (sl) 2013-01-31
PL1624869T3 (pl) 2012-11-30
KR101237742B1 (ko) 2013-02-26
KR20060010774A (ko) 2006-02-02
WO2004098594A3 (en) 2004-12-09
EP2316454B9 (en) 2013-01-02
IL229510A0 (en) 2013-12-31
CA2489140C (en) 2006-10-17
US20090208571A1 (en) 2009-08-20
CY1113128T1 (el) 2016-04-13
AR044264A1 (es) 2005-09-07
NZ543181A (en) 2009-10-30
EA016824B1 (ru) 2012-07-30
BR122016006880B1 (pt) 2020-11-10
HRP20121005T1 (hr) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8703192B2 (en) Dosage form containing pantoprazole as active ingredient
AU2005239838B2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
US8758817B2 (en) Dosage form containing (S)-pantoprazole as active ingredient
CA2563162C (en) Dosage form containing pantoprazole as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees