KR101237742B1 - 판토프라졸을 활성 성분으로서 함유하는 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 판토프라졸의 마그네슘 염의 경구 투여용 제형에 관한 것이다.

Description

판토프라졸을 활성 성분으로서 함유하는 제형{DOSAGE FORM CONTAINING PANTOPRAZOLE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 약학 기술 분야에 관한 것으로, 판토프라졸의 마그네슘 염의 경구 투여용 제형에 대해 설명한다. 본 발명은 또한 이 제형을 생산하기 위한 방법에 관한 것이다.
위를 통과한 뒤 장의 알칼리성 매질에 빠르게 용해되는 장용피가 있는 산-불안정성 활성 화합물을 함유하는 경구 투여 형태(예, 정제 또는 펠릿)를 코팅하는 것이 일반적으로 알려져 있다. 상기 산-불안정성 활성 화합물의 예는 산-불안정성 프로톤 펌프 억제제(H+/K+ ATPase 억제제), 특히, 예를 들어, EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 및 EP-A-0 268 956에 개시된 것과 같은 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 이는 H+/K+ ATPase-억제 작용으로 인해, 증가된 위산 분비가 원인인 질병 치료에 중요하다. 시판 중인 이의 활성 화합물의 예는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디-메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디 닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]-메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)이다.
경구 제제의 경우, 중성 및, 특히 산성 조건에서 분해 경향이 강하고, 또한 이러한 환경에서는 진하게 착색된 분해 생성물이 형성되기 때문에, 이 경우 활성 화합물을 산 작용으로부터 보호하는 것도 필요하다. 강한 산-불안정성 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 경우, 이의 알칼리 염의 형태(예, 나트륨 염)로, 또는 알칼리성 성분과 함께 이를 정제 코어 또는 펠릿으로 처리하는 것도 필요하다. 장용피로 적합한 성분은 유리 카르복실기를 가지기 때문에, 장내 알칼리성 매질로 인해 장용피가 내부로부터 부분적으로 또는 고르게 용해되어, 유리 카르복실기가 활성 화합물의 분해를 촉진한다는 문제점이 있다. 따라서, 장용피와 알칼리성 정제 코어 또는 펠릿 사이의 중간층(선피)을 분리할 필요가 있을 것이다. 장용층에 적용하기 전, 알칼리성 화합물과 함께, 또는 수용성이거나 물에 빠르게 분해되는 한 층 이상의 비산성, 비활성 약학적 허용 성분을 가진 알칼리성 염으로서 활성 화합물을 함유하는 코어를 코팅하는 것은 EP-A-0 244 380에 제시되어 있다. 중간층(들)은 외측으로부터 확산되는 수소 이온이 알칼리성 코어로부터 확산되는 히드록실 이온과 반응할 수 있는 pH-완충 지대로 작용한다. 중간층의 완충력을 증가시키기 위해, 완충 성분을 중간층(들)으로 혼입시키는 것이 제안되었다. 실질적으로, 이 방법으로 다소 안정한 제제를 얻을 수 있다. 그러나, 약간의 분해만 일어난 경우에서도 보기 흉한 변색을 방지하기 위해 상대적으로 두꺼운 중간층이 필요하다. 또한, 제조 시 약간의 수분을 피하기 위해 상당한 노력이 들어간다.
EP-A-0 519 365에서는, 활성 화합물 판토프라졸에 대해 수용성 중간층으로 코팅된 알칼리성 코어 및 장용피를 주성분으로 하는 제형을 제안하며, 이의 개선된 안정성은 알칼리성 코어에 대해 폴리피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 결합제로 사용하여 얻는다. 고분자량의 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 사용하는 것이 개시되어 있다.
EP-A-0 342 522에서는 산-민감성 벤즈이미다졸에 대한 제형을 개시하며, 알칼리성 코어와 장용피 사이에는 약간 수용성인 필름 형성 물질(예, 에틸셀룰로스 및 폴리비닐 아세테이트) 및 이에 현탁된 약간 수용성인 미분된 과립형 무기 또는 유기 물질(예, 산화마그네슘, 산화규소 또는 수크로스 지방산 에스테르)로만 구성된 중간층이 위치해 있다.
EP-A-0 277 741에는 항궤양 활성을 가진 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 벤즈이미다졸 화합물을 함유하는, 분무 분말로 코팅된 코어를 가진 구형 과립이 기재되어 있다. 상기 과립은 장용피제로 코팅될 수 있다.
EP-A-1 213 015에는 지연 방출형의 프로톤 펌프 억제제와 경구용 약학 조성물이 개시되어 있다.
상기한 종래 기술에서 나타낸 바와 같이, 산-불안정성 활성 화합물에 대한 경구 투여 형태의 생산은 기술적으로 복잡한 과정을 필요로 한다.
국제 특허 출원 W097/41114에는 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 마그네슘 염의 제조를 위한 구체적인 방법이 기재되어 있다. 특히, 판토프라졸의 마그네슘 염의 제조 또한 예로서 기재되어 있다. 나타낸 분석 데이터에 따라, 제조 된 염은 무수 형태의 판토프라졸 마그네슘이다.
국제 특허 출원 WO00/10995에는 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물이 기재되어 있다. 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물은 판토프라졸 그 자체 또는 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물과 비교했을 때 특히 개선된 안정성을 가진다.
판토프라졸 마그네슘 염의 경구 투여용 제형을 제공하는 것이 본 발명의 목적으로, 상기 제형은 큰 기술적인 복잡함 없이 생산할 수 있으며, 판토프라졸의 산 불안정성을 고려하여, 최적 활성 성분 프로필과 이에 따른 작용 프로필을 얻는 방식으로 신체에 유효하게 판토프라졸 마그네슘 염을 이용가능하게 할 수 있다.
지연 방출형으로 이용가능한 판토프라졸 마그네슘 경구 약학 제형은 상응하는 판토프라졸 소듐 함유 제형과 비교했을 때 시험관 내에서의 용해 시간이 연장된다는 것을 발견하였다. 따라서, 약동력학의 관점에서, 판토프라졸 마그네슘 경구용 제형은 임상학적 단점을 가지는데, 예를 들어, 판토프라졸 소듐 경구용 제형과 비교했을 때 활성 개시가 지연될 수 있다는 것을 예상할 수 있다. 놀랍게도, 현재 판토프라졸 마그네슘 경구용 제형이 예상치 못한 활성 성분의 방출 프로필 및 임상학적 장점을 가진다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 약학적 허용 부형제와 함께 판토프라졸 마그네슘을 포함하는 경구 약학 제형에 관한 것이다.
놀랍게도, 현재 종래 알려진 판토프라졸 마그네슘 염에 대한 경구용 제형과 비교했을 때, 저분자량 폴리비닐피롤리돈을 부형제로서 포함하는 판토프라졸 마그네슘 염에 대한 경구용 제형은 활성 성분에 대한 안정성 및 현저하게 개선된 방출 프로필을 나타낸다는 것이 또한 발견되었다.
따라서 본 발명은 또한 저분자량 폴리비닐피롤리돈 및 하나 이상의 다른 적절한 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸 마그네슘 염을 포함하는, 판토프라졸 마그네슘 염의 경구 투여용 제형에 관한 것이다.
특히, 제형은, 약용 제형(예, 정제, 용정), 다중 미립 형태(예, 펠릿) 또는 캡슐 중 펠릿 및 미세정제, 또는 다중 단위 정제화 제형(예, WO 96/01623에 개시됨)을 의미하는 것으로서, 제형은 유리하게는 최적 활성 성분 프로필과 이에 따른 작용 프로필을 얻는 방식으로 판토프라졸 마그네슘 염이 방출되거나, 신체에 대해 효과적으로 이용가능하도록 고안된다. 다중 단위 정제화 제형과 관련된 단위는 판토프라졸 마그네슘 염을 함유하는 개별 단위를 뜻하며, 이 개별 단위는 소형 비드, 입자, 과립 또는 펠릿일 수 있으며, 본 발명과 관련하여 펠릿으로 언급된다. 예를 들어, 적절한 제형은 EP-A-0 519 365, EP-A-0 244 380, EP-A-1 213 015, EP-A-1 105 105, EP-A-1 037 634, EP-A-1 187 601 및 EP-A-1 341 528에 개시되어 있다.
본 발명의 경구용 제형은 활성 성분을 변형 방출, 특히 활성 성분을 지연 방출하는 제형이 바람직하다. 산성 조건 하에서 안정적이며 활성 성분을 방출하지는 않지만, 중성 조건, 특히 장의 알칼리성 매질에서는 빠르게 용해되는 하나 이상의 장용피층을 포함하는 장용피형 제형이 특히 바람직하다. 더 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 제형은 장용피층 외에 하나 이상의 중간층(선피층(subcoating layer))을 함유한다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제형은 하나 이상의 장용피층을 포함하지만, 중간층은 함유하지 않는다.
판토프라졸은 화합물 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸에 대한 INN(국제비독점명)이다. 판토프라졸의 마그네슘 염은 화학 화합물 마그네슘 비스[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸리드]이다. 본 발명과 관련하여, 판토프라졸 마그네슘 염은 수화물 형태로도 존재할 수 있다(예, 일수화물, 세스퀴수화물 또는 이수화물). 화학식명이 마그네슘 비스[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸리드] 이수화물인 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물이 본 발명과 관련된 특히 바람직한 수화물이다. 예를 들어, 판토프라졸의 마그네슘 염의 합성은 국제 특허 출원 W097/41114에 기재되어 있고, 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물 합성은 국제 특허 출원 WOOO/10995에 개시되어 있다.
경구 조성물의 경우, 중성 및, 특히 산성 환경에서 분해 경향이 강하고, 또한 이러한 환경에서는 진하게 착색된 분해 생성물이 형성되기 때문에, 한편으로는 알칼리성 환경에서 판토프라졸의 마그네슘 염을 유지하는 것이 바람직하고, 다른 한편으로는 산에 노출되는 것을 보호하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 위를 통과한 뒤 장의 알칼리성 매질에 빠르게 용해되는, 장용피가 있는 산-불안정성 활성 성분을 함유하는 정제 또는 펠릿을 코팅하는 것이 알려져 있다. 매우 산-불안정성인 판토프라졸의 경우, 알칼리성 염의 형태의 정제 코어 또는 펠릿으로, 바람직하게는 알칼리성 성분과 함께 처리하는 것이 바람직하다. 장용피에 적합한 성분은 유리 카르복실기를 함유하기 때문에, 장 내 알칼리성 매질로 인해 장용피가 내부로부터 부분적으로 또는 고르게 용해되어, 유리 카르복실기가 활성 성분의 분해를 촉진한다는 문제점이 발생한다. 따라서 장용피와 알칼리성 정제 또는 펠릿 코어 사이의 중간층(선피)을 봉인하는 것이 바람직하다. EP-A 0244380에는 장용층에 적용하기 전 알칼리성 화합물과 함께, 또는 수용성이거나 물에서 빠르게 분해되는 한 층 이상의 비산성, 비활성 약학적 허용 성분을 가진 알칼리성 염으로서 활성 성분을 함유하는 코어를 코팅하는 것이 제안되어 있다.
중간층(들)은 외측으로부터 확산되는 수소 이온이 알칼리성 코어로부터 확산되는 히드록실 이온과 반응할 수 있는 pH-완충 지대로 작용한다. 중간층의 완충력을 증가시키기 위해, 완충 성분을 중간층(들)으로 혼입시키는 것이 제안되어 있다. 실제 이 방법으로 다소 안정한 조성물을 얻을 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 펠릿 또는 정제 코어 중 하나 이상의 다른 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸의 마그네슘 염, 하나 이상의 선피(중간층) 및 소장에서 가용성인 장용외층을 포함하는, 판토프라졸의 마그네슘 염에 대한 펠릿 또는 정제 형태의 경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알칼리성 펠릿 또는 정제 코어 중 하나 이상의 다른 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸의 마그네슘 염, 하나 이상의 선피(중간층) 및 소장에서 가용성인 장용외층을 포함하는, 판토프라졸의 마그네슘 염에 대한 펠릿 또는 정제 형태의 경구용 제형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 알칼리성 펠릿 또는 정제 코어 중 폴리비닐피롤리돈, 선택적으로는 하나 이상의 다른 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸의 마그네슘 염, 하나 이상의 선피(중간층) 및 소장에서 가용성인 장용외층을 포함하는, 판토프라졸의 마그네슘 염에 대한 펠릿 또는 정제 형태의 경구용 제형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 알칼리성 펠릿 또는 정제 코어 중 PVP90, 선택적으로는 하나 이상의 다른 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸의 마그네슘 염, 하나 이상의 선피(중간층) 및 소장에서 가용성인 장용외층을 포함하는, 판토프라졸의 마그네슘 염에 대한 펠릿 또는 정제 형태의 경구용 제형에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 알칼리성 펠릿 또는 정제 코어 중 저분자량 폴리비닐피롤리돈, 선택적으로는 하나 이상의 다른 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸의 마그네슘 염, 하나 이상의 선피(중간층) 및 소장에서 가용성인 장용외층을 포함하는, 판토프라졸의 마그네슘 염에 대한 펠릿 또는 정제 형태의 경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 경구용 제형은 판토프라졸 마그네슘 염, 선택적으로는 다른 부형제를 함유하는 개별 장용피층 단위를 가진, 다중 단위 정제화 제형이다.
본 발명에 따라 제형으로 사용될 수 있는 추가 적절한 약학 부형제는, 충전제, (추가) 결합제, 붕괴제 또는 다른 윤활제 및 방출제와 같은 약학 부형제이다. 본 발명의 제형 중에 존재할 수 있는 다른 적절한 부형제는, 예를 들어, 향미 성분(예, 향미료 및 감미료), 완충 성분, 방부제, 착색 성분(예, 황색 또는 적색 산화철), 습윤제, 계면활성제(예, 소듐 라우릴설페이트) 또는 다른 유화제이다. 향미료는 대개 0.05∼1 중량 %부의 비로 첨가된다. 예로서 다른 향미 성분은 산(예, 시트르산), 감미료(예, 사카린, 아스파탐, 시클라메이트 소듐 또는 말톨)로, 소정의 결과에 따라 첨가된다.
정제 또는 펠릿 코어를 제조하는 데 사용할 수 있는 적절한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴으로, 이 중 PVP가 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 또한 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 하나 이상의 다른 적합한 약학 부형제와 함께 치료적 유효량의 판토프라졸 마그네슘 염을 포함하는, 판토프라졸 마그네슘 염의 경구 투여용 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따라 결합제로 사용된 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 분자량의 범위가 2,000∼1,500,000일 수 있다. 본 발명에 따른 한 구체예에서, PVP 90(평균 분자량 약 1,000,000∼1,500,000) 또는 600,000∼700,000 범위의 PVP가 바람직하다고 언급할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, PVP는 평균 분자량이 낮은 수용성 PVP로, 제형에서 결합제로 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명과 관련된 낮은 평균 분자량이란, PVP의 평균 분자량이 300,000 이하, 바람직하게는 100,000 이하, 특히 바람직하게는 70,000 이하, 특히 더 바람직하게는 60,000 이하, 가장 바람직하게는 40,000 이하를 뜻한다. 언급될 수 있는 예로는, Kollidon 12 PF(분자량 2,000∼3,000), Kollidon 17 PF(분자량 7,000∼11,000), Kollidon 25(분자량 28,000∼34,000) 및 Kollidon 30(분자량 44,000∼54,000)으로, 이 중 Kollidon 25가 바람직하다.
결합제(및, 적절할 경우, 추가 다른 결합제)로서의 PVP의 비(최종 제형을 기준으로한 중량%)는 본 발명에 따라 바람직하게는 0.5∼15 중량%일 수 있다. PVP의 비는 바람직하게는 1∼5 중량%이고, 특히 바람직하게는 1.5∼3.5 중량%이다.
본 발명과 관련된 적절한 충전제는 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스 및 인산칼륨으로, 이 중 만니톨이 바람직하다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형에 대해 사용된 단독 충전제는 만니톨이다.
펠릿 또는 정제 코어(= 알칼리성 정제 또는 펠릿 코어)의 기본 반응을 위해, 무기 염기와 혼합한다(필요할 경우, 단순히 활성 성분 염을 사용하여 pH를 증가시키지는 않는다). 이와 관련하여, 예를 들어, 약산의 약리학적 적합(허용) 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 토금속 염 및 알칼리 토금속 및 토금속의 약리학적 적합 수산화물 및 산화물을 언급할 수 있다. 예로서, 탄산나트륨을 염기로 강조 언급할 수 있다.
충전제 및 결합제 외에, 다른 보조 성분, 특히 윤활제 및 비점착제(nonstick agent), 및 정제 분해제가 정제 코어의 제조에 사용된다. 언급할 수 있는 윤활제 및 비점착제의 예로는, 고급 지방산 및 이의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 스테아레이트)이 있다. 적절한 분해제는 특히 화학적 비활성 제제이다. 바람직한 것으로 언급될 수 있는 정제 분해제로는, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전호화 전분이 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 정제로, 정제 코어에 대한 부형제로서 탄산나트륨, 만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 논파레일(nonpareille)/시드(seed)를 기초로 한 펠릿 형태이며, 펠릿 코어는 전분을 부형제로 포함한다. 놀랍게도, 펠릿 코어(논파레일/시드를 기초로 함) 중 전분을 부형제로 사용하면, 펠릿 코어로부터의 판토프라졸 마그네슘 방출이 펠릿 코어 중 전분이 없는 펠릿에 비해 더 빠르며 증가된다는 것이 발견되었다. 이와 관련하여 사용할 수 있는 적절한 전분 형태는, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 바람직하게는 전호화 전분, 특히 전호화 옥수수 전분(전분 1500)과 같은 상이한 전분의 형태이다. 본 발명에 따른 바람직한 구체예에서, 펠릿 코어에 존재하는 전호화 전분의 양은 0.5∼4 중량% 범위(펠릿 코어의 총 중량을 기준으로 함)이며, 1∼3 중량% 범위가 특히 바람직하다.
펠릿 코어는 상기 언급되었으며, 정제 코어와 관련하여 언급된 것과 같이 추가 부형제를 함유할 수 있다(예, 결합제, 안정화제, 분해제, 계면활성제 및 습윤제). 이와 관련된 습윤제는 합성 텐시드(tenside)(예, 폴리소르베이트, 스판, brij), 지방산의 설페이트 염 및 설포네이트 염(예, 소듐 도데실설페이트), 비이온성 텐시드(예, 폴옥사머) 및 지방산의 글리세롤 에스테르를 뜻한다. 바람직한 구체예에서, SDS(소듐 도데실설페이트)가 존재한다. 존재할 수 있는 결합제는, 예를 들어, PVP, HPMC, 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 젤라틴이다. 존재할 수 있는 분해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 소듐 전분 글리콜레이트이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 탄산나트륨, 소듐 라우릴설페이트, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 수크로스를 부형제로서 포함한다[펠릿]. 경구용 제형은 논파레일을 기초로 한 펠릿이 바람직하다.
펠릿 코어 또는 정제 코어에 적용된 중간층(들)에 대해, 특히 대개 위액에 저항성이 있는 층에 적용하기 전에 사용하거나, 예를 들어 DE-OS 39 01 151에 기재되어 있는 것과 같은 수용성 층을 참조할 수 있다. 중간층에 대해 사용할 수 있는 필름 중합체로 언급될 수 있는 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈으로, 바람직하다면 가소제(예, 프로필렌 글리콜) 및/또는 다른 첨가제(예, 항부착제로서의 활석) 및 보조제(예, 완충액, 염기 또는 염료)에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 필름 중합체로서 히드록시프로필메틸셀룰로스에 기초한 중간층(들)을 포함한다.
전문가들의 기술 지식에 기초하여, 이들은 위액에 저항성이 있는 외층을 사용할 수 있다는 것을 안다. 장용피용으로 적합한 중합체의 예는 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산/에틸-아크릴레이트 공중합체(Eudragit? L, S 또는 Eudragit? L30D) 또는 셀룰로스 유도체(예, 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC, Duodcel?)), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HP50, HPSS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로, 바람직하다면, 가소제(예, 프로필렌 글리콜 또는 트리에틸 시트레이트) 및/또는 다른 첨가제 및 보조 성분(예, 완충액, 바람직하다면 알루미늄 수산화물과 같은 염기, 또는 염료)에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 제형은 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산/에틸-아크릴레이트 공중합체에 기초한 장용피를 포함한다. Eudragit? L30D가 특히 바람직하다(Eudragit? L30D는 분자량이 250,000인 메타크릴산 공중합체(C형), 소듐 도데실설페이트 및 폴리소르베이트 80으로 구성됨).
층은 상기 목적에 대한 통상적인 장비를 사용하여 통상적인 방법으로 적용된다.
본 발명의 경구용 제형은, 예를 들어, 정제 및 펠릿을 생산하기 위해 당업자에게 알려져 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다(예를 들어, 프로톤 펌프 억제제에 대한 경구용 제형과 관련된 다양한 특허 문헌에 개시된 바와 같으며; EP-A-0 519 365 또는 EP-A-0 244 380에 언급된 방법을 예로서 언급할 수 있음).
수크로스 스타터(starter) 펠릿에 대한 사전 분리 적용 및 결합제로서의 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 수중 활성 화합물의 10∼20% 현탁액을 후속 적용 시킬 수 있을 경우, 펠릿을 얻을 수 있다.
유동층 코팅기 중 상응하는 기제품 현탁액(예, opadry)을 사용하여, 정제와 유사하게 분리층을 적용할 수 있다. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅은 유동층 기법을 사용하는, 정제와 유사한 절차로 수행한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학 제형은 PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염의 현탁액을 생산하고, 약학 부형제의 혼합물 상에 현탁액을 분무하여 과립을 형성하는 방식으로 제조한다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
과립을 장용피형 정제로 추가 처리하는 경우, 과립은 당업자에게 친숙한 생산 공정에 의해 분해제 및 윤활제 성분과 함께 정제로 처리되고, 본 발명에 따라 장용피형 정제를 얻는 필름 형성제, 가소제 및 착색제 성분과 함께 처리될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가 주제는 판토프라졸의 마그네슘 염을 함유하는 정제 또는 펠릿 형태의 경구용 제형을 생산하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함한다:
(a) PVP 수용액 중 추가 약학 부형제와 함께 선택적으로 판토프라졸의 마그네슘 염의 현탁액을 생산하는 단계;
(b) 약학 부형제의 혼합물을 제공하는 단계; 및
(c) (a)에서 얻은 현탁액과 (b)에서 얻은 혼합물을 과립화하는 단계.
바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
본 발명의 제형이 정제 형태인 경우, (c)에서 얻은 과립은 건조시키고 윤활제와 혼합한 뒤 압축할 수 있고, 정제화기 상에서 추가 약학 부형제를 정제로 이용할 수 있는 경우 적층(layering)하여 장용피형 정제를 형성할 수 있다.
본 발명의 제형이 다중 미립 형태일 경우, 과립은 압출 및 구형화에 의해 펠릿으로 처리될 수 있다. 따라서 판토프라졸의 마그네슘 염을 PVP 용액에 현탁시킨 뒤(a), 다른 부형제와 혼합할 수 있다(c). 혼합물은 적절한 공정 장비를 사용하여 압출/구형화에 의해 처리할 수 있다. 얻은 코어 펠릿의 크기는 대략 0.2∼3 mm, 바람직하게는 0.25∼2 mm이다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
제조된 압출 펠릿은 당업자에게 친숙한 성분을 사용하여 적층할 수 있다. 장용피형 펠릿은 당업자에게 친숙한 생산 공정으로 건조시킨 뒤 처리하여, 활택제와 혼합한 뒤 캡슐에 충전할 수 있거나 추가 약학 부형제와 혼합한 뒤 정제로 압축할 수 있는 장용피형 펠릿을 얻을 수 있다.
대안으로, (a)에서 얻은 현탁액은 시드 상에 분무할 수 있다(예, 당, 셀룰로스 또는 HPMC를 포함하는 논파레일). 얻은 펠릿은 당업자에게 친숙한 생산 공정으로 건조시킨 뒤 처리하여, 활택제와 혼합한 뒤 캡슐에 충전할 수 있거나 추가 약학 부형제와 혼합한 뒤 정제로 압축할 수 있는 장용피형 펠릿을 얻었다.
정제 형태인 본 발명의 특히 바람직한 제형은, PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염, 탄산나트륨 및 소듐 도데실설페이트의 현탁액과 만니톨 및 불용성 PVP의 혼합물을 과립화하는 단계, 과립을 건조시키는 단계, 윤활제와 혼합하는 단계 및 정제화기 상에서 정제로 압축하는 단계에 이어 코팅 처리하여 생산한다. 한 구체예에서, PVP는 분자량이 낮다.
논파레일 기법에 기초한 다중 미립 형태인 본 발명의 특히 바람직한 제형은, 스타터 펠릿 상에서 PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염, 탄산나트륨 및 소듐 도데실설페이트의 현탁액을 분무하는 단계, 펠릿을 건조시키는 단계, 이들을 선피 및 장용피로 적층시키는 단계, 사용할 수 있는 활택제와 혼합하는 단계 및 캡슐에 충전하는 단계에 의해 생산된다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
논파레일 기법에 기초한 본 발명의 특히 바람직한 제형인 다른 구체예에서, 제형은 스타터 펠릿 상에서 PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염, 탄산나트륨, 전호화 전분 및 소듐 도데실설페이트의 현탁액을 분무하는 단계, 펠릿을 건조시키는 단계, 이를 선피 및 장용피로 적층시키는 단계, 사용할 수 있는 활택제와 혼합하는 단계 및 캡슐에 충전하는 단계에 의해 생산된다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
압출 펠릿 형태인 본 발명의 특히 바람직한 제형은 미정질 셀룰로스, 탄산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물을 PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염의 현탁액으로 과립화하는 단계, 습윤 덩어리를 압출하는 단계 및 이를 구형과립기 또는 정립기를 사용하여 구형화하는 단계에 의해 생산된다. 얻은 펠릿 코어는 유동층 건조기 또는 다른 적절한 건조 기법을 사용하여 건조시킨다. 이 후, 펠릿에 선피 및 위 저항성 피막을 적층하고, 사용할 수 있는 활택제와 혼합하고, 캡슐에 충전시킨다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제 형태인 본 발명의 약학 형태는 PVP 수용액과 판토프라졸의 마그네슘 염 및 약학 부형제의 건조 혼합물을 과립화하는 단계, 과립을 건조시키는 단계 및 사용할 수 있는 추가 약학 부형제와 이를 혼합하는 단계에 의해 생산된다. 과립은 추가 약학 부형제와 혼합한 뒤 정제화기 상에서 정제로 압착될 수 있다. 바람직하게, 과립화는 통상적인 조건 하에서 유동층 과립화기를 사용하여 진행된다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
따라서, 본 발명의 주제는 판토프라졸의 마그네슘 염을 함유하는 정제 또는 다중 미립 형태의 경구용 제형을 생산하기 위한 방법으로, 하기 단계를 포함한다:
(a) 판토프라졸의 마그네슘 염 및 약학 부형제의 건조 혼합물을 생산하는 단계, 및
(b) (a)로부터 얻은 혼합물을 PVP 수용액으로 과립화하는 단계.
바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
압출 펠릿 형태인 본 발명의 제형의 경우, 상기한 혼합물은 압출 및 구형화에 의해 펠릿으로 처리될 수 있다. 따라서, 판토프라졸의 마그네슘 염은 다른 부형제와 혼합할 수 있고(a), PVP 수용액으로 과립화할 수 있다(b). 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다. 혼합물은 적절한 처리 장비를 사용하여 압출/구형화에 의해 처리될 수 있다. 얻은 코어 펠릿의 크기는 대략 0.2∼3 mm이고, 바람직하게는 0.25∼2 mm이다.
정제 형태인 본 발명의 특히 바람직한 제형은 판토프라졸의 마그네슘 염, 만닛 및 탄산나트륨과 PVP 수용액을 사용하는 불용성 PVP의 혼합물을 과립화하는 단계, 과립을 건조시키는 단계, 윤활제와 혼합하는 단계 및 정제화기 상에서 정제로 압축하는 단계에 이어 코팅 처리하여 생산한다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
압출 펠릿 형태인 본 발명의 특히 바람직한 제형은 미정질 셀룰로스, 탄산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 판토프라졸의 마그네슘 염과 PVP의 수용액의 건조 혼합물을 과립화하는 단계, 습윤 덩어리를 압출하는 단계 및 구형과립기 또는 정립기를 사용하여 이를 구형화하는 단계에 의해 생산된다. 얻은 펠릿 코어는 유동층 건조기 또는 다른 적절한 건조 기법을 사용한 뒤, 상기한 코팅 처리로 건조시킨다. 바람직한 구체예에서, PVP는 저분자량 PVP이다.
도 1
도 1은 상이한 분자량을 가진 상이한 형태의 PVP를 함유하는 정제 코어로부터 판토프라졸의 마그네슘 염의 방출을 도시한다. 실시예 B9의 과립은 PVP 수용액 중 판토프라졸의 마그네슘 염의 현탁액을 사용하여 상기 이를 과립화함으로써 생산하였다. 실시예 B8, B10, B11, B12 및 참조예 C1의 과립은 PVP 수용액을 사용하여 판토프라졸의 마그네슘 염 및 약학 부형제의 건조 혼합물을 과립화함으로써 생산하였다.
도 2
도 2는 유사한 조성물을 가진 정제로부터의 판토프라졸의 나트륨 염 방출과 비교한, 정제로부터 판토프라졸의 마그네슘 염의 방출의 상이함을 도시한다.
본 발명에 따른 제형의 생산은 하기 실시예에 기재되어 있다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 더 자세하게 설명한다.
A. 마그네슘 비스[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐]-메 틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸리드] 이수화물의 합성
판토프라졸 Na 세스퀴수화물 [소듐[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸리드]세스퀴수화물] 3.85 kg(8.9 mol)은 20∼25℃에서 교반 용기 중 정제수 38.5 ℓ에 용해시킨다. 정제수 8 ℓ 중 이염화마그네슘 육수화물 1.0 kg(4.90 mol) 용액을 3∼4시간 동안 20∼30℃에서 교반하면서 첨가한다. 추가 18시간 동안 교반한 뒤, 침전된 고체는 원심분리하고, 정제수 23 ℓ로 세척하고, 정제수 35 ℓ 중에서 1∼2시간 동안 20∼30℃에서에서 교반하고, 다시 세척한 뒤, 다시 정제수 30∼50 ℓ로 세척한다. 잔여수 함량이 < 4.8%가 될 때까지, 고체 생성물은 진공(30∼50 mbar) 중 50℃에서 건조시킨다. 그 후 생성물은 분쇄한다.
표제 화합물은 흰색 내지 베이지색 분말로서 얻어, 추가 약학 공정에 직접 사용한다.
수율: 3.40 kg(이론치 90%); 수함량: 4.5∼4.6%; 융점: 194∼196℃(분해를 수반함).
CHN 분석 C H N S
이론치 46.58 3.91 10.19 7.77
실측치 46.33 3.89 10.04 7.83
대안으로, 표제 화합물은 물과 유기 용매의 혼합물을 사용하여 생산할 수 있다. 이를 위해, 판토프라졸 Na 세스퀴수화물을 50∼60℃에서 유기 용매 중에 용해시킨다. 물에 용해된 마그네슘 염(예, 염화마그네슘 육수화물)의 0.5몰 당량을 방 울씩 첨가하고, 용액은 교반하면서 냉각시킨다. 침전된 용액은 여과로 걸러내고, 상응하는 유기 용매로 세척하고, 진공 중 50℃에서 일정 중량으로 건조시킨다. 표제 화합물은 무색 분말로서 얻는다. 상이한 용매에 대한 예는 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1:
판토프라졸 Na
세스퀴수화물		 유기 용매 물 표제 화합물의 수율 융점 (℃) 수함량(%)
50 g 이소프로판올
300 ㎖		 300 ㎖ 45.4 g 196∼197 4.4∼4.5
50 g 이소프로판올
300 ㎖		 120 ㎖ 45.9 g 196∼197 4.3
50 g 에탄올
300 ㎖		 300 ㎖ 45.8 g 197∼198 4.6
50 g 아세톤
300 ㎖		 300 ㎖ 45.6 g 195∼196 4.6∼4.7
대안으로, 표제 화합물은, 예를 들어 하기의 방식으로, 염기성 마그네슘 염(예, 마그네슘 메틸레이트)과 판토프라졸을 반응시켜 생산할 수 있다: 판토프라졸 90 g은 60∼70℃에서 2-프로판올 700 ㎖에 용해시킨다. 고체 마그네슘 메틸레이트 13.4 g(0.5 몰)을 첨가하고, 용액은 교반하면서 냉각시키고 여과한다. 물 36 ㎖를 첨가한 뒤, 형성된 결정질 고체는 여과로 걸러내고, 물로 세척하고, 진공 중 50℃에서 일정 중량으로 건조시킨다. 융점이 194∼196℃인 표제 화합물(수함량 4.8%)은 베이지색 고체로서 얻는다.
B. 본 발명에 따른 제형의 생산
실시예 B.1
워스터 코팅(Wurster coating)으로 만든 펠릿(논파레일):
Ⅰ. 활성 펠릿:
a.) 수크로스 스타터 펠릿(0.425∼0.5 mm) 500.0 g
b.) 탄산나트륨 30.0 g
c.) 판토프라졸-Mg 이수화물 300.0 g
d.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 35.0 g
유동층 공정기(워스터 장비) 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)에서 b., c., d.의 수성 현탁액을 a.에 분무한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
e.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 120.0 g
f.) 이산화티탄 2.0 g
g.) LB 황색 산화철 0.2 g
h.) 프로필렌 글리콜 24.0 g
e.는 물에 용해시킨다(A). f. 및 g.는 고전단 믹서를 사용하여 물에 현탁시킨다(B). A 및 B를 합하고, h.를 첨가한 뒤, 생성된 현탁액은 적절한 체(seive)를 통해 선별한다. 현탁액은 유동층 공정기(워스터) 또는 다른 적절한 공정기(예, 제피기)를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 활성 펠릿 500 g 상에 분무한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
i.) Eudragit? L 30 D 230.0 g
j.) 트리에틸 시트레이트 7.0 g
i.는 물에 현탁시키고, j.를 첨가한 뒤, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. Ⅲ은 워스터 유동층 기구 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)로 상기 Ⅱ 하에서 얻은 분리된 펠릿 500 g 상에 분무한다.
생성된 장용피형 펠릿은 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 효과적인 정제 프레스 상에서 정제화할 수 있다(실시예 B6/7 참조).
실시예 B.2
워스터 코팅으로 만든 펠릿(논파레일):
Ⅰ. 활성 펠릿:
a.) 셀룰로스 펠릿(0.6∼0.7 mm) 1000.0 g
b.) 탄산나트륨 75.0 g
c.) 판토프라졸-Mg 이수화물 650.0 g
d.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 80.0 g
유동층 공정기(워스터 장비) 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)에서 b., c., d.의 수성 현탁액을 a.에 분무한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
e.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 250.0 g
f.) 이산화티탄 5.0 g
g.) LB 황색 산화철 0.45 g
e.는 물에 용해시킨다(A). f. 및 g는 고전단 믹서를 사용하여 물에 현탁시킨다(B). A 및 B를 합하여, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. 현탁액은 유동층 공정기(워스터) 또는 다른 적절한 공정(예, 제피기)를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 활성 펠릿 1000 g 상에 분무한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
h.) Eudragit? L 30 D 365.0 g
i.) 트리에틸 시트레이트 15.0 g
h.는 물에 현탁시키고, i.를 첨가한 뒤, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. Ⅲ은 워스터 유동층 기구 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)로 상기 Ⅱ 하에서 얻은 분리된 펠릿 1000 g 상에 분무한다.
생성된 장용피형 펠릿은 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 효과적인 정제 프레스 상에서 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 정제화할 수 있다(실시예 B6/7 참조).
실시예 B.3
워스터 코팅으로 만든 펠릿(논파레일):
Ⅰ. 활성 펠릿:
a.) 셀룰로스 펠릿(0.4∼0.5 mm) 2000.0 g
b.) 탄산나트륨 136.0 g
c.) 판토프라졸-Mg 이수화물 1420.0 g
d.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 117.0 g
e.) 소듐 도데실설페이트(SDS) 16.4 g
코어 물질을 생산하기 위해, 현탁 적층은 실시예 B1에 기재되어 있는 바와 같이 유동층 기구 또는 다른 적절한 장비로 수행한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
f.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 600.0 g
g.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 8.0 g
h.) 이산화티탄 10.0 g
i.) LB 황색 산화철 1.0 g
중간층으로 덮은 펠릿은 실시예 B1에 기재되어 있는 바와 같이 생산한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
j.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 800.0 g
k.) 트리에틸 시트레이트 250.0 g
l.) 에탄올 7250.0 g
장용피층은 유동층 장비를 사용하여 물/에탄올 용액에서 분리된 펠릿에 적용한다.
생성된 장용피형 펠릿은 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 효과적인 정제 프레스 상에서 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 정제화할 수 있다(실시예 B6/7 참조).
실시예 B.4
압출/구형화로 만든 펠릿:
Ⅰ. 압출/구형화를 사용한 펠릿의 제조:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 250.0 g
b.) 미세결정질 셀룰로스 150.0 g
c.) 소듐 전분 글리콜레이트 20.0 g
d.) 탄산나트륨 32.5 g
e.) 소듐 카르복시메틸셀룰로스 25.0 g
f.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 35.0 g
a.∼c.는 적절한 믹서를 사용하여 혼합한다. d.∼f.는 물에 용해시키고, 생성된 결합제 용액은 분말 혼합물에 첨가한다. 용액을 첨가하고 혼합한 뒤, 덩어리는 스크루 압출기(screw extruder)를 사용하여 압출한다. 이 후, 과립은 구형과립기를 사용하여 구형화하고, 유동층 기구에서 건조시킨다.
Ⅱ. 중간층(선피):
중간층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅:
위 저항 층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
생성된 장용피형 펠릿은 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 효과적인 정제 프레스 상에서 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 정제화할 수 있다(실시예 B6/7 참조).
실시예 B.5
압출/구형화로 만든 펠릿:
Ⅰ. 압출/구형화를 사용한 펠릿의 제조:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 1300.0 g
b.) 미세결정질 셀룰로스 700.0 g
c.) 락토스 일수화물 150.0 g
d.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 110.0 g
e.) 탄산나트륨 180.0 g
f.) 전호화 전분 125.0 g
g.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 200.0 g
압출 펠릿은 실시예 B4에 기재된 바와 같이 생산한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
중간층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅:
위 저항 층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
생성된 장용피형 펠릿은 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 효과적인 정제 프레스 상에서 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 정제화할 수 있다(실시예 B6/7 참조).
실시예 B.6
논파레일-펠릿으로부터 만든 다중 단위 정제화 제형:
Ⅰ. 활성 펠릿:
a.) 셀룰로스 펠릿(0.6∼0.7 mm) 2500.0 g
b.) 탄산나트륨 180.0 g
c.) 판토프라졸-Mg 이수화물 1700.0 g
d.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 250.0 g
e.) 소듐 도데실설페이트 18.0 g
유동층 공정기(워스터 장비) 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)에서 b., c., d.의 수성 현탁액을 a.에 분무한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
f.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 600.0 g
g.) 활석(미분됨) 100.0 g
h.) 마그네슘 스테아레이트 80.0g
f.는 물에 용해시킨다(A). g. 및 h.는 고전단 믹서를 사용하여 물에 현탁시킨다(B). A 및 B를 합하여, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. 현탁액은 유동층 공정기(워스터) 또는 다른 적절한 공정기(예, 제피기)를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 활성 펠릿 2500 g 상에 분무한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
i.) 메타크릴산 공중합체 925.0 g
j.) 폴리에틸렌 글리콜 400 28.0 g
i.는 물에 현탁시키고, j.를 첨가한 뒤, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. Ⅲ은 워스터 유동층 기구 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)로 상기 Ⅱ 하에서 얻은 분리된 펠릿 2500 g 상에 분무한다.
Ⅳ. 정제:
k.) 미세결정질 셀룰로스 3750.0 g
l.) 가교된 폴리비닐피롤리돈 100.0 g
m.) 마그네슘 스테아레이트 7.0 g
장용피형 펠릿 2500 g을 정제화 부형제와 함께 혼합하고, 11 mm 둥근 펀치가 장착된 단일 펀치 정제화기를 사용하여 정제로 압착한다. 판토프라졸의 양은 대략 20 ㎎이다.
실시예 B.7
압출-펠릿으로부터 만든 다중 단위 정제화 제형:
Ⅰ. 압출/구형화를 사용한 펠릿의 제조:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 433.0 g
b.) 미세결정질 셀룰로스 240.0 g
c.) 락토스 일수화물 55.0 g
d.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 35.0 g
e.) 탄산나트륨 60.0 g
f.) 소듐 도데실설페이트 5.5 g
g.) 전호화 전분 35.0 g
h.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 70.0 g
압출 펠릿은 실시예 B5에 기재된 바와 같이 생산한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
i.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 190.0 g
j.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 8.0 g
j.) 활석(미분됨) 32.0 g
k.) 마그네슘 스테아레이트 14.0g
중간층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
l.) 메타크릴산 공중합체 296.0 g
m.) 글리세롤 트리아세테이트 28.0 g
위 저항 층의 적용은 유동층 또는 다른 적절한 장비를 사용하여 논파레일 펠릿에 대해 기재된 것(실시예 B1∼B3)과 유사한 절차로 수행한다.
Ⅳ. 정제:
n.) 미세결정질 셀룰로스 1200.0 g
o.) 가교된 폴리비닐피롤리돈 32.0 g
p.) 폴리에틸렌글리콜 4000 38.0 g
q.) 마그네슘 스테아레이트 4.5 g
장용피형 압출 펠릿은 실시예 B6에 기재된 바와 같이 판토프라졸의 양이 약 40 ㎎인 상기 정제화 부형제로 정제화한다.
실시예 B.8
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 52.66 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
a.는 b.의 일부, c.와 d.의 일부와 건조 혼합시켜, 유동층 과립화기의 용기에 넣는다; e는 b. 및 c.의 다른 일부와 함께 f. 중에 용해시켜, 과립화 액체를 형성한다. 용액은 통상적인 조건 하에서 혼합기 상에 분무한다. 건조 및 g.와의 혼합 후, 혼합물은 7 mm 원형 펀치가 장착된 로터리 정제화기를 사용하여 정제로 압축한다. 정제 중량은 대략 156.7 mg으로, 판토프라졸 40 mg에 해당한다(즉, 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg).
Ⅱ. 중간층(선피):
h.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 11.87 mg
i.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 0.24 mg
j.) 이산화티탄 0.21 mg
k.) LB 황색 산화철 0.02 mg
l.) 프로필렌 글리콜 2.66 mg
h.는 물에 용해시킨다(A). j. 및 k.는 고전단 믹서를 사용하여 수 중 i.의 용액에 현탁시킨다. B를 선별한 후, A 및 B는 합하고, l.은 현탁액에 첨가한다. 현탁액은 제피기를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 정제 코어 상에 분무한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
m.) Eudragit? L 30 D 7.27 mg
n.) 트리에틸 시트레이트 0.73 mg
n.은 물에 현탁시키고, m.을 혼합한다. 상기 Ⅲ은 제피기를 사용하여 상기 Ⅱ 하에서 얻은 분리된 정제 상에 분무한다.
실시예 B.9
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 51.94 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 5.00 mg
f.) 소듐 도데실설페이트 0.72 mg
g.) 정제수 7.42 mg
h.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
f. 및 b.의 일부는 물에 용해시키고, c.의 일부는 첨가하고, a.는 용액 중에 현탁시킨다. 수 중 e.의 용액은 현탁액에 첨가한다. b. 및 c.의 다른 일부는 d.와 혼합시키고, 혼합물은 유동층 과립화기의 용기 중에 넣는다. 현탁액은 통상적인 조건 하에 혼합물 상에 분무한다. 건조 및 h.와의 혼합 후, 혼합물은 7 mm 원형 펀치가 장착된 로터리 정제화기를 사용하여 정제로 압착시킨다. 정제 중량은 대략 156.7 mg이다.
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리되고, 장용피로 적층시킨다.
실시예 B.10
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 52.66 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 30 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산한다.
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리 코팅 및 장용피로 적층시킨 다.
실시예 B.11
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 52.66 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 17 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산된다.
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리 코팅 및 장용피로 적층시킨다.
실시예 B.12
정제:
Ⅰ. 정제 코어;
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 52.66 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 12 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산한다.
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리 코팅 및 장용피로 적층시킨다.
실시예 B.13
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 락토스 55.00 mg
d.) 크로스포비돈 35.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산한다. 정제 중량은 대략 154 mg이다.
Ⅱ. 중간층(선피):
h.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 12.20 mg
i.) 이산화티탄 0.21 mg
j.) LB 황색 산화철 0.02 mg
h.는 물에 용해시킨다(A). i. 및 j.는 고전단 믹서를 사용하여 현탁시킨다(B). A 및 B를 합하고, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. 현탁액은 제피기를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 정제 코어 상에 분무한다.
분리된 정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 장용피로 적층시킨다.
실시예 B.14
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 트리나트륨포스페이트 5.55 mg
c.) 만니톨 55.00 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 마그네슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산한다. 정제 중량은 대략 159 mg이다.
Ⅱ. 중간층(선피):
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리 코팅으로 적층시킨다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
m.) 메타크릴산 공중합체 6.5 mg
n.) 글리세롤 트리아세테이트 0.65 mg
위 저항 층의 적용은 실시예 B8에 기재된 바와 같이 수행한다.
실시예 B.15
Ⅰ. 정제 코어
a) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b) 탄산나트륨 5.55 mg
c) 만니톨 52.66 mg
d) 크로스포비돈 40.00 mg
e) PVP 90(포비돈) 5.00 mg
f) 칼슘 스테아레이트 3.00 mg
a)는 b), c)의 일부 및 d)의 전체 양과 함께 혼합한다. b) 및 c)의 잔여량은 투명 수용액 (e)에 첨가한다. 과립은 유동층에서 상기 용액을 이용하여 얻는다. f)는 건조 과립에 첨가하고, 이 과립은 적절한 정제 프레스 상에서 압축시킨다.
Ⅱ. 사전 분리(중간층)
g) HPMC 2910, 3 cps 11.87 mg
h) PVP 25 0.24 mg
l) 이산화티탄 0.21 mg
j) 황색 산화철 100 E 172 0.02 mg
k) 프로필렌 글리콜 2.66 mg
사전 분리된 코어당 총 중량 172 mg
g)는 물에 용해시키고, h)를 첨가하여, 용해시킨다(A). l) 및 j)는 적절한 교반기를 사용하여 물에 현탁시킨다(B). A 및 B는 합한다. k)를 첨가한 뒤, 상기 Ⅰ 하에서 얻은 정제 코어가 적절한 코팅 기구에서 적절한 두께의 중간층에 코팅되는 동안, 현탁액을 추가 처리 직전 선별한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅
l) Eudragit? L 30 D 7.27 mg
m) 트리에틸 시트레이트 0.73 mg
위액에 저항성이 있는 막-피복된 정제당 총 중량 180 mg
l)은 물로 희석시키고, m)을 첨가한다. 현탁액은 처리하기 전 선별한다.
사전 분리된 정제는 상기 얻은 현탁액을 사용하여 적절한 코팅 기구에서 분무한다.
실시예 B.16
워스터 코팅으로 만든 펠릿(논파레일):
Ⅰ. 활성 펠릿:
a.) 수크로스 스타터 펠릿(0.71∼0.85 mm) 4.0 kg
b.) 탄산나트륨 0.27 kg
c.) 판토프라졸-Mg 이수화물 2.84 kg
d.) 폴리비닐피롤리돈 K 25 0.23 kg
e.) 전호화 전분 0.22 kg
f.) 소듐 도데실설페이트 0.03 kg
a.는 유동층 공정기(워스터 장비) 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)로 다른 성분의 수성 현탁액과 함께 분무한다.
Ⅱ. 중간층(선피):
g.) 히드록시프로필메틸셀룰로스 1.830 kg
h.) 이산화티탄 0.028 kg
i.) LB 황색 산화철 0.003 kg
j.) 폴리비닐피롤리돈 K25 0.021 kg
g. 및 j.는 물에 용해시킨다(A). h. 및 i.는 고전단 믹서를 사용하여 물에 현탁시킨다(B). A 및 B는 합하고, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. 현탁액은 유동층 공정기(워스터) 또는 다른 적절한 공정기(예, 제피기)를 사용하여 상기 Ⅰ 하에서 얻은 활성 펠릿 상에 분무한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅(장용피):
k.) Eudragit? L 30 D 4.40 kg
l.) 트리에틸 시트레이트 0.13 kg
m.) 활석 0.06 kg
k.는 물에 현탁시키고, l.을 첨가한 뒤, 생성된 현탁액은 적절한 체를 통해 선별한다. 현탁액은 워스터 유동층 기구 또는 다른 적절한 장비(예, 제피기)로 상 기 Ⅱ 하에서 얻은 분리된 펠릿 상에 분무한다.
생성된 장용피형 펠릿은 활석과 혼합하고(m), 적절한 크기(예, 크기 2)의 경질 젤라틴 캡슐에 채우거나, 또는 효과적인 정제 프레스 상에서 적절한 정제화 성분(예, 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물)을 사용하여 정제화할 수 있다.
C. 고 분자량 PVP가 결합제로 사용되는 제형을 이용한 물리 조사 및 비교 시험
실시예 C.1
정제:
Ⅰ. 정제 코어:
a.) 판토프라졸-Mg 이수화물 43.04 mg
b.) 탄산나트륨 5.55 mg
c.) 만니톨 52.66 mg
d.) 크로스포비돈 40.00 mg
e.) 폴리비닐피롤리돈 K 90 5.00 mg
f.) 정제수 7.42 mg
g.) 마그네슘 스테아레이트 3.00 mg
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 생산한다.
정제 코어는 실시예 B8에 기재된 바와 같이 분리 코팅 및 장용피로 적층시킨다.
실시예 C.2
Ⅰ. 정제 코어
a) 판토프라졸-Na 세스퀴수화물 45.10 mg
b) 탄산나트륨 10.00 mg
c) 만니톨 42.70 mg
d) 크로스포비돈 50.00 mg
e) PVP 90(포비돈) 4.00 mg
f) 칼슘 스테아레이트 3.20 mg
a)는 b), c) 및 d)의 일부와 함께 혼합한다. b) 및 c)의 잔여량은 투명 수용액 e)에 첨가한다. 과립은 유동층에서 상기 용액을 이용하여 얻는다. d) 및 f)의 잔여량은 건조 과립에 첨가하고, 이 과립은 적절한 정제 프레스 상에서 압축시킨다.
Ⅱ. 사전 분리(중간층)
g) HPMC 2910, 3 cps 19.00 mg
h) PVP 25 0.38 mg
i) 이산화티탄 0.34 mg
j) 황색 산화철 100 E 172 0.03 mg
k) 프로필렌 글리콜 4.25 mg
사전 분리된 코어 당 총 중량 188 mg
g)는 물에 용해시키고, h)는 첨가하여, 용해시킨다(A). i) 및 j)는 적절한 교반기를 사용하에 물에 현탁시킨다(B). A 및 B는 합한다. k)를 첨가한 뒤, 상기 Ⅰ 하에서 얻은 정제 코어가 적절한 코팅 기구에서 적절한 두께의 중간층에 코팅되는 동안, 현탁액을 추가 처리 직전 선별한다.
Ⅲ. 위액에 저항성이 있는 층을 이용한 코팅
l) Eudragit? L 30 D 14.56 mg
m) 트리에틸 시트레이트 1.45 mg
위액에 저항성이 있는 막-피복된 정제당 총 중량 204 mg
l)은 물로 희석시키고, m)을 첨가한다. 현탁액은 처리하기 전 선별한다.
사전 분리된 정제는 상기 얻은 현탁액을 사용하여 적절한 코팅 기구 중에서 분무한다.
판토프라졸의 마그네슘 염의 방출은 실시예 B8, B9, B10, B11 및 B12에 해당하는 정제 코어에 대해 실시예 C1에 해당하는 정제 코어와 비교하여 측정하였다.
정제 코어의 분해: 정제 코어의 분해는 European Pharmacopoeia에 기재된 바와 같이 측정하였다.
활성 성분의 방출: 활성 성분의 방출은 US Pharmacopoeia에 기재된 바와 같이 측정하였다(USP XXV; 기구 2; 인산 완충액 pH 6.8; 100 rpm).
실시예 B15 및 C2에 따른 제형의 방출은 0.1 N 염산에서 2시간 및 인산 완충액 pH 6.8; 100 rpm에서 1시간 둔 뒤 측정하였다. 도 2에는, 인산 완충액에서의 약물 방출만이 도시되어 있다.
결과: 분해 결과는 표 1에 나타나 있으며, 용해 프로필은 도 1에 도시되어 있다.
표 1
실시예 결합제로서 사용된 PVP 분해(분)
B8 PVP 25 7
B9 PVP 25 6.5
B10 PVP 30 10.5
B11 PVP 17 9
B12 PVP 12 7.5
C1 PVP 90 10.5
놀랍게도, 저분자량 PVP가 결합제로 사용된 정제 코어로부터의 판토프라졸의 마그네슘 염의 용해는, 모든 정제 코어에 대한 분해가 15분 이하라 하더라도, 고 분자량 PVP가 사용된 정제 코어에서보다 더 빠르다.
D. 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물 및 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 함유하는 제형을 이용한 물리 조사 및 비교 시험
도 2는 유사한 조성물을 가진 정제로부터 판토프라졸의 나트륨 염의 방출과 비교한 정제로부터의 판토프라졸의 마그네슘 염의 방출차를 나타낸다. 판토프라졸의 나트륨 염을 활성 성분으로 가지는 제형(실시예 C.2)은 짧은 지연 시간 뒤 활성 성분의 즉시 및 완전 방출을 보인다. 놀랍게도, 판토프라졸의 마그네슘 염 투여량을 함유하는 제형은 활성 화합물의 방출 시 시간이 지연되지 않고, 전기간에 걸쳐 꾸준하게 활성 성분이 방출된다.
E. 임상 연구 결과
상응하는 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물 40 mg o.d. 제형과 비교하여, 판토프라졸 마그네슘 이수화물 40 mg o.d.(본 발명에 따른 제형)를 이용한 치료 후, GERD(위-식도 역류질환) Ⅰ∼Ⅲ(Siewert에 의해 변형된 Savary/Miller 분류법에 따 름)를 앓는 환자에 대한 치료가 연구되어 왔다. 놀랍게도, 판토프라졸 마그네슘 이수화물 제형이 GERD Ⅰ∼Ⅲ의 치료 시 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물 제형보다도 우수하다는 것이 발견되었으며, 안전성은 제형 모두에 대해 유사하다.
판토프라졸의 마그네슘 염을 함유하는 본 발명에 따른 제형은 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 사용하여 치료할 수 있거나 피할 수 있다고 간주되는, 모든 질병에 대한 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 상기 제형은 위 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명과 관련하여 언급할 수 있는 예로는, 양성 위궤양, 위-식도 역류질환, 졸링거-엘리슨 증후군, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리와 관련된 십이지장 궤양의 치료 또는 예방, 헬리코박터 파일로리를 박멸함에 있어서 지속적인 NSAID 치료 또는 항생제를 이용한 병용 요법을 필요로 하는, 위십이지장 합병증의 위험성이 증가된 환자에서의 NSAID-관련 위 또는 십이지장 궤양의 예방이 있다. 본 발명에 따른 상기 제형은 1∼500 ㎎, 바람직하게는 5∼100 ㎎, 특히 바람직하게는 5∼80 ㎎의 판토프라졸을 함유한다. 언급할 수 있는 예는 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 80 ㎎ 또는 100 ㎎의 판토프라졸(유리 산)에 해당하는 양의 판토프라졸 마그네슘 염을 함유하는 정제 또는 캡슐이다. 1일 투여량(예, 활성 화합물 40 ㎎)의 투여는, 예를 들어, 본 발명에 따른 단독 투여 형태로, 또는 수 회 투여 형태(예, 활성 화합물 20 ㎎을 2회)로 수행할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 프로톤 펌프 억제제가 처방된 인간과 같은 포유동물에서의 임상 병태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 제형으로 치료적 유효량의 판토프라졸 마그네슘을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 임상 병태는 양성 위궤양, 위-식도 역류질환, 졸링거-엘리슨 증후군, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리와 관련된 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리를 박멸함에 있어서 지속적인 NSAID 치료 및 항생제를 이용한 병용 요법을 필요로 하는, 위십이지장 합병증의 위험성이 증가된 환자에서의 NSAID-관련 위 또는 십이지장 궤양의 예방으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 임상 병태는 위-식도 역류질l환(GERD)으로, 특히 GERD Ⅰ∼Ⅲ이다(선택적으로 Siewert에 따라 변형된, Savary/Miller 분류법에 따름).
본 발명에 따른 제형은 다양한 조합 또는 고정형 조합으로 다른 약제와 조합할 수 있다. 활성 성분으로서 판토프라졸의 마그네슘 염을 함유하는, 본 발명에 따른 투여 형태와 관련하여, 항균 활성 화합물과의 조합 및 NSAID(비스테로이드성 항염증 약물)와의 조합을 특히 언급할 만하다. 미생물 헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 조절을 위해 사용되는 것과 같은 항균제와의 조합을 특히 언급할 수 있다.
적절한 항균 활성 화합물(헬리코박터 파일로리에 대해 활성임)의 예는, EP-A-0 282 131에 기재되어 있다. 언급할 수 있는 미생물 헬리코박터 파일로리의 조절에 적합한 항균제의 예로는, 예를 들어, 비스무트 염[예, 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 암모늄 비스무트(Ⅲ) 칼륨 시트레이트 디히드록시드, 비스무트 니트레이트 산화물, 디비스무트 트리스(테트라옥소디알루미네이트)]가 있으며, 특히 β-락탐 항생제, 예를 들어, 페니실린(예, 벤질페니실린, 페녹시 메틸페니실린, 프로피실린, 아지도실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 옥사실린, 아목시실린, 베캄피실린, 암피실린, 메즐록실린, 피페라실린 또는 아즐록실린), 세팔로스포린(예, 세파드록실, 세파클로르, 세팔렉신, 세픽심, 세푸록심, 세페타메트, 세파드록실, 세프티부텐, 세프포독심, 세포테탄, 세파졸린, 세포페라존, 세프티족심, 세포탁심, 세프타지딤, 세파만돌, 세페핌, 세폭시틴, 세포디짐, 세프설로딘, 세프트리악손, 세포티암 또는 세프메녹심) 또는 다른 β-락탐 항생제(예, 아즈트레오남, 로라카르베프 또는 메로페넴); 효소 억제제(예, 설박탐); 테트라사이클린(예, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 미노사이클린 또는 독시사이클린); 아미노글리코시드(예, 토브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 네틸마이신, 파로모마이신 또는 스펙티노마이신); 암페니콜(예, 클로르암페니콜 또는 티암페니콜); 린코마이신 및 마크롤리드 항생제(예, 클린다마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 스피라마이신, 록시트로마이신 또는 아지트로마이신); 폴리펩티드 항생제(예, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 테이코플라닌 또는 반코마이신); 자이레이즈 억제제(예, 노르플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 피페미드산, 에녹사신, 날리딕스산, 페플록사신, 플레록사신, 또는 오플록사신); 니트로이미다졸(예, 메트로니다졸); 또는 다른 항생제(예, 포스포마이신 또는 푸시드산)이 있다. 이와 관련하여 특히 언급한 만한 것은, 항균 활성 화합물의 다중 조합, 예를 들어, 비스무트 염 및/또는 테트라사이클린과 메트로니다졸의 조합, 또는 아목시실린 또는 클라리트로마이신과 메트로니다졸 및 아목시실린과 클라리트로마이신의 조합과 판토프라졸의 마그네슘 염의 투여이다.

Claims (37)

  1. (a) 판토프라졸 마그네슘 이수화물, 탄산나트륨, 만니톨, 크로스포비돈, PVP(포비돈) 90 및 칼슘 스테아레이트를 포함하는 코어;
    (b) 히드록시프로필메틸셀룰로즈, PVP(포비돈) 25, 이산화티탄, 황색 산화철 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 혼합물로 형성되는, 코어를 둘러싼 중간층; 및
    (c) 메타크릴산 공중합체, 소듐 도데실설페이트, 폴리소르베이트 및 트리에틸 시트레이트를 포함하는 혼합물로 형성되는, 중간층을 둘러싸는 외층
    을 포함하는 정제 형태의 경구 투여 가능한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, PVP(포비돈) 90이 0.5 내지 15 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, PVP(포비돈) 90이 1 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 판토프라졸 마그네슘 이수화물 5∼100 ㎎을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 판토프라졸(유리 산) 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 80 ㎎ 및 100 ㎎ 중 하나에 해당하는 양의 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 판토프라졸(유리 산) 40 ㎎에 해당하는 양의 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 판토프라졸(유리 산) 80 ㎎에 해당하는 양의 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 처방된 인간과 같은 포유동물에서의 임상 병태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 임상 병태는 양성 위궤양, 위-식도 역류질환, 졸링거-엘리슨 증후군, 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리와 관련된 십이지장 궤양, 헬리코박터 파일로리를 박멸함에 있어서 지속적인 NSAID 치료 및 항생제를 이용한 병용 요법을 필요로 하는, 위십이지장 합병증의 위험성이 증가된 환자에서의 NSAID-관련 위 또는 십이지장 궤양의 예방으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위-식도 역류질환(GERD)을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GERD Ⅰ∼Ⅲ(Savary/Miller 분류법에 따름)을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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