KR100619200B1 - 개선된 화학적 제조 방법 및 제약 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 존재하에서 하기 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클을 양이온 공급원과 반응시키는 단계를 포함하고 제조된 치환된 술피닐 화합물의 알칼리염을 염기성 수성 용매 혼합물로 세척하는 세척 단계를 특징으로 하는, 이미다졸 잔기를 포함하는 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 난용성 또는 저용해성 알칼리염, 바람직하게는 양자 펌프 억제제 화합물의 알칼리염의 제조 방법에 관한 것이다. 얻어진 벌크 약물 물질은, 치환된 술피닐 헤테로사이클의 수성 현탁액 형태의 벌크 생성물이 제조된 순수한 화합물의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않은 pH를 갖도록 한다. 또한, 활성 물질을 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법은 조절할 수 있다. 예를 들어, 활성 물질의 수성 현탁액의 pH를 순수한 화합물의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않은 pH로 조절할 수 있다. 바람직하게는, 본 제조 방법은 제약 투여 형태로 사용되는 오메프라졸 마그네슘염 또는 그의 단일 에난티오머의 마그네슘염의 제조에 유용하다.
<화학식 I>
치환된 술피닐 헤테로사이클, 오메프라졸 마그네슘염, 염기성 수성 용매, 제약 투여 형태, 제조 방법
Description
본 발명은 산 감수성의 양자 펌프 억제제 화합물, 예를 들어 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클 화합물의 알칼리염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 오메프라졸의 알칼리염 또는 (S)-오메프라졸의 알칼리염, 바람직하게는 이들 화합물의 마그네슘염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약 제형의 향상된 제조 방법 및 청구된 제조 방법에 의해 제조되는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 생성물 및 이 생성물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
예를 들어 일반명이 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 레미노프라졸인 화합물과 같은 치환된 벤즈이미다졸은 화합물을 위산 분비 억제제로서 유용하게 만드는 특성을 갖는다. 이 부류의 화합물은 양자 펌프 억제제 또는 H+, K+-ATPase 억제제로서 공지되어 있다. 이러한 양자 펌프 억제제 및 이들의 제조 방법을 개시하는 특허 및 특허 출원이 다수 존재한다.
제약학적으로 활성인 화합물을 실제 규모의 제조의 용이성, 저장 기간 동안 의 우수한 안정성과 같은 특성, 제약 제제로 적합한 생성물을 얻을 수 있는 제조 방법으로 생산하여야 하는 것이 산업에 있어서 전반적인 요구이다. 또한, 활성 물질, 즉 약물은 제약적 제조 방법에 적합한 물리화학적 특성을 갖는 형태로 제공되어야 하고, 약물은 의도한 약리학적 효과에 적합한 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 통상, 제조자의 관심은 원하는 특성을 갖는 투여형을 개발하는 것이다. 그러나, 우수한 제형을 얻기 위해서, 이같은 활성 물질을 가장 적합한 형태로 제조하고 제공하는 것이 유리하고 중요하다.
WO 95/01977은 청구된 생성물을 제약 제제에 특히 적합하게 만드는, 특정 결정화도를 갖는 오메프라졸 마그네슘염을 개시하고 있다. 이는 또한 WO 95/01783에도 논의되어 있다.
오메프라졸의 마그네슘염의 효율적인 제조 방법은 WO 97/41114에 기재되어 있다. 이 방법은 오메프라졸을 약염기 및 마그네슘 공급원과 혼합 및 반응시키는 것을 포함하고, 임의로 반응은 유기 용매 중에서 일어난다. 반응이 완료된 후 생성물은 바람직하게는 여액으로부터 결정화된다.
양자 펌프 억제제의 알칼리 염의 제조와 관련된 다른 제조 방법은 예를 들어 오메프라졸의 단일 에난티오머 및 그의 알칼리염을 기재하고 있는 WO 94/27988에 개시되어 있다.
본 발명은 선행 제조 방법의 개선된 방법을 제공한다. 특히, WO 97/41114에 기재된 방법의 개선된 방법을 제공한다.
양자 펌프 억제제 화합물에 적합한 제약 투여 형태는 예를 들어 WO 96/01624 에 기재되어 있다. 상기 특허 출원은 활성 물질을 포함하는 장용제피 적층된 작은 펠렛의 제조 방법을 기재하고 있다. 이 장용제피 적층된 펠렛은 정제로 압축된다. 바람직하게, 활성 물질을 포함하는 펠렛의 제조는 활성 물질을 씨드 (seed), 예를 들어 구형 당에 분무 적층한 후, 임의로 최종적으로 도포된 장용제피층과 활성 성분을 분리하도록 분리층을 먼저 도포한 후, 장용제피층을 도포하여 수행한다.
양자 펌프 억제제 화합물은 산 감수성이며, 이들 화합물의 안정성과 관련하여, 경구 고형 투여 형태는 산성의 위액과의 접촉으로부터 보호되어야 하고 활성 약물은 pH가 거의 중성이고 신속한 흡수가 일어날 수 있는 위장관의 일부분에 비손상 형태로 전달되어야 하는 것이 자명하다.
제약 투여 형태로부터 약물이 방출되는 속도는 대순환으로 약물이 흡수되는 전체량에 영향을 줄 수 있다. 오메프라졸 및 관련 약물뿐 아니라 이들 약물을 포함하는 투여 형태가 연구되어 왔다 [예를 들어, 문헌 (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p113-120) 참조]. 제품의 시판 승인서에는 제약 투여 형태로부터 약물이 방출되는 속도의 한도가 기술되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클의 알칼리염 및 특히 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 마그네슘염의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 제조 방법으로 물 첨가시 특정 pH를 넘는 현탁액을 벌크 생성물로 얻을 수 있다. 상기 생성물은 제약 제제로 더 가공하기에 적합하다. 신규 형태의 활성 물질을 포함하는 상기 제약 제제의 방출성이 향상된다. 청구된 제조 방법은 특히 제약 투여 형태, 예를 들어 복합 단위정에 보다 더 적합한 벌크 약물 생성물을 제공한다.
개선된 제조 방법에 따라, 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클의 알칼리염을 제조하고, 제조 방법은 생성물의 최종 세척에 사용되는 세척 용매에 염기를 첨가하여 용액의 pH를 조절하는 최종 단계를 포함한다. 바람직하게는, 치환된 술피닐 헤테로사이클 화합물의 마그네슘염은 본원의 참고 문헌인 WO 97/41114에 따라 치환된 헤테로사이클 화합물을 약염기, 바람직하게는 아민 또는 암모니아, 및 마그네슘 공급원, 예를 들어 유기 또는 무기 마그네슘염 또는 이들 염의 조합물과 혼합하고 반응시킴으로써 제조한다. 따라서, 분리된 결정화 마그네슘염 생성물을 염기성 수성 용매 혼합물로 세척한다.
또한, 본 제조 방법은 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클의 다른염, 예를 들어 난용성 또는 저용해성염, 바람직하게는 칼슘과 같은 다가염을 칼슘 공급원 또는 임의의 다른 적합한 양이온 공급원을 사용하여 제조하는 데 사용된다. 난용성 또는 저용해성 염은 유럽 약전의 총칙에 따라 정의된다.
또한, 본 발명은 활성 성분을 씨드, 바람직하게는 구형 당에 분무 적층하여 제약 투여 형태의 개선된 제조 방법을 제공한다. 활성 물질은 바람직하게는 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클의 알칼리염으로부터 선택된 산 감수성 약물이다. 활성 물질을 거대 분자 결합제의 수성 용액에 현탁시킨다. 얻어진 현탁액은 순수 약물 물질의 포화 수용액 pH보다 크게 낮지 않은 pH를 가져야 한다.
바람직한 한 양태에서, 청구된 제조 방법은 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 마그네슘염을 포함하는 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 결합제의 수용액 중의 오메프라졸 마그네슘으로 분무 적층된 구형의 제조 방법에 관한 것이다. 제조된 펠렛은 분리층 및 장용제피층으로 피복하여 캡슐에 충전하거나 정제 부형제와 혼합하여 복합 단위정 투여 형태로 압축시킨다. 바람직하게는 오메프라졸 마그네슘의 장용제피 적층된 복합 단위를 포함하는 정제를 제조한다.
도 1은 실시예 2에 따라 제조된 오메프라졸 마그네슘의 현탁액으로 분무 적층된 구형 당으로부터의 방출 속도를 시험한 결과를 나타낸다. 세개의 그래프는 본 발명에 따라 제조된 펠렛을 나타내며 두개의 그래프는 대조 펠렛을 나타낸다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 염기 존재하에서 하기 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클을 양이온 공급원과 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 이미다졸 잔기를 포함하는 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 난용성 또는 저용해성인 알칼리염의 신규 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
Ar은
Z는
X는
상기식에서,
벤젠이미다졸 잔기의 벤젠 고리 내의 N은 R7 내지 R10에 의해 치환된 탄소 원자 중 한 원자가 임의의 치환기가 없이 질소 원자로 임의로 교환될 수 있다는 것을 의미하고,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알킬티오, 플루오르에 의해 임의로 치환된 알콕시, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐알킬 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
R4 및 R5은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,
R7 내지 R10은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 인접한 R7 내지 R10 기는 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
R11은 수소이거나 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,
R12 및 R13은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서, 알킬기, 알콕시기 및 그의 잔기는 C1-C9 분지쇄 및 직쇄일 수 있거나 시클릭 알킬기, 예를 들어 시클로알킬알킬를 포함한다. 이 제조 방법은 제조된 치환된 술피닐 화합물의 알칼리염을 염기성 수성 용매 혼합물로 세척하는 세척 단계를 특징으로 한다. 바람직한 염기성 수성 용매 혼합물에는 예를 들어 수산화나트륨 또는 암모니아가 포함되고, 바람직하게는 알콜, 수산화나트륨 및 물을 포함하는 용매 혼합물이 사용된다. 벌크 약물 물질은 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 수성 현탁액으로 얻어지고, 제조된 치환된 술피닐 제조 화합물의 순수한 알칼리염의 포화 수용액과 같거나 높은 pH를 가질 것이다.
일반적으로, 본 발명은 이미다졸 잔기를 포함하는 치환된 술피닐 헤테로사이클의 난용성 또는 저용해성 알칼리염의 제조에 이용할 수 있다. 본 발명은 오메프라졸 마그네슘염의 제조로 예시된다.
바람직하게, 오메프라졸의 마그네슘염은 WO97/41114에 기재된 바와 같이 약염기 존재하에서 오메프라졸을 마그네슘 공급원과 반응시켜 제조하고, 결정화되어 분리된 오메트라졸의 마그네슘염은 염기성 수성 용매 혼합물로 세척한다.
본 발명의 목적의 하나는 제조된 벌크 약물 물질을 물에 현탁시킬 때 순수한 화합물의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않은 pH를 보장하는 것이다. 바람직하게, 오메프라졸 마그네슘의 현탁액은 벌크 물질의 10 중량% 현탁액에서 pH가 9.5 이상이어야 한다. 적당한 pH를 얻기 위해서 (10% 현탁액으로 측정시), 소량의 염기를 첨가하여 세척액의 pH를 증가시키고, 차례로 물 중의 벌크 약물 물질의 pH를 순수 화합물의 포화 수용액보다 크게 낮지 않은 pH 값으로 유지시킨다. 예로서, 오메프라졸 마그네슘의 pKa는 8.8이고, 물 중에서 오메프라졸 마그네슘의 포화수용액의 pH는 실온에서 이론상 약 9.6이다.
세척액에 첨가되는 적합한 비휘발성 염기는 수산화나트륨으로 고체 오메프라졸 마그네슘의 0.1 중량% 이하, 바람직하게는 약 0.02 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 암모니아는 청구하는 제조 방법에 적합한 또다른 염기이다.
두번째 양태에서, 본 발명은 결합제 수용액 중에 현탁된 활성 물질을 씨드, 바람직하게는 구형 당에 분무 적층하는 단계를 포함하는, 제약 투여 형태의 개선된 제조 방법을 제공한다. 물 중에, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 활성 물질의 현탁액을 결합제와 혼합하고, 임의로 습식 분쇄한다. 현탁액의 pH는 유동상으로 구형 당에 분무 적층시키기 전에 조절 및 적정한다. 하기 실시예에서는, 오메프라졸 마그네슘의 25% 현탁액이 제조된다. 현탁액의 pH는 염기를 첨가하여 순수 오메프라졸 마그네슘의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않게 조절 및/또는 적정한다. 적합한 염기는 예를 들어 수산화나트륨 및 암모니아이며, 이들은 바람직한 pH로 상승시키는 데 필요한 양으로 첨가한다.
오메프라졸 마그네슘의 포화 수용액은 pH가 이론상 9.6이며, 오메프라졸 마그네슘 및 결합제의 수성 현탁액은 pH가 9.4 이상, 보다 바람직하게는 9.5 이상이어야 한다.
본 발명의 목적 중 하나는 분무 적층용 현탁액의 제조시, 즉 물질을 결합제 수용액에 현탁시킬 때 순수 화합물의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않게 pH를 보장하는 것이다.
활성 약물의 현탁액에 적합한 결합제는 예를 들어 셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 당, 전분 및 접착성을 갖는 제약학상 허용되는 다른 물질과 같은 거대 분자 물질이다. 이 결합제는 단독 또는 혼합물로 사용할 수 있다.
또한, 현탁액은 1종 이상의 제약학상 허용되는 부형제와 함께 알칼리성 반응 물질을 포함할 수 있다. 결합제 외에도, 부형제는 예를 들어 붕해제 및(또는) 표면 활성 성분이다.
제조된 분무 적층된 단위는 장용제로 피복된다. 임의로, 단위는 장용제피층을 도포하기 전에 분리층으로 피복하여 활성 약물층과 장용제피층을 분리시킨다.
씨드, 장용제피층 및 임의의 분리층에 적합한 물질 및 기술은 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 물질 및 기술은 예를 들어 본원의 참고 문헌인 WO/96/01624에 기재되어 있다.
발명의 용도
양자 펌프 억제제는 산 분비 경로의 최종 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 포유 동물 및 인간에서 위산 분비를 억제하는 데 유용하다고 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 보다 일반적인 의미로, 예를 들어, 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는 포유동물 및 인간의 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 또한, 위산 억제 효과가 요구되는 다른 위장관 장애, 예를 들어 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 요법 환자, 비궤양성 소화불량 환자, 증후성 위식도 역류성 질환 환자 및 가스트린종 (gastrinoma) 환자 치료에 사용할 수 있다. 집중적인 치료가 필요한 환자, 급성 상부 위장 출혈 환자에서 위산 흡인을 예방하고 스트레스성 궤양 형성을 예방하고 치료하기 위하여 수술전 및 수술 후에 사용할 수도 있다. 또한, 건선 치료뿐 아니라 헬리코박터 (Helicobacter) 감염과 이와 관련된 질환, 및 인간을 포함한 포유동물의 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 약물 물질을 포함하는 제조된 투여 형태는 경구 투여에 적합하다. 투여량은 치료할 질병의 특성 및 중증도에 따른다. 투여량은 연령, 체중, 및 각 환자의 반응에 따라 다를 수 있다. 장기간 치료 중인 환자뿐 아니라 간 질환 어린이 및 환자는 일반적으로 평균보다 다소 낮은 투여량이 일반적으로 유리할 것이다. 다른 질병의 치료에는 평균보다 높은 투여량이 사용될 것이다.
바람직하게, 양자 펌프 억제제의 투여량, 예를 들어 1 내지 500 mg을 1일에 1회 투여할 수 있다. 적합한 투여량은 예를 들어 물질의 약 5 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 80 mg이다. 투여 형태는 적합한 다른 약물, 예를 들어 항균 화합물(들), NSAID, 이동 자극제 및(또는) 제산제와 함께 투여할 수 있다. 투여 형태는 또한 정제된 비등성의 복합 단위정 형태일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재하며 논의한다. 실시예의 의도는 첨부된 청구항에 의해 정의된 범위로 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
결과 및 고찰
물에 현탁된 벌크 약물 물질의 pH가 순수 화합물의 포화 수용액보다 크게 낮지 않은 현탁액의 pH를 생성하는 제약 제조 방법이 유리하다. 예를 들어 오메프라졸 마그네슘 현탁액의 pH는 약 9.6이어야 한다.
본 발명은 오메프라졸 마그네슘의 수성 현탁액으로 분무 적층된 구형 당을 포함하는 제약 투여 형태로부터 얻은 용해 속도를 설명하는 실시예 1 및 대조예 A로 예시하였다. 결과로서, 벌크 약물 물질의 제조 방법의 세척 단계에서 순수 오메프라졸 마그네슘의 포화 수용액보다 크게 낮은 pH는 제조된 펠렛으로부터 오메프라졸 마그네슘의 낮은 용해 속도를 유발할 수 있다는 것을 보여 주었다 (대조예 A). 이러한 결과는 벌크 약물 물질의 제조 방법의 세척 단계에서 순수 오메프라졸 마그네슘의 포화 수용액보다 크게 낮지 않은 pH를 갖는 오메프라졸 마그네슘으로부터 제조된 펠렛을 포함하는 제제와 대비될 수 있다 (실시예 1). 이러한 제약 투여 형태로부터의 용해 속도의 저하를 뒷받침하는 기전은 건조 물질의 표면에서 소량의 비이온화되고 저용해성 형태의 물질 (이경우 오메프라졸의 비-염 형태)이 공침전하는 것에 에 의존할 수 있다. 이러한 오메프라졸의 비-염 형태의 가능한 침전은 오메프라졸 마그네슘으로부터 제조되고 씨드 상의 분무 적층에 사용되는 수성 현탁액의 pH가 순수 오메프라졸 마그네슘의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않는 경우 제약 투여 형태로부터의 용해 속도를 저해하지 않을 것이다.
또한, 본 발명은 실시예 2 및 대조예 B로 예시하였다. 제조된 펠렛을 인산 완충액 (pH 6.8, 이온 세기 I = 0.16, 온도 37℃, 교반 속도 100 rpm)에 오메프라졸이 방출되는 속도에 대해 USP 용해 장치에서 시험하였다. 오메프라졸의 방출을 광도계로 측정 (302 nm)하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
그래프는 오메프라졸의 방출이 순수 화합물의 포화 수용액의 pH보다 크게 낮지 않게 pH를 조정함으로써 증가될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 1
본 발명에 따라 제조된 다른 배치의 오메프라졸 마그네슘으로부터 제조된 제약 투여 형태로부터의 용해 속도
제조
오메프라졸 마그네슘의 장용제피 적층된 펠렛을 포함하는 복합 단위정을 WO 96/01623의 기재에 따라 제조하였다 (실시예 2 참조). 오메프라졸 마그네슘을 WO 97/4114에 따라 제조하고 오메프라졸 마그네슘 물질의 0.02 중량%에 상응하는 소량의 수산화나트륨을 포함하는 염기성 수성 용매 혼합물 (메탄올/물)로 세척하였다. 제조된 오메프라졸 마그네슘을 복합 단위정의 제조에 사용하였다.
분석
오메프라졸 마그네슘의 수성 현탁액 (10 중량%)의 pH 값을 측정하고 (표 I, 제2열), 각 배치의 오메프라졸 마그네슘으로 제조된 정제 투여 형태로부터의 용해도를 측정하였다 (표 I, 제3열). 완충액에 30분 내에 방출된 오메프라졸의 양을 측정하였다. 정제를 37℃에서 2시간 동안 0.1 M 염산에 예비 노출시켰다.
| 배치 | 오메프라졸-Mg의 pH (물중의 10 중량%) | 용해도 (%, 30분, n=6) |
| 현탁액 I*) | 9.7 | 94(101-93) |
| 현탁액 II*) | 9.6 | 95(93-97) |
| 현탁액 III**) | 10.3 | 95(92-99) |
| 현탁액 IV**) | 10.1 | 93(92-97) |
| *) pH>9.5. 세척액에 염기의 첨가가 불필요 **) 세척액에 염기 첨가 | ||
대조예 A
오메프라졸 마그네슘의 세척에 사용된 용매에 염기를 첨가하지 않고 제조한 두개의 상이한 배치의 오메프라졸 마그네슘으로부터 제조된 제약 투여 형태로부터의 용해 속도
제조 및 분석
실시예 1의 방법에 의거, 수중의 10 중량% 현탁액의 pH 값이 순수 화합물의 포화 용액보다 크게 낮은 오메프라졸 마그네슘의 배치로부터 정제된 투여 형태를 제조하고, 제조된 정제로부터 해당 용해 속도를 측정하였다.
| 배치 | 오메프라졸-Mg의 pH (물중의 10 중량%) | 용해도 (%, 30분, n=6) |
| 현탁액 AI | 9.2 | 77(81-73) |
| 현탁액 AII | 9.2 | 71(69-73) |
실시예 1 및 대조예 A의 결과는 pH를 증가시키기 위해서 오메프라졸 마그네슘의 제조시 최종 세척 단계에서 세척액에 염기의 첨가 (그 결과, 순수한 오메프라졸 마그네슘의 포화수용액보다 크게 낮지 않은 pH를 갖는 오메프라졸 마그네슘의 수성 현탁액을 만듬)가 상기 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 정제된 장용제 피복된 제약 투여 형태로부터의 용해 속도에 영향을 준다는 것을 보여주었다.
실시예 2
유동상 장치에서 오메프라졸 마그네슘의 현탁액을 구형 당 씨드 (0.25 내지 0.35 mm) 상에 분무 적층하여 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 코어 물질을 제조하였다.
현탁액의 조성
| 오메프라졸 마그네슘 | 25.0 중량% |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로스 | 3.75 중량% |
| 물 | 71.25 중량% |
현탁액의 pH는 수산화나트륨 또는 암모니아를 적당량 첨가하여 pH 9.6 내지 9.7로 조절 및 적정하였다. 이후에, 현탁액 400 내지 600 g을 100 내지 150 g의 구형 당 (0.25 내지 0.35 mm)에 분무하였다. 제조된 세개의 실험 펠렛을 하기의 기재와 같이 시험하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
대조예 B
오메프라졸 마그네슘을 포함하는 코어 물질을 실시예 2에서와 같이 유동상 장치에서 오메프라졸 마그네슘의 현탁액을 구형 당 씨드 (0.25 내지 0.35 mm) 상에 분무 적층하여 제조하였다. 오메프라졸 마그네슘의 현탁액은 두 실험에서 모두 pH가 8.7이었다. 제조된 펠렛을 하기와 같이 시험하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
제조된 펠렛을 인산 완충액 (pH 6.8, 이온 세기 I = 0.16, 온도 37℃, 교반 속도 100 rpm)에 오메프라졸이 방출되는 속도에 대해 USP 용해 장치 2 (패들)에서 시험하였다. 계속하여 오메프라졸 방출을 분광분석기로 측정하였다 (302 nm).
Claims (20)
- 염기 존재하에서 하기 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 알칼리염을 제공하는 단계 및 제조된 치환된 술피닐 화합물의 알칼리염을 염기성 수성 용매 혼합물로 세척하는 세척 단계를 포함함을 특징으로 하는, 라세미 형태, 단일 에난티오머의 한 형태 또는 에난티오머 풍부 형태의 이미다졸 잔기를 포함하는 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 난용성 또는 저용해성 알칼리염을 제조하는 방법.<화학식 I>
상기 식에서,Ar은,
Z는, 및
X는이고,
상기 식에서,벤즈이미다졸 잔기의 벤젠 고리 내의 N은 R7 내지 R10에 의해 치환된 탄소 원자 중 한 원자가 치환기가 없이 질소 원자로 교환될 수 있다는 것을 의미하고,R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알킬티오, 플루오르에 의해 치환 또는 비치환된 알콕시, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐알킬 및 페닐알콕시로부터 선택되고,R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 및 알킬로부터 선택되고,R6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,R7 내지 R10은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되고,R11은 수소이거나 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,R12 및 R13은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되고,여기서, 알킬기, 알콕시기 및 그의 잔기는 C1-C9의 분지쇄 및 직쇄일 수 있거나 시클릭 알킬기, 예를 들어 시클로알킬알킬을 포함한다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 난용성 또는 저용해성 알칼리염이 이미다졸 잔기를 포함하는 화학식 I의 치환된 술피닐 헤테로사이클의 마그네슘염인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 술피닐 헤테로사이클의 순수한 알칼리염의 포화 수용액보다 pH 단위가 0.2 이하로 낮은 pH를 갖는 화학식 I의 술피닐 헤테로사이클의 수성 현탁액의 생성물을 생성하도록 염기성 수성 용매 혼합물의 pH를 염기의 첨가에 의해 조절하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 염기가 수산화나트륨 또는 암모니아인 것인 방법.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 오메프라졸의 마그네슘염을 제조하는 방법.
- 제5항에 있어서, 세척액에 첨가된 염기가 고체 오메프라졸 마그네슘의 0.1 중량% 이하의 수산화나트륨인 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 세척액에 첨가된 염기가 고체 오메프라졸 마그네슘의 0.02 중량% 이하의 수산화나트륨인 방법.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-오메프라졸의 마그네슘염을 제조하는 방법.
- 위장 질환 치료를 위한 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 따라 제조된 약물 물질을 포함하는 제약 투여 형태.
- 삭제
- 삭제
- 결합제 수용액 중에 활성 물질의 현탁액의 pH가 치환된 술피닐 화합물의 순수한 알칼리염의 포화 수용액의 pH보다 pH 단위가 0.2 이하로 낮게 조절된, 활성 물질의 현탁액의 형태로 활성 물질을 씨드 (seed) 상에 분무 적층하는 단계를 포함하는, 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 따라 제조된 화합물을 활성성분으로서 포함하는 제약 투여 형태의 개선된 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 결합제 수용액 중에 활성 물질의 현탁액을 미세화된 현탁액으로 습식 분쇄하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, pH가 염기 첨가에 의해 조절되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 염기가 수산화나트륨 또는 암모니아인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 활성 물질이 오메프라졸의 마그네슘염인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 활성 물질이 (S)-오메프라졸의 마그네슘염인 것인 방법.
- 위장 질환 치료를 위한 제12항에 따라 제조된 약물 물질을 포함하는 제약 투여 형태.
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