TW575435B - Pharmaceutical formulation of omeprazole - Google Patents
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Description
575435
發明説明（！） 發明範圍 本發明係有關包含酸不穩定性Η +，κ + -三磷酸腺甞酶抑 制劑歐晋唾的口服醫藥調配物。該調配物採取包含歐普唑 的包有％基衣的塗層單元之多單元劑型形式。更特定言之 ’單元包含歐普唑的芯材，並視需要鹼性反應物質，與一 種或多種醫藥上可接受的_賦形劑（諸如黏合劑、填充劑和 /或朋解劑）混合。此外，每一單元包含分離層，以使包 有腸溶衣的塗層與芯材分開。—分離層和/或視需要黏合劑 由特定性質的羥丙基甲基纖維素（HPMC)組成，並視需要 醫藥賦形劑。更特定言之，ΗΡΜ(：的性質具有特定濁點。 此外’本發明涉及在製造醫藥調配物（含有歐普峻）時使 用特足性質的HPMC，以及在醫學中使用這一醫藥調配物。 發明背景 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 歐普唑及其鹼性鹽、歐普唑的（_)_對映異構體以及歐普 唑的卜）-對映異構體的鹼性鹽，所有化合物在下文都稱之 爲歐晋唑，用於治療與胃酸有關的疾病。歐普唑及其醫藥 上可接受的鹽敘述於歐洲專利5 1 2 9，歐普峻有些特定的 鹼性鹽敘述於歐洲專利1 2 4 4 9 5和世界專利9 5 / 〇丨9 7 7。 歐普唑的單種異構體的某些鹽及其製備法敘述於世界專利 94/27988 。 通常知道歐普峻具有抑制哺乳動物和人類胃酸分泌的用 途’通過在酸分泌途徑的最後步驟控制胃酸分泌。故在更 一般的意義上説，歐普唑可用於防治哺乳動物和人類與胃 酸有關的疾病，如包括回流性食管炎、胃炎、十二 ；
— (請先閲讀背面之注意事f再填寫本頁) 575435 A-7 ~---- 五、發明説明（2 ) — ~-- 二ί靥t十t指腸潰瘍。此外，可用於需要胃酸抑制作 /八他胃腸道病變，如非留體抗炎類藥物治療患者、非 ^性消心良患者、有麵的胃料回紐疾病患者和 々、素瘤%、者良晋唑也可用於在加強醫療情況下的患者 心丨生上Θ腸迢出血手術前後患者，以預防胃酸吸入，以 2預防和治療應激反應性㈣形成。此外，歐普峻可用於 ^瘭牛皮癬和治纟幽門螺旋桿菌感染以及與這些有關的疾 病’同樣可用於治療或預防哺乳動物（包括人類）的炎症情 況〇 然而，歐普唑在酸性和中性介質内易於降解或轉變。降 解由酸性化合物催化，在與鹼化性化合物的混合物中穩定 。歐晋唑的％足性也受濕度、熱和有機溶劑以及在某種程 度上受光線的影響。 就歐普唑的穩定性性質而言，顯然口服固體劑型一定要 避免與鉍性胃液接觸，歐普唑必須以完整形式轉移至胃腸 道的那邵份，該處所接近中性，且可迅速吸收。 預防歐普峻的口服醫藥劑型與酸性胃液接觸以包有腸溶 衣的塗層最佳。歐洲專利2 4 7 9 8 3敘述了歐普唑的這一包 有腸溶衣的調配物。該調配物含有採取核心單元形式的歐 普唆，核心單元含有歐普唑和參性鹽，或含有歐普唑的鹼 性鹽’視需要與驗性鹽，核心單元以分離層和包有腸溶衣 的塗層塗覆。世界專利90/01623敘述了歐普唑的多單元 壓片配料調配物。 歐洲專利2 4 7 9 8 3中所述口服調配物和世界專利 _____~ 5 - _______ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事^存填^·本頁) .4
1T 經濟部中夾標準局負工消费合作社印製 575435 A亏 〜一 _ _ B7 五、發明説明（3 ) 96/0 1 623中所述片劑調配物爲包有腸溶衣的塗層調配物 ，含有或可能含有分離層，使酸性包有腸溶衣的物質與酸 敏感性物質歐普唑分開。低黏度HPMC可在芯材中用作黏 合劑，或在所述凋配物中用作使芯材與包有腸溶衣的塗層 分開的層。在醫藥製劑中使用的所有成份，包括HpMc^4 貝，必須滿足嚴格的標準_，.諸如在藥典專著中所確定的規 格。 歐普唑從醫藥劑型中的釋放率可影響進入體循環的歐普 啼吸收總量[P 11 b r a n t和C e d e r b e r g < <斯堪的那維亞胃腸 迢雖誌>> l 9 8 5，20(增刊丨08)ρ·丨丨％ uo]。故歐普唑從 醫藥調配物中的釋放率範圍陳述於產品銷售的批准書内。 現已令人驚奇地發現，不同批號的低黏度H p M c (能滿 足王。卩藥典要求’用作黏合劑以形成含歐普峻的芯材，或 用作歐晋唑的包有腸溶衣的塗層調配物之分離層的材料） 全美國藥典仿腸液内影響歐普唑體外釋放率的能力可以不 同。Η P M C影響釋放率的能力中令人關注的一個參數爲其 水溶性。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 由於聚合物相分離，HPMC的水溶性隨溫度之增高而降 低。當溫度增鬲時，觀察到聚合物溶液呈現混濁。濁點爲 此聚合物相分離發生時的溫度一。通過測量聚合物溶液的光 处射，確足濁點。溶解聚合物的特定系統（即無混濁的透 明聚合物溶液）之光透射被定義爲光透射100%。在此專利 申叫曰中濁點的定義爲，當使用來自Mettler的商品儀 备時特定系統的光透射爲9 6 %時的溫度。對於其他濁點系 575435 、發明説明（ 統和儀器，可爲每一系統規定另外的光透射。 二τ物和使用特定性質的HPMC可避免的問題爲可減 /丟棄的產物量。從經濟觀點看，岐並控制HPMC^ 和維持醫藥產物低量丟棄是有利的。 發明大綱 現已發現，具有不小於45 6。〇濁點（由FP 9〇心8 1(：儀為測量’當特定系統的光透射爲96%時的溫 度）的hpmc的性質在含有歐^普峻的包有腸溶衣的塗層醫 藥調配物中是令人滿意的。當另一儀器用於測定時，濁買占 可規定爲不小於44YC，當以分光光度計測量光透射爲 95%時的溫度。用於濁點測定的兩種不種儀器詳述於以下 實驗部份。濁點的上限並不是關键性的，故毋需規定。 HPMC用作黏合劑和/或作爲使芯材與包有腸溶衣的塗 層分開的分離層之成份。在本專利申請書中定義的HPMc 性質在滿足歐普唑釋放率的標準和適於歐普唑口服投藥方 面疋令人滿思的0 附圖詳述 圖1顯示表示兩種不同批號名爲A型和B型的低黏度 Η P M C的兩圖。圖形顯示用作以下實例丨中所述分離層的 成份的兩批Η P M C之濁點測定。用含有a型Η P M C的分離 層，對於醫藥產物歐普唑的釋放是不可接受的，用Β型 Η P M C，未出現討論過的在口服調配物中歐普唑釋放率的 問題。圖2顯示如以下實例2中所述圖1的同樣實驗，但濁 點測定在另外的設備中進行。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) Α4規格（2ι〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事束再填t本頁) 、丁 、-'u 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 575435 A7 B7 五、發明説明（ 圖3顯示表示歐普唆從以下實例3中所述以兩批不同的低 黏度HPMC用作合劑的芯材肖釋放的兩圖。短橫線代表 均値的標準誤。歐普㈣釋放隨後在3G2毫微米以分光光 度法測定，圖形顯示，與BSHPMC相比，用^HpMc 黏合劑時歐普唑的釋放延遲。 — 詳細内容 _ _ . 芯材 式la歐普唑，以醫藥上可_接受的鹽（諸如選自Mg2+、 P+、Na+和K+鹽的鹼性鹽）的形式調配入口服組合物較 佳，以M g鹽更佳。也可以歐普唑的（_) _對映異構體或 歐普唑的（-)-對映異構體的鹼性鹽之形式使用歐普唑。
C -- (請先閱讀背面之注意泉項再填·寫本頁)
OCH
(la) 經濟部中夾標準局工消费合作社印裂 可按照不同的原理，諸如在已併爲本文參考文獻的歐洲 專利247 983和世界專利96/21 623中所述者，組成或調 配用於包有腸溶衣的個別地塗層的藥丸之芯材。例如，歐 晋唑與醫藥成份混合，以得到較佳處理和加工性質以及在 最後混合物中歐普唑的合適濃度。可使用諸如填充劑、黏 合別、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他醫藥上可接受 -8 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐）
的添加劑等醫藥成份。 較佳的是，歐普唑，視需要在與鹼性化合物混合後，與 包括黏合劑在内的合適成份混合，並調配入芯材中。該芯 材可使用不同的工藝設備由擠壓/團成球狀、造球作用或 壓縮而製造。調配的芯材之大小可小於約2毫米。製得的 芯材可與另外的成份，視需要包含活性物質，進一步塗層 和/或用於再加工。 以活性物質（活性物質視需—要與鹼性化合物混合广塗層的 惰性晶種可用作再加工的芯材。以活性物質塗層的晶種可 爲含有單獨或在混合物中的不同氧化物、纖維素、有機聚 合物和其他物質的水不溶性晶種，或爲含有單獨或在混合 物中的不同典機鹽、糖、糖粒或其他物質的水溶性晶種。 在晶種塗層前，如通過使用成粒或喷霧塗層/分層設備 ，歐普唑與黏合劑混合，並視需要與另外成份。這類另外 的成份可爲單獨的或在混合物中的黏合劑、表面活性劑、 填充劑、崩解劑、驗性添加劑或其他醫藥上可接受的成份。 經濟部中央標準局員工消f合作社印聚 ----------- (請先閱讀背面之注意事肩再填弩本頁) 黏合劑如爲纖維素（諸如幾丙基甲基纖維素、羧丙基纖 維素、微晶纖維素和叛甲基纖維細）、聚乙晞㈣燒網 、糖、殿粉和具有黏著性質的其他醫藥上可接受的物質。 如經丙基甲基纖維素用作黏，，以具有不小於45代濁 點（以Me⑴er FP90/FP81C儀器測定當規定系統光透射 爲96%時的溫度）性質的HPMC較佳，或ΗρΜα質具有 不小於44.5Τ：的濁點（以分光光度計測定光透射爲95%時的 溫度在醫藥上可接受的非離子型或離子型表面活性
575435 B7 五 、發明説明( 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 組中可找到合適的表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉。 活性物質也可與醫藥上可接受的鹼性物質（或多種物質） 混合。這類的物質可選自，但並不限於，以下物質，諸如 嶙酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的無機或有機弱酸之鈉、 卸鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉澱，通常用 於杬酸製劑中的物質，諸如氫氧化鋁，鈣和鎂；氧化鎂或 複口物，堵如 Al2〇3.6Mg〇.C〇2.12H20，Mg6Al2(〇H)16C03.4H2〇 MgO.AhOuSiCVnH^O或類似物化合物；有機pH缓衝物 貝，堵如二羥甲基甲胺、鹼性胺基酸及其鹽，或其他類似 的醫藥上可接受的p Η緩衝物質。 上述芯材可用噴霧乾燥或噴霧凝結技術製備。分離層 έ有歐晋峻的芯材必須按照歐洲專利2 4 7 9 8 3與含有自 由羧基的包有腸溶衣的聚合物分開，否則在塗層過程中或 在儲存期間可導致歐普唑降解/脱色。 按照本發明，分離層包括低黏度Η P M C的特別性質，特 別是具有在2%水溶液内小於72厘泊較佳黏度的Hp MC。 HPMC的這一特別性質應具有由从以^“儀器測定的至少 45.6 C的濁點較佳。濁點測定可如在實驗部份中詳述的在 其他儀器和系統中進行。濁；^在比例爲4:5的〇 23 5 Μ· 故氫二納緩衝液與ρ Η丨.2仿胃液的混合液中測定。用於濁 點測足的混合液之1)11爲6 75 _ 6 8 5。用於MetUer儀器的 奶合液中Η P M C的濃度爲1 2 % (重量/重量）。混合物組 成的更詳信息見以下實驗部份。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 f 訂 4 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公楚 575435 五、 ΛτΊ Β7 發明説明（8 Η P M C性質由與上述方法古
線分光光度術。万法有闕的方法測定，如由近紅夕I
内也可包括添加劑，諸如增_、著㈣H :::劑、防黏劑和抗靜電劑。其例子諸如硬脂酸鎂、二 乳化鈇、滑石和其他添加劑。 包有腸溶衣的塗層 … A使用合適的塗層技術，將—個或多個包有腸溶衣的塗居 7加於以分離層覆蓋的芯料。包有腸溶衣的塗層材㈣ 在水中或合通有機溶劑中分散或溶解。可分別或合併使用 以下一個或多個包有腸溶衣的塗層聚合物；例如，豈 酸共聚物的溶液或分散系統、乙酸鄭苯二甲酸纖維素、乙 1:1纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀 酸經丙基甲基纖維素、#乙_苯二甲酸乙料、乙酸苯 一,纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠片或其他合適的包 有腸溶衣的塗層聚合物。由於保護環境的理由，以含水塗 層方法^佳。在這類含水方法中，以異丁晞酸共聚㈣佳。 怒濟部中央標準局賀工消費合作社印製 包有腸溶衣的塗層可含有醫藥上可接受的增塑劑，以得 到理想的物理性f，諸如包有腸録的塗層之_性和硬 度。這類增塑劑爲，例如，但不限於，甘油三乙酸酯、檸 棣鉍酯、鄰苯二甲酸酯、癸二萝二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二 酉予、多乙氧基醚或其他增塑劑。就每一包有腸溶衣的塗層 配方而言，使增塑劑的量最優化，相對於特定包有腸溶衣 的塗層聚合物、特定增塑劑和該（或該類）聚合物的施用量 。包有腸落衣的塗層包括添加劑，諸如分散劑、著色劑、 本纸張尺度適用中關家轉（CNS) A4規格（2iGX 297公麓） 575435
經濟部中夾標準局員工消费合作社印^ 五、發明説明（ 色素、聚合物(如聚曱烯酸乙酯、聚曱基丙晞酸甲酯）、防 黏劑和防沫劑。可添加其他化合物以增加膜的厚度並減少 故性胃液擴教進入酸敏感性活性物質。 爲保護酸敏感性活性物質，包有腸溶衣的塗層以组成至 少約10微米的厚度較佳，施用的包有腸溶衣的塗層之最大 厚度僅由加工條件所限制 以包有腸溶衣的塗層覆蓋的藥丸或單元可以一個或多個 額外塗層進一步覆盍。在合適的設備諸如塗層盤、塗層成 粒機或流化床儀器中使用用於塗層法的水和/或溶劑，額 外塗層可用塗層法施加至包有腸溶衣塗層的藥丸。 最後劑型 製備的藥丸可裝入硬膠囊或與合適的片劑賦形劑壓縮入 壓片的多單元劑型。最後劑型包括泡騰片，也包括歐普唑 與其他活性成份諸如抗細菌物質、非留體抗炎類藥物、游 動劑或抗酸劑的組合。 實驗部份 貫驗1和2 : 測忒以用作分離層成份的兩類不同低黏度Η ρ μ c塗層的 歐普也藥丸。 測試按照歐洲專利2479 8 3乞的敘述製備的歐普唑藥丸（ 相當於來自Lose c®膠囊的藥丸）之歐普唑釋放率。按照 L〇sec®膠囊調配物的銷售批准書，一劑中的歐普唑必須 至少有7 5 %在缓衝液中於3 〇分鐘内釋出。 藥丸在3 7 °C預暴露於美國藥典仿胃液（不含酶）中2小時 ___ _ ~ 12 -____ 本纸張尺度適/W關家標·_ ( CNS ) A4規格（21()>< 297公麓）一 " —- (請先閱讀背面之注意事•項再填^*本頁) d 訂 575435 A^J B7 五、發明説明（10 。其後以液相色譜法測定3 0分鐘内在ρ η 6.8緩衝液中的藥 物釋放。p Η 6.8缓衝液爲1 〇 〇 . 〇份美國藥典仿胃液（不含 酶）與8 0.0份〇 · 2 3 5 Μ磷酸氫二鈉溶液的混合液，ρ η應在 6.75與6.85之間。溶解2.0克NaCl和7.0毫升濃HC1，炎 加水至1 0 0 0毫升，以製備美國藥典仿胃液（不含酶）。溶 解4 1.8克Na2HPO4·2H2G)，並加水至 1 000 毫升，以製備 〇 . 2 3 5 Μ磷酸氫二鈉溶液。 受試歐普咬藥丸之組成如I。 I.製備具有以下組成的芯材。 芯材 歐普唾 甘露糖醇 羥丙基纖維素 微晶纖維素 無水乳糖 骑酸氫二鈉 十一 fe基硫酸鋼 水 10.4 74.3 3.1 2.1 4.2 什克 仟克 仟克 讦克 仟克 約 0.4 1 仟克 0.2 6 仟克 19 什克 經濟部中央標準局負工消费合作社印繁 13 - Π .製備的芯材以由A型或B型Η Ρ M C組成的分離層塗層， 具有以下組成的分離層以規客量施用。 分離層 以上未塗層藥丸 12〇 仟克 無丙基甲基纖維素6厘泊 4.8 仟克 & 9 6 仟克 本纸張尺度賴巾_家料“ CNS )以規格（別心祕楚） 575435 A-7 B7 五、 發明説明（ 11 1II ·製備的具有分離層的芯材以具有以下組成的包有腸溶 衣的塗層進一步塗覆。 包有腸溶衣的塗層 以上製備的藥丸 異丁烯酸共聚物 聚乙二醇 水 按照以上敘述，測試以兩種不同性質6厘泊η P M C (即A 型和B型）之分離層製備的歐普唑藥丸。藥丸從同一批歐普 峻製備，包有腸溶衣的物質相同。測定缓衝液中3 〇分鐘内 歐普唑的釋放。 濁點測定以兩種不同的儀器進行。在實例1中使用來自 Mettler的商品設備，在實例2中使用配備加熱旋管和攪拌 功此元件的分光光度計。實驗條件和所用儀器敘述如下。 (請先閲讀背面之注意事炎再填&本頁) 仟克 仟克 仟克 什克 120 27.3 2.7 150 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 含 HPMC 的藥丸 濁點[°C] 實例1 實例2 (n=2) (n=l) 歐普唑從包有腸溶衣 藥丸之釋放[%] A型 44.4 42.5 69(60-84) B型 47.5 47.2 93(93-94) 圖1和2顯示對於兩種Η P M C性質的濁點測定結果。在 上表中可見’用Α型HPMC，作爲醫藥產品，歐普峻的釋 放是不可接受的，但用B型Η P M C，未出現討論過的在口 服調配物中歐普唑釋放率的問題。 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 575435 A7 一五 經濟部中史標準局員工消费合作社印裝 ______ B7 發明説明（l2 ) 用不同批號HP MC的很多實驗結果表明，當濁點測定以 商品Mettler儀器進行時，濁點至少爲45 6°C的HPMC在 滿足歐普唆釋放率規章上的要求方面是令人滿意的。 在Mettler儀器中HPMC的濁點測定以下列方式進行。 Η P M C的濁點測定在比例爲4 : 5的〇 . 2 3 5 Μ磷酸鹽緩衝液 與ρ Η 1.2的仿胃液之混合液中進行。混合液ρ η爲6.75-6 · 8 5。混合液中6厘泊η P M C的濃度爲丨2 % (重量/重量) 。對於濁點測定的專一性，此系統在選定的儀器中使用是 至關重要的。Mettler儀器包括以下部份：Pettier FP90中央處理機、FP81C測量元件和me_ 1 8 5 72沸點管 。使用3 5.0至5 5.0 C溫度範圍和1 〇 °c /分鐘加熱速度。 結果顯示於圖1内。 作爲替代，配備加熱旋管和攪拌功能元件的分光光度計 用於濁點測定。緩衝液中的HPMC濃度爲丨.〇%(重量//重 量）°该設備測定相應的溫度和透射的數値。取決於待分 析Η P M C的性質，受關注的溫度範圍有所變動。對於大多 數樣本’ 3 5 - 5 0 °C的溫度範圍是恰當的。在每一新的溫度 組，在透射讀數前，使用5分鐘的延遲時間。結果顯示於 圖2内。 只例3 ·測试在藥丸芯材製備用作黏合劑的不同類型低 黏度HPMC。 I·通過在流化床内喷霧塗層製備具有以下組成的芯材。將 歐普唑鎂鹽和Η P M C的含水懸浮液噴霧進入糖球。使用 —Α型和Β型HPMC分別製造兩批藥丸。兩實驗中都使用 本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 575435 —>--_ 一 _B7 五、發明説明（13 ~" 同批歐普唑鎂鹽。 糖球 200 克 歐普唑鎂鹽 200 克 羥丙基甲基纖維素6厘泊 30 克 水 … 920 克
在組成與實例1中完全相同的ρ Η 6.8緩衝液中，在3 7 °C 和攪拌速度1 〇 〇轉/分鐘下，—測試製備的藥丸關於歐普唑 釋放率方面。歐普唑的釋放隨後由分光光度術測定（3〇2 毫微米），結果展現於圖3中。與8型]9]?1^(：相比，圖形顯 不，對於A型HPMC，歐普唑的釋放延遲了。由於藥丸未 以分離層和包有腸溶衣的塗層覆蓋，故不必預先暴露於仿 胃液。 … 嫌------·、τ -------- (請先閱讀背面之注意事'項再填t本頁) 經濟部中夾標準局I工消f合作社印裝 用 適 I度 尺 張 紙 一本 4 A Ns l(CN 一準 一標 f家 國 |釐 公
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- 575435 AS B8 C8 D8 條正第087107541號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（91年5月） 六、申請專利範圍 — 1· 一種用於治療哺乳動物（包括人類）胃腸道疾病之腸溶衣 包覆之口服醫藥調配物，其包含作為活性成份的選自歐 普峻（omeprazole)、歐普峻（omepraz〇ie)的驗性鹽、歐普峻 (omeprazole)的㈠·對映異構體和歐普唑（〇mepraz〇le)的（· )-對映井構體的驗性鹽之化合物，其中調配物包含活性 成份的芯材，並視需要鹼性反應化合物，活性成份與一 個或多個醫藥上可接受的賦形劑（諸如黏合劑、填充劑和 /或崩解劑）混合，在該芯材上有分離層和包有腸溶衣的 塗層’其特徵為以Mettler FP 90/FP 81C儀器測定的濁點 (當系統的光透射為9 6%時所測溫度）至少45.6它的低黏 度巍丙基甲基纖維素（HP MC)用作黏合劑和/或分離層 的成份，其中濁點以下法測定·· HP MC以1.2 %(重去/ 重量）的濃度溶於ΡΗ6· 75-6.85的0.23 5M鱗酸鹽缓衝 液與ρ Η 1 · 2的仿胃液（以4 : 5比例）之混合液中，或用作 黏合劑和/或分離層的成份的低黏度HPMC具有以分光 光度計（spectrophotometer)測定的濁點為至少4 4 5 °c (本 •系統的光透射為95%時所測溫度），其中濁點以下法測 定··帒黏度HPMC以1%(重量/重量）的濃度溶於 pH6.75-6.85的0.23 5M磷酸鹽緩衝液與pHl 2的仿 胃液（以4 : 5比例）之混合液中。· 2·根據申請專利範圍第1項之口服醫藥調配物，其中低黏产 HPMC用作分離層的成份。 3·根據申請專利範圍第2項之口服醫藥調配物，其中包有腸 溶衣的塗層包含異丁烯酸共聚物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 575435 A8 B8 申請專利範圍 4·根據中請專利範圍第]項之口服醫藥調配物，其中低黏度 HPMC用作黏合劑。 5·根據中請專利範圍第i項之口服醫藥調配物，其中低黏度 Η P M C在2 %水溶液中的黏度小於7.2厘泊。 6·根據申請專利範圍第丨項之口服醫藥調配物，其中活性成 份為歐普峻（〇mepraz。⑷。 7·根據申請專利範圍第丨項之口服醫藥調配物，其中活性成 份為歐普唆（〇mepraz〇le)的鎂鹽。 8·根據申請專利範圍第丨項之口服醫藥調配物，其中活性成 份為歐普峻的（0-對映異構體的鎂鹽。 9. 一種製造如申請專利範圍第1項所定義之腸溶衣包覆的口 服醫藥調配物之方法，其中將視需要與鹼性反應化备物 和/或黏合劑混合的活性物質調配於芯材，及在該芯材 上塗覆分離層，且其後塗覆腸溶衣的塗層，其特徵為分 離層包含以Mettler FP 90/FP 81C儀器測定之濁點（當系統 的光透射為9 6 %時）至少達4 5 6它的低黏度羥丙基甲基纖 維素（Η P M C) ’濁點以下法測定：η p M C以1 · 2 % (重量 /重量）的濃度溶於ρΗ6·75-6·85的0.235Μ磷酸鹽緩衝 液與ρ Η 1.2的仿胃液（以4 : 5比例）之混合液中。 1〇·種製造如申請專利範圍第1項所定義之腸溶衣包覆的口 服醫藥調配物之方法，其中將視需要與鹼性反應化合物 和/或黏合劑混合的活性物質調配於芯材，及在該芯材 上塗覆分離層，且其後塗覆腸溶衣塗層，其特徵為分離 層包含以分光光度計（5ρ6(^Γ〇ρΗ〇1:οπ1^Γ)濁點（當系統的光 -2 -575435 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍透射為95 %時）至少達44 5 t的低黏度羥丙基甲基纖維素 (Η P M C ) ’濁點以下法測定：Η p M c以1 % (重量/重量） 的濃度-溶於ρΗ6.75-6.85的0·23 5Μ磷酸鹽缓衝液與 ρ Η 1.2的仿胃液（以4 : 5比例）之混合液中。 11·一種製造如申請專利範圍第1項所定義之腸溶衣包覆的口 服醫藥調配物之方法，其中將視需要與鹼性反應化合物 混合的活性物質，與黏合劑混合調配於芯材，及在該芯 材上塗覆至少一個腸溶衣塗層，其特徵為黏合劑包含以 1^«^1：1^90/??81〇：儀器測定之濁點（當系統的光透射為 9 6%時）至少達45.6 °C的低黏度羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，濁點以下法測定：HPMC以1.2%(重量/重 量）的濃度溶於ρΗ6·75-6.85的0.235M磷酸鹽緩衝叙與 ρ Η 1 · 2的仿胃液（以4 : 5比例）之混合液中。 12·—種製造如申請專利範圍第1項所定義之腸溶衣包覆的口 服醫藥調配物之方法，其中將視需要與鹼性反應化合物 混合的活性物質與黏合劑混合，並調配於芯材，在該芯 材上塗覆至少一個腸溶衣塗層，其特徵為黏合劑包含以 分光丰度計（spectrophotometer)測定之濁點（當系統的光透 射為95%時）至少達44·5 的低黏度羥丙基甲基纖維素 (HPMC) ’濁點以下法測定：HPMC以1 % (重量/重量）的 ;辰度丨谷於pH 6.75-6.85的0.235M磷酸鹽緩衝液與ρ η 1.2的 仿胃液（以4 : 5比例）之混合液中。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）裝 訂
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