NO328100B1 - Farmasoytisk formulering av omeprazol - Google Patents
Farmasoytisk formulering av omeprazol Download PDFInfo
- Publication number
- NO328100B1 NO328100B1 NO19995809A NO995809A NO328100B1 NO 328100 B1 NO328100 B1 NO 328100B1 NO 19995809 A NO19995809 A NO 19995809A NO 995809 A NO995809 A NO 995809A NO 328100 B1 NO328100 B1 NO 328100B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- omeprazole
- hpmc
- low viscosity
- binder
- core material
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 86
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 83
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 83
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 83
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 39
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 32
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 32
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000005562 fading Methods 0.000 claims description 10
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020038 Mg6Al2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- -1 carboxymethyl ethyl Chemical group 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en oral farmasøytisk formulering omfattende den syrelabile H<T>, K<+->ATPase-inhibitoren omeprazol. Formuleringen er i form av en multippelenhets-doseringsform omfattende enterisk belegglagdelte enheter av omeprazol. Mer spesielt omfatter enhetene et kjernemateriale av omeprazol og eventuelt en alkalisk reagerende substans, i blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreringsmiddel. Videre omfatter hver enhet et skillelag for å separere det enteriske belegglaget fra kjerne-materialet. Skillelaget og/eller det eventuelle bindemidlet består av en spesiell kvalitet av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), og eventuelt farmasøytiske eksipienser. Mer spesielt har HPMC-kvaliteten et spesifikt blakningspunkt.
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en spesifikk kvalitet av HPMC i fremstillingen av en farmasøytisk formulering omfattende omeprazol og fremgangsmåte for fremstilling av en slik formulering.
Omeprazol, et alkalisk salt derav, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, alle forbindelser som i det følgende refereres til som omeprazol, benyttes i behandlingen av mavesyrerelaterte sykdommer. Omeprazol og farmasøytisk akseptable salter derav er beskrevet i EP 5129, og noen spesielle alkaliske salter av omeprazol er beskrevet i EP 124 495 og WO95/01977. Visse salter av enkelt-enantiomerene av omeprazol og deres fremstilling er beskrevet i W094/27988.
Omeprazol er generelt kjent for å være nyttig for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og menneske ved regulering av mavesyresekresjon ved sluttrinnet i syre-sekresjonsbanen. I mer generell forstand kan den således benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og mennesker, inkludert f.eks. refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan den benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mavesyre-inhiber-ende effekt er ønskelig, f.eks. i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, i pasienter med symptomatisk gastro-øsofag reflukssykdom, og i pasienter med gastrinomer. Den kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å hindre aspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan den være nyttig i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Helicobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse, samt i behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert menneske. Omeprazol er imidlertid følsom overfor nedbrytning eller omdannelse i sure og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av sure forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkaliske forbindelser. Stabiliteten til omeprazol påvirkes også av fuktighet, varme, organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.
Med hensyn til omeprazols stabilitetsegenskaper er det åpenbart at en oral fast doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften og at omeprazol må overføres i intakt form til den delen av den gastrointestinale kanal der pH er nær nøytral og der hurtig absorpsjon kan foregå.
En farmasøytisk oral doseringsform av omeprazol beskyttes best mot kontakt med sur mavesaft ved hjelp av et enterisk belegglag. I EP 247 983 beskrives en slik enterisk belagt formulering av omeprazol. Formuleringen inneholder omeprazol i form av en kjerneenhet inneholdende omeprazol sammen med et alkalisk salt eller inneholdende et alkalisk salt av omeprazol eventuelt sammen med et alkalisk salt, hvor kjerneenheten er lagpåført med et skillelag og et enterisk belegglag. IWO 96/01623 er det beskrevet en
tablettert multippelenhets-doseringsformulering av omeprazol.
De orale formuleringene som er beskrevet i EP 247 983 og tablettformuleringene beskrevet i WO 96/01623 er enteriske belegglagpåførte formuleringer som omfatter eller kan omfatte et skillelag for å separere det sure enteriske beleggmaterialet fra omeprazol som er en syrefølsom substans. HPMC av lav viskositet kan benyttes som et bindemiddel i kjemematerialet eller som et lag som skiller kjemematerialet fra det enteriske belegglaget i de beskrevne formuleringene. Alle bestanddeler, inkludert HPMC-kvaliteter, som er benyttet i et farmasøytisk preparat må oppfylle strenge kriterier, slik som f.eks. betingelser som er definert i farmkopémonografier.
Frigjøringshastigheten for omeprazol fra en farmasøytisk doseringsform kan innvirke på den totale absorpsjons grade av omeprazol inn i det generelle kretsløp (Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) s. 113-120). Grensene for frigjøringshastigheten av omeprazolen fra den farmasøytiske formuleringen er derfor angitt i produktenes markedsføringsgodkjenning.
Det har nå overraskende blitt funnet at forskjellige partier av HPMC av lav viskositet, som oppfyller alle farmakopébetingelser, som benyttes som bindemiddel i formuleringen av omeprazolholdige kjerner eller som materiale for skillelaget i enteriske belegglagpåførte formuleringer av omeprazol, kan være forskjellige med hensyn til deres evne til å påvirke frigjøringshastigheten for omeprazol i simulert tarmfluid, USP, in vitro. Én parameter av interesse i HPMC-materialets evne til å innvirke på frigjør-ingshastigheten er dets vannoppløselighet.
Den vandige oppløseligheten av HPMC minsker med økende temperatur på grunn av polymerfaseseparering. Dette observeres som en blakning av polymeroppløsningen når temperaturen økes. Blakningspunkt er den temperatur ved hvilken denne polymer-fasesepareringen foregår. Blakningspunkt bestemmes ved måling av lystransmisjonen gjennom polymeroppløsningen. Lystransmisjonen til et spesifikt system der polymeren er oppløst, dvs. en transparent polymeroppløsning uten blakning, er definert som lystransmisjon 100%. I foreliggende oppfinnelse er blakningspunkt definert som temperaturen hvor lystransmisjonen til et spesifikt system er 96% når det anvendes et kommersielt instrument fra Mettler. For andre blakningspunktsystemer og
-instrumenter kan en annen lystransmisjon spesifiseres for hvert system.
Et problem som kan unngås med den nye formuleringen og anvendelsen av en spesifikk kvalitet av HPMC er at mengden av kassert produkt kan reduseres. Fra en økonomisk synspunkt er det fordelaktig å spesifisere og kontrollere HPMC-kvaliteten og holde avfallet av produsert farmasøytisk produkt lavt.
Det har nå blitt funnet at en kvalitet av HPMC med et blakningspunkt på ikke lavere enn 45,6°C, bestemt som den temperatur der lystransmisjonen til et spesifikt system er 96% målt med et Mettler FP90/FP 81C-instrument, er ønskelig i en enterisk belegglag-påført farmasøytisk formulering omfattende omeprazol. Når et annet instrument benyttes for bestemmelse, kan blakningspunktet alternativt spesifiseres som ikke lavere enn 44,5°C når det bestemmes som den temperatur der lystransmisjonen er 95% målt med et spektrofotometer. De to forskjellige apparatene som benyttes i blakningspunktbestemmelse er beskrevet mer detaljert i nedenstående eksperimentelle del. En øvre grense for blakningspunktet er ikke kritisk og det er derfor intet behov for å spesifisere denne.
HPMC-materialet benyttes som et bindemiddel og/eller som en bestanddel i et skillelag som separerer kjemematerialet fra det enteriske belegglaget. HPMC-kvaliteten som defineres i foreliggende oppfinnelse er ønskelig med henblikk på å oppfylle kriteriene hva angår frigjøringshastighet for omeprazol og for å være egnet for oral administrasjon av omeprazol.
Formuleringen, anvendelsen og fremgangsmåtene som tilveiebringes ifølge foreliggende oppfinnelse er som definert i de vedlagte patentkravene. Fig. 1 viser to grafiske fremstillinger som representerer to forskjellige partier av HPMC av lav viskositet betegnet type A og type B. De grafiske fremstillingene viser blaknings-punktbestemmelser for de to HPMC-partiene benyttet som en bestanddel i skillelaget beskrevet i nedenstående eksempel 1. Med et skillelag omfattende HPMC type A var frigjøringen av omeprazol ikke akseptabel for et farmasøytisk produkt, og med HPMC type B forekom ingen av de omtalte problemene med frigjøringshastigheten for omeprazol i en oral formulering. Fig. 2 viser det samme forsøket som fig. 1 beskrevet i eksempel 2 nedenfor, men blakningspunktbestemmelsen har blitt utført i et annet utstyr. Fig. 3 viser to grafiske fremstillinger som representerer frigjøringen av omeprazol fra kjemematerialet med to forskjellige partier av HPMC av lav viskositet benyttet som bindemiddel beskrevet i eksempel 3 nedenfor. Stolpene representerer standard gjennom-snittsfeil. Frigjøringen av omeprazol ble fulgt ved hjelp av spektrofotometriske bestemmelser ved 302 nm, og de grafiske fremstillingene viser at frigjøringen av omeprazol ble forsinket med et bindemiddel av HPMC type A sammenlignet med type
B.
Kjernematerialer
Omeprazol med formel Ia formuleres fortrinnsvis til et oralt preparat i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, slik som et alkalisk salt valgt fra gruppen av Mg<2+->, Ca<2_r->, Na<+-> og K<+->salter, mer spesielt Mg<2+->saltet. Omeprazol kan også benyttes i fonn av (-)-enantiomeren av omeprazol eller et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol. Kjemematerialet for de individuelle enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammen-settes og formuleres i overensstemmelse med forskjellige prinsipper, slik som beskrevet i EP 247 983 og WO 96/01623. Omeprazol blir f.eks. blandet med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av omeprazol i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver kan benyttes.
Omeprazol blir, eventuelt etter blanding med alkaliske forbindelser, fortrinnsvis blandet med egnede bestanddeler inkludert et bindemiddel og formulert til et kjernemateriale. Nevnte kjemematerialer kan fremstilles ved ekstrudering, sfæronisering, kuledannelse eller kompresjon ved anvendelse av forskjellige prosessutstyr. De formulerte kjeme-materialene kan ha en størrelse som er mindre enn ca. 2 mm. De fremstilte kjerne-materialene kan lagpåføres ytterligere med ytterligere bestanddeler, eventuelt omfattende aktiv substans og/eller kan benyttes for videre prosessering.
Inerte kimer lagpåført med aktiv substans (den aktive substansen er eventuelt blandet med alkaliske forbindelser) kan alternativt anvendes som kjernemateriale for den videre prosesseringen. Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen, kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukre, non-pareil-materialer og andre materialer, alene eller i blandinger.
Før kimene lagpåføres, f.eks. ved bruk av granulerings- eller spraybeleggings/- lagpåføringsapparatur, blir omeprazol blandet med et bindemiddel og eventuelt ytterligere komponenter. Slike ytterligere komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreirngsmidler, alkaliske additiver eller andre farma-søytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger.
Bindemidlene er f.eks. celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksy-propylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, sukre, stivelser og andre farmasøytisk akseptable substanser med kohesive egenskaper. Dersom hydroksypropylmetylcellulose anvendes som bindemidlet, så er den fortrinnsvis en HPMC-kvalitet som har et blakningspunkt på ikke under 45,6°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til et spesifisert system er 96% målt med et Mettler FP90/FP81C-instrument, eller HPMC-kvaliteten har alternativt et blakningspunkt på ikke under 44,5°C målt som den temperatur hvor lystransmisjonen er 95% målt med et spektrofotometer. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler, slik som f.eks. natriumlaurylsulfat.
Den aktive substansen kan også blandes med en alkalisk farmasøytisk akseptabel substans (eller substanser). Slike substanser kan velges blant, men er ikke begrenset til, substanser slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre; sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kopresipitat; substanser som normalt anvendes i antacid-preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesiumhydroks-yder; magnesiumoksyd eller komposittsubstanser, slik som Al203.6MgO.C02.12H20, Mg6Al2(OH)i6C03.4H20, MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O eller lignende forbindelser; organiske pH-bufrende substanser slik som trihydroksymetylaminometan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufrende substanser.
Det ovennevnte kjemematerialet kan alternativt fremstilles ved bruk av spraytørking eller sprayfryseteknikk.
Separerende lag
Kjemematerialet som inneholder omeprazol må, ifølge EP 247 983, skilles fra entero-beleggpolymeren(e) som inneholder frie karboksylgrupper, som ellers kan forårsake nedbrytning, misfarging av omeprazol under belegningsprosessen eller under lagring.
Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter det separerende laget (i det følgende også betegnet skillelaget) en spesiell kvalitet av HPMC av lav viskositet, spesielt en HPMC med en viskositet på fortrinnsvis mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning. Denne spesielle kvaliteten av HPMC bør fortrinnsvis ha et blakningspunkt på minst 45,6°C bestemt med et Mettler-instrument. Bestemmelsen av blakningspunktet kan utføres i et annet instrument og system som beskrevet i detalj i den eksperimentelle delen. Blakningspunktet bestemmes i en blandet dinatriumhydrogenfosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5. Den blandede oppløsningen som benyttes for blakningspunktbestemmelsen har en pH-verdi i området 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPMC i den blandede oppløsningen er 1,2% (vekt/vekt) for Mettler-instrumentet. Med hensyn til mer detaljert informasjon når det gjelder sammensetningen av den blandede oppløsningen, så vises det til nedenstående eksperimentelle del. HPMC-kvaliteten bestemmes alternativt ved en metode som korrelerer med de ovenfor beskrevne metodene, f.eks. NIR-spektrofotometri.
Additiver, slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, anti-klebemidler og anti-statiske midler, slik som f.eks. magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver, kan også inkluderes i separeringslaget (-lagene).
Cnterobelegglag
Ett eller flere enterobelegglag påføres på kjemematerialet som er dekket med et eller flere skillelag ved bruk av en egnet belegningsteknik. Enterobelegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i et egnet organisk oppløsningsmiddel. Som enterobelegglagpolymerer kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende benyttes: f.eks. oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, cellulose-acetatftalat, celluloseacetatbutyrat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypro-pylmetylcelluloseacetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen (andre) egnet(e) enterobelegglagpolymerer). Av miljømessige grunner kan en vandig belegningsprosess være foretrukket. I slike vandige prosesser er metakrylsyre-kopolymerer mest foretrukket.
Enterobelegglagene kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av ønskede mekaniske egenskaper, slik som fleksibilitet og hardhet av enterobelegglagene. Slike myknere er f.eks., men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere. Mengden av mykner optimaliseres for hver enterobelegglagformel, i forhold til valgt(e) enterobelegglagpolymer(er), valgt(e) mykner(e) og den påførte mengden av nevnte polymer(er). Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks. poly(etylakrylat, metylmetakrylat), anti-klebe- and anti-skummemidler kan også inkluderes i enterobelegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke film-tykkelse og for å minske diffusjon av sure mavesafter inn i den surhetsfølsomme aktive substansen.
For å beskytte den surhetsfølsomme aktive substansen utgjør enterobelegglaget (-lagene) fortrinnsvis en tykkelse på minst ca. 10 um. Maksimumtykkelsen til det (de) påførte enterobelegglaget (-lagene) begrenses normalt bare av prosesseringsbetingelser. Peilerene eller enhetene dekket med enterobelegglag kan ytterligere belegges med et eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på enterobelegglag-påførte pellets ved belegnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved bruk av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for lagpåføringsprosessen.
Sluttlig doseringsform
De fremstilte pelletene kan fylles i harde gelatinkapsler eller presses med egnede
tabletteksipienser til en tablettert multippelenhetsformulering. Sluttlige doseringsformer inkluderer brusende tabletter, og også kombinasjoner av omeprazol med andre aktive bestanddeler, slik som f.eks. antibakterielle substanser, NSAID(er), motilitetsmidler eller antacider.
Eksperimentell del
Eksempler 1 og 2:
Test av omeprazolpellets lagpåført med to forskjellige typer av HPMC av lav viskositet benyttet som en bestanddel i skillelaget.
Omeprazolpellets fremstilt ifølge beskrivelsen i EP 247 983 (tilsvarer pellets fra en Losec®-kapsel) ble testet med hensyn til frigivningshastighet av omeprazol. Ifølge markedsføringsgodkjennelsen for Lose®-kapselformuleringen må minst 75% av omeprazolen i en dose frigis i løpet av 30 sekunder i en bufferoppløsning.
Pelletene ble foreksponert overfor simulert gastrisk fluid USP (uten enzym) ved 37°C i 2 timer. Deretter ble legemiddelfrigivningen i bufferoppløsning pH 6,8 ved 30 minutter bestemt ved bruk av væskekromatografi. Bufferoppløsningen pH 6,8 var en blanding av 100,0 deler av simulert gastrisk fluid USP (uten enzym) og 80,0 deler av 0,235 M dinatriumhydrogenfosfatoppløsning, pH bør være mellom 6,75 og 6,85. Det simulerte gastriske fluidet USP (uten enzym) ble fremstilt ved oppløsning av 2,0 g NaCl og 7,0 ml kons. HC1 og vann ble tilsatt til 1000 ml. 0,235 M dinatriumhydrogenfosfat-oppløs-ningen ble fremstilt ved oppløsning av 41,8 g Na2HP04.2H20 og vann ble tilsatt til 1000 ml.
Sammensetningen til de testede omeprazolpelletene var som følger.
I. Kjemematerialet med følgende sammensetning ble fremstilt.
Kjernemateriale
II. Det fremstilte kjemematerialet ble belegglagpåført med et skillelag bestående av HPMC, type A eller type B. Skillelagene med følgende sammensetning ble påført i den angitte mengden.
Skillelag
III. Det fremstilte kjemematerialet med et skillelag ble ytterligere belegglagpåført med et enterobelegg med følgende sammensetning.
Enterobelegglag
Omeprazolpellets fremstilt med skillelag av to forskjellige kvaliteter av HPMC 6 cP, dvs. type A og type B, ble testet ifølge beskrivelsen ovenfor. Pelletene ble fremstilt fra det samme partiet av omeprazol, og med det samme enterobeleggmaterialet. Frigivningen av omeprazol i løpet av 30 minutter i en bufferoppløsning ble bestemt.
Blakningspunktbestemmelse ble utført med to forskjellige apparaturer. I eksempel 1 ble et kommersielt utstyr fra Mettler benyttet og i eksempel 2 ble det benyttet et spektrofotometer utstyrt med en varmespiral og omrøringsfunksjon. Forsøksbetingelsene og benyttede apparaturer er beskrevet nedenfor.
Resultatene fra blakningspunktbestemmelse for de to HPMC-kvalitetene er vist på fig. 1 og 2. Som det fremgår fra ovenstående tabell med HPMC type A var omeprazolfrigiv-ningen ikke akseptabel for et farmasøytisk produkt, men med HPMC type B forekom ingen av de omtalte problemene med omeprazolfrigivningshastigheten i en oral formulering.
Resultater fra en rekke forsøk med forskjellige partier av HPMC indikerer at HPMC med et blakningspunkt på minst 45,6°C er ønskelig når det gjelder det å oppfylle de fastsatte bestemmelsene for omeprazolfrigjøringshastighet, når blakningspunktbestemmelsen utføres i et kommersielt Mettler-instrument.
Blakningspunktbestemmelse av HPMC-typene i Mettler-instrumentet ble utført på
følgende måte. Blakningspunktet til HPMC-typene ble bestemt i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5. Den blandede oppløsningen hadde en pH i området 6,75-6,85. Konsentrasjonen av HPMC 6 csp i den blandede oppløsningen var 1,2% (vekt/vekt). Det er vesentlig for blaknings-punktbestemmelsens spesifisitet at dette systemet anvendes i det valgte instrumentet. Mettler-instrumentet omfatter følgende deler: Mettler FP90 sentralprosessor, FP81C
måleenhet og ME-18572 kokepunktrør. Et temperaturområde fra 35,0 til 55,0°C ble benyttet og en oppvarmingshastighet på 1,0°C/min. Resultatene er vist på fig. 1.
Et spektrofotometer utstyrt med en varmespiral og en omrøringsfunksjon ble alternativt benyttet for blakningspunktbestemmelsen. Konsentrasjonen av HPMC i bufferoppløs-ningen var 1,0% (vekt/vekt). Utstyret målte tilsvarende temperatur- og transmisjons-verdier. Det temperaturintervallet som er av interesse varierer avhengig av typen av HPMC-materialet som skal analyseres. Et temperaturområde på 35-50°C var relevant for de fleste prøver. En forsinkelsestid på 5 minutter ved hver ny temperaturinnstilling ble benyttet før transmisjonsavlesning. Resultatene er vist på fig. 2.
Eksempel 3:
Test av forskj elige typer av HPMC av lav viskositet benyttet som bindemiddel i fremstillingen av kjernemateriale for pellets. I. Kjernemateriale med følgende sammensetning ble fremstilt ved spraylagpåføring i et fluidisert sjikt. En vandig suspensjon av omeprazolmagnesiumsalt og HPMC ble sprøytet på sukkersfærer. To partier av pellets ble fremstilt ved bruk av henholdsvis HPMC type A og type B. Det samme partiet av omeprazol-Mg ble benyttet for begge forsøk.
De fremstilte pelletene ble testet med hensyn til omeprazolfrigivningshastighet i bufferoppløsning pH 6,8 med identisk sammensetning som i eksempel 1, 37°C, omrørerhastighet 100 omdr./min. Omezaprazolfrigivningen ble fulgt ved spektro-fotometrisk bestemmelse (302 nm) og resultatene er angitt i fig. 3. Kurvene viser at frigivningen av omeprazol ble forsinket for HPMC type A sammenlignet med type B. Siden pelletene ikke var belagt med et skillelag og et enterobelegglag så ble de ikke eksponert på forhånd overfor simulert gastrisk fluid.
Claims (17)
1.
Enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen innbefatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller et desintegreringsmiddel, og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, karakterisert ved at en hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med blakningspunkt på minst 45,6°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til systemet er 96%, er benyttet som et bindemiddel og/eller en bestanddel i det separerende laget, og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85, eller at HPMC-materialet benyttet som et bindemiddel og/eller en bestanddel i det separerende laget har en lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C bestemt som den temperatur hvor lystransmisjonen til et system er 95%, og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet av lav viskositet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
2.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet er benyttet som en bestanddel i et separerende lag.
3.
Formulering ifølge krav 2, karakterisert ved at enterobelegglaget omfatter en metakrylsyre-kopolymer.
4.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet er benyttet som et bindemiddel.
5.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at HPMC-materialet av lav viskositet har en viskositet på mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning.
6.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er omeprazol.
7.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av omeprazol.
8.
Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er et magnesiumsalt av (-)-enantiomeren av omeprazol.
9.
Anvendelse av en kvalitet av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreringsmiddel og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, hvor det separerende laget omfatter et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
10.
Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, den aktive bestanddelen er i blanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som et bindemiddel, fyllstoff og/eller desintegreirngsmiddel og på nevnte kjernemateriale et separerende lag og et enterobelegglag, og hvor det separerende laget omfatter et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor og hvor blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
11.
Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, i blanding med minst et bindemiddel, og på nevnte kjernemateriale minst et enterisk belegglag, og hvor nevnte bindemiddel er et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor, idet blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2%) (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
12.
Anvendelse av en kvalitet av hydroksyspropylmetylcellulose (HPMC) av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, i fremstillingen av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol, hvor formuleringen omfatter et kjernemateriale av den aktive bestanddelen og eventuelt en alkalisk reagerende forbindelse, i blanding med minst et bindemiddel, og på nevnte kjernemateriale minst et enterisk belegglag, hvor nevnte bindemiddel er et HPMC-materiale av lav viskositet med et blakningspunkt som definert ovenfor, idet blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
13.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9-11 eller 12, hvor HPMC-materialet har en viskositet på mindre enn 7,2 cP i 2% vandig oppløsning.
14.
Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse og/eller et bindemiddel, formuleres til et kjernemateriale og et separerende lag belegglagpåføres på nevnte kjernemateriale, og deretter påføres et enterobelegglag, karakterisert ved at det separerende laget omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
15.
Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse og/eller et bindemiddel, formuleres til et kjernemateriale og et separerende lag belegglagpåføres på nevnte kjernemateriale, og deretter påføres et enterobelegglag, karakterisert ved at det separerende laget omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1%) (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert ■ gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, blandes med et bindemiddel og formuleres til et kjernemateriale, idet minst ett enterobelegglag påføres på nevnte kjernemateriale, karakterisert ved at bindemidlet omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 45,6°C hvorved lystransmisjonen til et system er 96%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1,2% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av en enterisk belagt oral farmasøytisk formulering som definert i krav 1, hvor den aktive substansen eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, blandes med et bindemiddel og formuleres til et kjernemateriale, idet minst ett enterobelegglag påføres på nevnte kjernemateriale, karakterisert ved at bindemidlet omfatter en hydroksypropylmetylcellulose HPMC av lav viskositet med et blakningspunkt på minst 44,5°C hvorved lystransmisjonen til et system er 95%, og blakningspunktet bestemmes på følgende måte: HPMC-materialet oppløses i en konsentrasjon på 1% (vekt/vekt) i en blandet oppløsning av fosfatbuffer 0,235 M og simulert gastrisk fluid pH 1,2 i mengdeforholdene 4:5 ved en pH-verdi i området 6,75-6,85.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702000A SE9702000D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | New pharmaceutical formulation |
PCT/SE1998/000922 WO1998053803A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Pharmaceutical formulation of omeprazole |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995809D0 NO995809D0 (no) | 1999-11-26 |
NO995809L NO995809L (no) | 2000-01-28 |
NO328100B1 true NO328100B1 (no) | 2009-12-07 |
Family
ID=20407122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995809A NO328100B1 (no) | 1997-05-28 | 1999-11-26 | Farmasoytisk formulering av omeprazol |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6090827A (no) |
EP (1) | EP0984773B1 (no) |
JP (1) | JP4649001B2 (no) |
KR (1) | KR100540721B1 (no) |
CN (1) | CN1123338C (no) |
AR (1) | AR012698A1 (no) |
AT (1) | ATE234078T1 (no) |
AU (1) | AU722879B2 (no) |
BR (1) | BR9809484A (no) |
CA (1) | CA2290531C (no) |
CZ (1) | CZ298972B6 (no) |
DE (1) | DE69812089T2 (no) |
DK (1) | DK0984773T3 (no) |
DZ (1) | DZ2494A1 (no) |
EE (1) | EE03903B1 (no) |
EG (1) | EG24044A (no) |
ES (1) | ES2195342T3 (no) |
HK (1) | HK1025744A1 (no) |
HR (1) | HRP980260B1 (no) |
HU (1) | HU229154B1 (no) |
ID (1) | ID24654A (no) |
IL (1) | IL132895A0 (no) |
IS (1) | IS2856B (no) |
MA (1) | MA26497A1 (no) |
MY (1) | MY122298A (no) |
NO (1) | NO328100B1 (no) |
NZ (1) | NZ500886A (no) |
PL (1) | PL194634B1 (no) |
PT (1) | PT984773E (no) |
RS (1) | RS49629B (no) |
RU (1) | RU2207121C2 (no) |
SA (1) | SA98190304B1 (no) |
SE (1) | SE9702000D0 (no) |
SI (1) | SI0984773T1 (no) |
SK (1) | SK286625B6 (no) |
TN (1) | TNSN98068A1 (no) |
TR (1) | TR199902890T2 (no) |
TW (1) | TW575435B (no) |
UA (1) | UA71541C2 (no) |
WO (1) | WO1998053803A1 (no) |
ZA (1) | ZA984178B (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
ATE526022T1 (de) * | 1998-04-20 | 2011-10-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stabilisierte zusammenstellungen die benzimidazole enthalten |
SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
FR2843121B3 (fr) | 2002-08-02 | 2004-09-10 | Rhodia Chimie Sa | Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent |
US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
AU2004208606B2 (en) | 2003-01-29 | 2009-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
JP4567340B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2010-10-20 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤の製造方法 |
ZA200506397B (en) * | 2003-01-29 | 2006-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Process for producing coated preparation |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
CN1311824C (zh) * | 2004-04-21 | 2007-04-25 | 常州市第四制药厂有限公司 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
EP1747800B1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-03-18 | Rottapharm S.p.A. | Combination of itriglumide and proton pump inhibitors in the treatment of gastrointestinal and related disorders |
EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
KR101436516B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2014-09-02 | 주식회사태평양제약 | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 |
CN104940127A (zh) * | 2007-09-28 | 2015-09-30 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 含有埃索美拉唑的药物组合物 |
HUE028919T2 (en) * | 2008-03-28 | 2017-01-30 | Ferrer Int | Capsules for preventing cardiovascular diseases |
NZ602496A (en) | 2008-08-19 | 2013-09-27 | Xenoport Inc | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
EP2887933A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | XenoPort, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
JP2015527372A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート,インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
CN102961356A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 山西云鹏制药有限公司 | 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法 |
WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | (n,n-二乙基胺甲醯基)甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
WO2015042294A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US20230058473A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | Towa Pharmaceutical Co., Ltd. | Esomeprazole oral preparation and method for producing the same |
KR102432084B1 (ko) | 2021-11-16 | 2022-08-12 | 알리코제약(주) | S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제 |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
JPH05255088A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-10-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
JP2669446B2 (ja) * | 1992-03-23 | 1997-10-27 | 信越化学工業株式会社 | 医薬品コーティング液用原料粉粒体 |
JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
DE723436T1 (de) * | 1994-07-08 | 1997-09-11 | Astra Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1997
- 1997-05-28 SE SE9702000A patent/SE9702000D0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-14 HR HR980260A patent/HRP980260B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AR ARP980102246A patent/AR012698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 MA MA25077A patent/MA26497A1/fr unknown
- 1998-05-15 TW TW87107541A patent/TW575435B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DZ DZ980104A patent/DZ2494A1/xx active
- 1998-05-18 ZA ZA984178A patent/ZA984178B/xx unknown
- 1998-05-18 EP EP98924700A patent/EP0984773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 PT PT98924700T patent/PT984773E/pt unknown
- 1998-05-18 NZ NZ500886A patent/NZ500886A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DK DK98924700T patent/DK0984773T3/da active
- 1998-05-18 HU HU0002182A patent/HU229154B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 US US09/077,717 patent/US6090827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 SI SI9830433T patent/SI0984773T1/xx unknown
- 1998-05-18 WO PCT/SE1998/000922 patent/WO1998053803A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 RS YUP-608/99A patent/RS49629B/sr unknown
- 1998-05-18 ID IDW991448A patent/ID24654A/id unknown
- 1998-05-18 AU AU76803/98A patent/AU722879B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 JP JP50056299A patent/JP4649001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 SK SK1590-99A patent/SK286625B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 UA UA99116247A patent/UA71541C2/uk unknown
- 1998-05-18 PL PL98337237A patent/PL194634B1/pl unknown
- 1998-05-18 KR KR1019997011083A patent/KR100540721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 ES ES98924700T patent/ES2195342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 CZ CZ0420299A patent/CZ298972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 AT AT98924700T patent/ATE234078T1/de active
- 1998-05-18 TR TR1999/02890T patent/TR199902890T2/xx unknown
- 1998-05-18 EE EEP199900540A patent/EE03903B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 IL IL13289598A patent/IL132895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 DE DE69812089T patent/DE69812089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 CN CN98805564A patent/CN1123338C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 RU RU99126869/14A patent/RU2207121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BR BR9809484-0A patent/BR9809484A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 CA CA002290531A patent/CA2290531C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-21 TN TNTNSN98068A patent/TNSN98068A1/fr unknown
- 1998-05-25 EG EG56898A patent/EG24044A/xx active
- 1998-05-27 MY MYPI98002355A patent/MY122298A/en unknown
- 1998-07-19 SA SA98190304A patent/SA98190304B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5245A patent/IS2856B/is unknown
- 1999-11-26 NO NO19995809A patent/NO328100B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-10 HK HK00105002A patent/HK1025744A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328100B1 (no) | Farmasoytisk formulering av omeprazol | |
AU774278B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
RU2166935C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека | |
RU2160094C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний | |
US5690960A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
EP0768872A1 (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
WO2005034924A1 (en) | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation | |
JP2023543252A (ja) | 腸溶性ペレット及びその製造方法並びにそれを含む製剤 | |
AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
MXPA99010910A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |