NO328100B1

NO328100B1 - Farmasoytisk formulering av omeprazol

Info

Publication number: NO328100B1
Application number: NO19995809A
Authority: NO
Inventors: Magnus Erickson; Lars Josefsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1999-11-26
Publication date: 2009-12-07
Also published as: IS2856B; PT984773E; EG24044A; CN1123338C; AU722879B2; RU2207121C2; CZ298972B6; NO995809L; CZ420299A3; AR012698A1; NO995809D0; ATE234078T1; JP4649001B2; CA2290531C; CA2290531A1; DE69812089D1; TR199902890T2; ID24654A; TNSN98068A1; RS49629B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en oral farmasøytisk formulering omfattende den syrelabile H<T>, K<+->ATPase-inhibitoren omeprazol. Formuleringen er i form av en multippelenhets-doseringsform omfattende enterisk belegglagdelte enheter av omeprazol. Mer spesielt omfatter enhetene et kjernemateriale av omeprazol og eventuelt en alkalisk reagerende substans, i blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreringsmiddel. Videre omfatter hver enhet et skillelag for å separere det enteriske belegglaget fra kjerne-materialet. Skillelaget og/eller det eventuelle bindemidlet består av en spesiell kvalitet av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), og eventuelt farmasøytiske eksipienser. Mer spesielt har HPMC-kvaliteten et spesifikt blakningspunkt.

Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en spesifikk kvalitet av HPMC i fremstillingen av en farmasøytisk formulering omfattende omeprazol og fremgangsmåte for fremstilling av en slik formulering.

Omeprazol, et alkalisk salt derav, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, alle forbindelser som i det følgende refereres til som omeprazol, benyttes i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer. Omeprazol og farmasøytisk akseptable salter derav er beskrevet i EP 5129, og noen spesielle alkaliske salter av omeprazol er beskrevet i EP 124 495 og WO95/01977. Visse salter av enkelt-enantiomerene av omeprazol og deres fremstilling er beskrevet i W094/27988.

Omeprazol er generelt kjent for å være nyttig for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og menneske ved regulering av mavesyresekresjon ved sluttrinnet i syre-sekresjonsbanen. I mer generell forstand kan den således benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og mennesker, inkludert f.eks. refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan den benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mavesyre-inhiber-ende effekt er ønskelig, f.eks. i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, i pasienter med symptomatisk gastro-øsofag reflukssykdom, og i pasienter med gastrinomer. Den kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å hindre aspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan den være nyttig i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Helicobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse, samt i behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert menneske. Omeprazol er imidlertid følsom overfor nedbrytning eller omdannelse i sure og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av sure forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkaliske forbindelser. Stabiliteten til omeprazol påvirkes også av fuktighet, varme, organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.

Med hensyn til omeprazols stabilitetsegenskaper er det åpenbart at en oral fast doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften og at omeprazol må overføres i intakt form til den delen av den gastrointestinale kanal der pH er nær nøytral og der hurtig absorpsjon kan foregå.

En farmasøytisk oral doseringsform av omeprazol beskyttes best mot kontakt med sur mavesaft ved hjelp av et enterisk belegglag. I EP 247 983 beskrives en slik enterisk belagt formulering av omeprazol. Formuleringen inneholder omeprazol i form av en kjerneenhet inneholdende omeprazol sammen med et alkalisk salt eller inneholdende et alkalisk salt av omeprazol eventuelt sammen med et alkalisk salt, hvor kjerneenheten er lagpåført med et skillelag og et enterisk belegglag. IWO 96/01623 er det beskrevet en

tablettert multippelenhets-doseringsformulering av omeprazol.

De orale formuleringene som er beskrevet i EP 247 983 og tablettformuleringene beskrevet i WO 96/01623 er enteriske belegglagpåførte formuleringer som omfatter eller kan omfatte et skillelag for å separere det sure enteriske beleggmaterialet fra omeprazol som er en syrefølsom substans. HPMC av lav viskositet kan benyttes som et bindemiddel i kjemematerialet eller som et lag som skiller kjemematerialet fra det enteriske belegglaget i de beskrevne formuleringene. Alle bestanddeler, inkludert HPMC-kvaliteter, som er benyttet i et farmasøytisk preparat må oppfylle strenge kriterier, slik som f.eks. betingelser som er definert i farmkopémonografier.

Frigjøringshastigheten for omeprazol fra en farmasøytisk doseringsform kan innvirke på den totale absorpsjons grade av omeprazol inn i det generelle kretsløp (Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) s. 113-120). Grensene for frigjøringshastigheten av omeprazolen fra den farmasøytiske formuleringen er derfor angitt i produktenes markedsføringsgodkjenning.

Det har nå overraskende blitt funnet at forskjellige partier av HPMC av lav viskositet, som oppfyller alle farmakopébetingelser, som benyttes som bindemiddel i formuleringen av omeprazolholdige kjerner eller som materiale for skillelaget i enteriske belegglagpåførte formuleringer av omeprazol, kan være forskjellige med hensyn til deres evne til å påvirke frigjøringshastigheten for omeprazol i simulert tarmfluid, USP, in vitro. Én parameter av interesse i HPMC-materialets evne til å innvirke på frigjør-ingshastigheten er dets vannoppløselighet.

Den vandige oppløseligheten av HPMC minsker med økende temperatur på grunn av polymerfaseseparering. Dette observeres som en blakning av polymeroppløsningen når temperaturen økes. Blakningspunkt er den temperatur ved hvilken denne polymer-fasesepareringen foregår. Blakningspunkt bestemmes ved måling av lystransmisjonen gjennom polymeroppløsningen. Lystransmisjonen til et spesifikt system der polymeren er oppløst, dvs. en transparent polymeroppløsning uten blakning, er definert som lystransmisjon 100%. I foreliggende oppfinnelse er blakningspunkt definert som temperaturen hvor lystransmisjonen til et spesifikt system er 96% når det anvendes et kommersielt instrument fra Mettler. For andre blakningspunktsystemer og

-instrumenter kan en annen lystransmisjon spesifiseres for hvert system.

Et problem som kan unngås med den nye formuleringen og anvendelsen av en spesifikk kvalitet av HPMC er at mengden av kassert produkt kan reduseres. Fra en økonomisk synspunkt er det fordelaktig å spesifisere og kontrollere HPMC-kvaliteten og holde avfallet av produsert farmasøytisk produkt lavt.

Det har nå blitt funnet at en kvalitet av HPMC med et blakningspunkt på ikke lavere enn 45,6°C, bestemt som den temperatur der lystransmisjonen til et spesifikt system er 96% målt med et Mettler FP90/FP 81C-instrument, er ønskelig i en enterisk belegglag-påført farmasøytisk formulering omfattende omeprazol. Når et annet instrument benyttes for bestemmelse, kan blakningspunktet alternativt spesifiseres som ikke lavere enn 44,5°C når det bestemmes som den temperatur der lystransmisjonen er 95% målt med et spektrofotometer. De to forskjellige apparatene som benyttes i blakningspunktbestemmelse er beskrevet mer detaljert i nedenstående eksperimentelle del. En øvre grense for blakningspunktet er ikke kritisk og det er derfor intet behov for å spesifisere denne.

HPMC-materialet benyttes som et bindemiddel og/eller som en bestanddel i et skillelag som separerer kjemematerialet fra det enteriske belegglaget. HPMC-kvaliteten som defineres i foreliggende oppfinnelse er ønskelig med henblikk på å oppfylle kriteriene hva angår frigjøringshastighet for omeprazol og for å være egnet for oral administrasjon av omeprazol.

Formuleringen, anvendelsen og fremgangsmåtene som tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse er som definert i de vedlagte patentkravene. Fig. 1 viser to grafiske fremstillinger som representerer to forskjellige partier av HPMC av lav viskositet betegnet type A og type B. De grafiske fremstillingene viser blaknings-punktbestemmelser for de to HPMC-partiene benyttet som en bestanddel i skillelaget beskrevet i nedenstående eksempel 1. Med et skillelag omfattende HPMC type A var frigjøringen av omeprazol ikke akseptabel for et farmasøytisk produkt, og med HPMC type B forekom ingen av de omtalte problemene med frigjøringshastigheten for omeprazol i en oral formulering. Fig. 2 viser det samme forsøket som fig. 1 beskrevet i eksempel 2 nedenfor, men blakningspunktbestemmelsen har blitt utført i et annet utstyr. Fig. 3 viser to grafiske fremstillinger som representerer frigjøringen av omeprazol fra kjemematerialet med to forskjellige partier av HPMC av lav viskositet benyttet som bindemiddel beskrevet i eksempel 3 nedenfor. Stolpene representerer standard gjennom-snittsfeil. Frigjøringen av omeprazol ble fulgt ved hjelp av spektrofotometriske bestemmelser ved 302 nm, og de grafiske fremstillingene viser at frigjøringen av omeprazol ble forsinket med et bindemiddel av HPMC type A sammenlignet med type

B.

Kjernematerialer

Omeprazol med formel Ia formuleres fortrinnsvis til et oralt preparat i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, slik som et alkalisk salt valgt fra gruppen av Mg<2+->, Ca<2_r->, Na<+-> og K<+->salter, mer spesielt Mg<2+->saltet. Omeprazol kan også benyttes i fonn av (-)-enantiomeren av omeprazol eller et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol. Kjemematerialet for de individuelle enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammen-settes og formuleres i overensstemmelse med forskjellige prinsipper, slik som beskrevet i EP 247 983 og WO 96/01623. Omeprazol blir f.eks. blandet med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av omeprazol i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver kan benyttes.

Omeprazol blir, eventuelt etter blanding med alkaliske forbindelser, fortrinnsvis blandet med egnede bestanddeler inkludert et bindemiddel og formulert til et kjernemateriale. Nevnte kjemematerialer kan fremstilles ved ekstrudering, sfæronisering, kuledannelse eller kompresjon ved anvendelse av forskjellige prosessutstyr. De formulerte kjeme-materialene kan ha en størrelse som er mindre enn ca. 2 mm. De fremstilte kjerne-materialene kan lagpåføres ytterligere med ytterligere bestanddeler, eventuelt omfattende aktiv substans og/eller kan benyttes for videre prosessering.

Inerte kimer lagpåført med aktiv substans (den aktive substansen er eventuelt blandet med alkaliske forbindelser) kan alternativt anvendes som kjernemateriale for den videre prosesseringen. Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen, kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukre, non-pareil-materialer og andre materialer, alene eller i blandinger.

Før kimene lagpåføres, f.eks. ved bruk av granulerings- eller spraybeleggings/- lagpåføringsapparatur, blir omeprazol blandet med et bindemiddel og eventuelt ytterligere komponenter. Slike ytterligere komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreirngsmidler, alkaliske additiver eller andre farma-søytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger.

Bindemidlene er f.eks. celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksy-propylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, sukre, stivelser og andre farmasøytisk akseptable substanser med kohesive egenskaper. Dersom hydroksypropylmetylcellulose anvendes som bindemidlet, så er den fortrinnsvis en HPMC-kvalitet som har et blakningspunkt på ikke under 45,6°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til et spesifisert system er 96% målt med et Mettler FP90/FP81C-instrument, eller HPMC-kvaliteten har alternativt et blakningspunkt på ikke under 44,5°C målt som den temperatur hvor lystransmisjonen er 95% målt med et spektrofotometer. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler, slik som f.eks. natriumlaurylsulfat.

Den aktive substansen kan også blandes med en alkalisk farmasøytisk akseptabel substans (eller substanser). Slike substanser kan velges blant, men er ikke begrenset til, substanser slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre; sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kopresipitat; substanser som normalt anvendes i antacid-preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesiumhydroks-yder; magnesiumoksyd eller komposittsubstanser, slik som Al203.6MgO.C02.12H20, Mg6Al2(OH)i6C03.4H20, MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O eller lignende forbindelser; organiske pH-bufrende substanser slik som trihydroksymetylaminometan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufrende substanser.

Det ovennevnte kjemematerialet kan alternativt fremstilles ved bruk av spraytørking eller sprayfryseteknikk.

Separerende lag

Kjemematerialet som inneholder omeprazol må, ifølge EP 247 983, skilles fra entero-beleggpolymeren(e) som inneholder frie karboksylgrupper, som ellers kan forårsake nedbrytning, misfarging av omeprazol under belegningsprosessen eller under lagring.

Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter det separerende laget (i det følgende også betegnet skillelaget) en spesiell kvalitet av HPMC av lav viskositet, spesielt en HPMC med en viskositet på fortrinnsvis mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning. Denne spesielle kvaliteten av HPMC bør fortrinnsvis ha et blakningspunkt på minst 45,6°C bestemt med et Mettler-instrument. Bestemmelsen av blakningspunktet kan utføres i et annet instrument og system som beskrevet i detalj i den eksperimentelle delen. Blakningspunktet bestemmes i en blandet dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5. Den blandede oppløsningen som benyttes for blakningspunktbestemmelsen har en pH-verdi i området 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPMC i den blandede oppløsningen er 1,2% (vekt/vekt) for Mettler-instrumentet. Med hensyn til mer detaljert informasjon når det gjelder sammensetningen av den blandede oppløsningen, så vises det til nedenstående eksperimentelle del. HPMC-kvaliteten bestemmes alternativt ved en metode som korrelerer med de ovenfor beskrevne metodene, f.eks. NIR-spektrofotometri.

Additiver, slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, anti-klebemidler og anti-statiske midler, slik som f.eks. magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver, kan også inkluderes i separeringslaget (-lagene).

Cnterobelegglag

Ett eller flere enterobelegglag påføres på kjemematerialet som er dekket med et eller flere skillelag ved bruk av en egnet belegningsteknik. Enterobelegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i et egnet organisk oppløsningsmiddel. Som enterobelegglagpolymerer kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende benyttes: f.eks. oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, cellulose-acetatftalat, celluloseacetatbutyrat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypro-pylmetylcelluloseacetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen (andre) egnet(e) enterobelegglagpolymerer). Av miljømessige grunner kan en vandig belegningsprosess være foretrukket. I slike vandige prosesser er metakrylsyre-kopolymerer mest foretrukket.

Enterobelegglagene kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av ønskede mekaniske egenskaper, slik som fleksibilitet og hardhet av enterobelegglagene. Slike myknere er f.eks., men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere. Mengden av mykner optimaliseres for hver enterobelegglagformel, i forhold til valgt(e) enterobelegglagpolymer(er), valgt(e) mykner(e) og den påførte mengden av nevnte polymer(er). Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks. poly(etylakrylat, metylmetakrylat), anti-klebe- and anti-skummemidler kan også inkluderes i enterobelegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke film-tykkelse og for å minske diffusjon av sure mavesafter inn i den surhetsfølsomme aktive substansen.

For å beskytte den surhetsfølsomme aktive substansen utgjør enterobelegglaget (-lagene) fortrinnsvis en tykkelse på minst ca. 10 um. Maksimumtykkelsen til det (de) påførte enterobelegglaget (-lagene) begrenses normalt bare av prosesseringsbetingelser. Peilerene eller enhetene dekket med enterobelegglag kan ytterligere belegges med et eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på enterobelegglag-påførte pellets ved belegnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved bruk av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for lagpåføringsprosessen.

Sluttlig doseringsform

De fremstilte pelletene kan fylles i harde gelatinkapsler eller presses med egnede

tabletteksipienser til en tablettert multippelenhetsformulering. Sluttlige doseringsformer inkluderer brusende tabletter, og også kombinasjoner av omeprazol med andre aktive bestanddeler, slik som f.eks. antibakterielle substanser, NSAID(er), motilitetsmidler eller antacider.

Eksperimentell del

Eksempler 1 og 2:

Test av omeprazolpellets lagpåført med to forskjellige typer av HPMC av lav viskositet benyttet som en bestanddel i skillelaget.

Omeprazolpellets fremstilt ifølge beskrivelsen i EP 247 983 (tilsvarer pellets fra en Losec®-kapsel) ble testet med hensyn til frigivningshastighet av omeprazol. Ifølge markedsføringsgodkjennelsen for Lose®-kapselformuleringen må minst 75% av omeprazolen i en dose frigis i løpet av 30 sekunder i en bufferoppløsning.

Pelletene ble foreksponert overfor simulert gastrisk fluid USP (uten enzym) ved 37°C i 2 timer. Deretter ble legemiddelfrigivningen i bufferoppløsning pH 6,8 ved 30 minutter bestemt ved bruk av væskekromatografi. Bufferoppløsningen pH 6,8 var en blanding av 100,0 deler av simulert gastrisk fluid USP (uten enzym) og 80,0 deler av 0,235 M dinatriumhydrogenfosfatoppløsning, pH bør være mellom 6,75 og 6,85. Det simulerte gastriske fluidet USP (uten enzym) ble fremstilt ved oppløsning av 2,0 g NaCl og 7,0 ml kons. HC1 og vann ble tilsatt til 1000 ml. 0,235 M dinatriumhydrogenfosfat-oppløs-ningen ble fremstilt ved oppløsning av 41,8 g Na2HP04.2H20 og vann ble tilsatt til 1000 ml.

Sammensetningen til de testede omeprazolpelletene var som følger.

I. Kjemematerialet med følgende sammensetning ble fremstilt.

Kjernemateriale

II. Det fremstilte kjemematerialet ble belegglagpåført med et skillelag bestående av HPMC, type A eller type B. Skillelagene med følgende sammensetning ble påført i den angitte mengden.

Skillelag

III. Det fremstilte kjemematerialet med et skillelag ble ytterligere belegglagpåført med et enterobelegg med følgende sammensetning.

Enterobelegglag

Omeprazolpellets fremstilt med skillelag av to forskjellige kvaliteter av HPMC 6 cP, dvs. type A og type B, ble testet ifølge beskrivelsen ovenfor. Pelletene ble fremstilt fra det samme partiet av omeprazol, og med det samme enterobeleggmaterialet. Frigivningen av omeprazol i løpet av 30 minutter i en bufferoppløsning ble bestemt.

Blakningspunktbestemmelse ble utført med to forskjellige apparaturer. I eksempel 1 ble et kommersielt utstyr fra Mettler benyttet og i eksempel 2 ble det benyttet et spektrofotometer utstyrt med en varmespiral og omrøringsfunksjon. Forsøksbetingelsene og benyttede apparaturer er beskrevet nedenfor.

Resultatene fra blakningspunktbestemmelse for de to HPMC-kvalitetene er vist på fig. 1 og 2. Som det fremgår fra ovenstående tabell med HPMC type A var omeprazolfrigiv-ningen ikke akseptabel for et farmasøytisk produkt, men med HPMC type B forekom ingen av de omtalte problemene med omeprazolfrigivningshastigheten i en oral formulering.

Resultater fra en rekke forsøk med forskjellige partier av HPMC indikerer at HPMC med et blakningspunkt på minst 45,6°C er ønskelig når det gjelder det å oppfylle de fastsatte bestemmelsene for omeprazolfrigjøringshastighet, når blakningspunktbestemmelsen utføres i et kommersielt Mettler-instrument.

Blakningspunktbestemmelse av HPMC-typene i Mettler-instrumentet ble utført på

følgende måte. Blakningspunktet til HPMC-typene ble bestemt i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5. Den blandede oppløsningen hadde en pH i området 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPMC 6 csp i den blandede oppløsningen var 1,2% (vekt/vekt). Det er vesentlig for blaknings-punktbestemmelsens spesifisitet at dette systemet anvendes i det valgte instrumentet. Mettler-instrumentet omfatter følgende deler: Mettler FP90 sentralprosessor, FP81C

måleenhet og ME-18572 kokepunktrør. Et temperaturområde fra 35,0 til 55,0°C ble benyttet og en oppvarmingshastighet på 1,0°C/min. Resultatene er vist på fig. 1.

Et spektrofotometer utstyrt med en varmespiral og en omrøringsfunksjon ble alternativt benyttet for blakningspunktbestemmelsen. Konsentrasjonen av HPMC i bufferoppløs-ningen var 1,0% (vekt/vekt). Utstyret målte tilsvarende temperatur- og transmisjons-verdier. Det temperaturintervallet som er av interesse varierer avhengig av typen av HPMC-materialet som skal analyseres. Et temperaturområde på 35-50°C var relevant for de fleste prøver. En forsinkelsestid på 5 minutter ved hver ny temperaturinnstilling ble benyttet før transmisjonsavlesning. Resultatene er vist på fig. 2.

Eksempel 3:

Test av forskj elige typer av HPMC av lav viskositet benyttet som bindemiddel i fremstillingen av kjernemateriale for pellets. I. Kjernemateriale med følgende sammensetning ble fremstilt ved spraylagpåføring i et fluidisert sjikt. En vandig suspensjon av omeprazolmagnesiumsalt og HPMC ble sprøytet på sukkersfærer. To partier av pellets ble fremstilt ved bruk av henholdsvis HPMC type A og type B. Det samme partiet av omeprazol-Mg ble benyttet for begge forsøk.

De fremstilte pelletene ble testet med hensyn til omeprazolfrigivningshastighet i bufferoppløsning pH 6,8 med identisk sammensetning som i eksempel 1, 37°C, omrørerhastighet 100 omdr./min. Omezaprazolfrigivningen ble fulgt ved spektro-fotometrisk bestemmelse (302 nm) og resultatene er angitt i fig. 3. Kurvene viser at frigivningen av omeprazol ble forsinket for HPMC type A sammenlignet med type B. Siden pelletene ikke var belagt med et skillelag og et enterobelegglag så ble de ikke eksponert på forhånd overfor simulert gastrisk fluid.

Claims

1. Enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen innbefatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller et desintegreringsmiddel, og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, karakterisert ved at en hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med blakningspunkt på minst 45,6°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til systemet er 96%, er benyttet som et bindemiddel og/eller en bestanddel i det separerende laget, og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85, eller at HPMC-materialet benyttet som et bindemiddel og/eller en bestanddel i det separerende laget har en lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til et system er 95%, og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet av lav viskositet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet er benyttet som en bestanddel i et separerende lag.

3. Formulering ifølge krav 2, karakterisert ved at enterobelegglaget omfatter en metakrylsyre-kopolymer.

4. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet er benyttet som et bindemiddel.

5. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet har en viskositet på mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning.

6. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er omeprazol.

7. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av omeprazol.

8. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av (-)-enantiomeren av omeprazol.

9. Anvendelse av en kvalitet av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreringsmiddel og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, hvor det separerende laget omfatter et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

10. Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreirngsmiddel og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, og hvor det separerende laget omfatter et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

11. Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, i blanding med minst et bindemiddel, og på nevnte kjernemateriale minst et enterisk belegglag, og hvor nevnte bindemiddel er et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor, idet blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2%) (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

12. Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, i blanding med minst et bindemiddel, og på nevnte kjernemateriale minst et enterisk belegglag, hvor nevnte bindemiddel er et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor, idet blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9-11 eller 12, hvor HPMC-materialet har en viskositet på mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse og/eller et bindemiddel, formuleres til et kjernemateriale og et separerende lag belegglagpåføres på nevnte kjernemateriale, og deretter påføres et enterobelegglag, karakterisert ved at det separerende laget omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse og/eller et bindemiddel, formuleres til et kjernemateriale og et separerende lag belegglagpåføres på nevnte kjernemateriale, og deretter påføres et enterobelegglag, karakterisert ved at det separerende laget omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1%) (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert ■ gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, blandes med et bindemiddel og formuleres til et kjernemateriale, idet minst ett enterobelegglag påføres på nevnte kjernemateriale, karakterisert ved at bindemidlet omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, blandes med et bindemiddel og formuleres til et kjernemateriale, idet minst ett enterobelegglag påføres på nevnte kjernemateriale, karakterisert ved at bindemidlet omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.