UA71541C2 - Фармацевтична композиція на основі омепразолу - Google Patents
Фармацевтична композиція на основі омепразолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA71541C2 UA71541C2 UA99116247A UA99116247A UA71541C2 UA 71541 C2 UA71541 C2 UA 71541C2 UA 99116247 A UA99116247 A UA 99116247A UA 99116247 A UA99116247 A UA 99116247A UA 71541 C2 UA71541 C2 UA 71541C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- omeprazole
- core material
- enteric coating
- binder
- hpmc
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- -1 carboxymethylethyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical class O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
Пероральна фармацевтична композиція з ентеросолюбільною оболонкою, що містить як активний інгредієнт сполуку, яка вибрана з групи, що складається з омепразолу, його лужної солі, (-)-енантіомера омепразолу та лужної солі (-)-енантіомера омепразолу, при цьому композиція містить матеріал серцевини з активного інгредієнта та, як варіант, реагуючу з лугами сполуку, активний інгредієнт знаходиться у суміші з одним чи більше фармацевтично прийнятними ексцепієнтами, як-то зв'язувальні, наповнювальні та/або дезінтеграційні засоби, а на вказаному матеріалі серцевини - відокремлюючий шар та ентеросолюбільну оболонку. У виробництві фармацевтичної композиції використано гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) низької в'язкості з певною температурою розшарування. Крім того, заявник описує спосіб виготовлення та використання заявлених композицій в медицині.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано пероральну фармацевтичну композицію, що включає нестійкий в кислотах інгібітор Н",К"-АТФази, омепразол. Композиція представлена у вигляді разових доз для багаторазового прийому і включає багатошарові разові дози омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою. Конкретніше, разові дози включають матеріал серцевини з омепразолу та, як варіант, реакційноздатної в лужному середовищі речовини у суміші з одним чи більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, як-то зв'язувальні, наповнювальні та/або дезінтеграційні засоби. Крім того, кожна разова доза включає відокремлюючий шар для розділення 70 ентеросолюбільної оболонки та матеріалу серцевини. Відокремлюючий шар та/або, як варіант, зв'язувальний засіб складаються з високоякісної гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) та, як варіант, фармацевтичного наповнювачу. Точніше, якість ГЛПМЦ означає певну температуру помутніння.
Крім того, згідно з винаходом запропоновано високоякісну ГПМЦ у виробництві фармацевтичної композиції з омепразолом і використання такої фармацевтичної композиції в медицині. т Омепразол, його лужна сіль, (-)У-енантіомер омепразолу та лужна сіль (-)У-енантіомеру омепразолу, що позначені далі як омепразол, використовують при лікуванні пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб.
Омепразол та його фармацевтично прийнятні солі описано в ЕР 5129, а декілька конкретних лужних солей омепразолу описано в ЕР 124495 та МО 95/01977. Деякі солі одиничних енантіомерів омепразолу та їх виготовлення описано у УМО 94/27988.
Омепразол, як загальновідомо, корисний для інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини регулюванням секреції шлункової кислоти на кінцевій стадії шляху секреції кислоти. Тому, в загальному плані, його можна використовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб ссавців та людини, включаючи, наприклад, стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденіти, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Крім того, його можна використовувати для лікування інших шлунково-кишкових сч 29 розладів, коли потрібне інгібування шлункової кислоти, наприклад, у пацієнтів при лікуванні нестероїдними Ге) антизапальними засобами, пацієнтів з о невиразковою диспепсією, пацієнтів з симптомами стравохідно-шлункового рефлюксу, а також пацієнтів з гастриномою. Його можна також застосовувати до пацієнтів в ситуації інтенсивного догляду, до пацієнтів з гострою вищою кишковошлунковою кровотечею, до операції та після неї для попередження аспірації шлункової кислоти та попередження і лікування стресової - ульцерації. Крім того, він може бути корисним при лікуванні псоріазу, а також інфекції Неїїсорасіег та «Ж споріднених з нею захворювань і лікуванні та профілактиці запальних станів у ссавців, включаючи людину.
Однак, омепразол є схильним до розкладання та перетворення в кислотах та нейтральному середовищі. й
Розкладання стимулюють кислотні сполуки і стабілізує наявність в суміші лужних сполук. Стабільність ч-- омепразолу залежить також від вологості, температури, органічних розчинників та, деякою мірою, від світла.
З огляду на стабільність омепразолу ясно, що тверда форма для перорального дозування повинна бути - захищеною від контакту з кислим шлунковим соком і що омепразол треба переносити в неушкодженому стані до тої частини кишковошлункового тракту, де рН близьке до нейтрального і можливе швидке поглинання.
Фармацевтичну форму для перорального дозування омепразолу краще захищати від контакту з кислим « дю шлунковим соком шаром ентеросолюбільної оболонки. В ЕР 247983 описана така композиція омепразолу з -о ентеросолюбільною оболонкою. Композиція містить омепразол в складі серцевини разом з лужною сіллю, або с містить лужну сіль омепразолу, як варіант, разом з лужною сіллю, а серцевина покрита відокремлюючим шаром :з» та ентеросолюбільною оболонкою. У УМО 96/01623 описана композиція омепразолу у формі таблеток для багаторазового дозування.
Композиції для пероральюго прийому, що описані в ЕР 247983, а композиції у формі таблеток - у УМО -1 395 96/01623, є багатошаровими композиціями з ентеросолюбільною оболонкою, що містять чи можуть містити відокремлюючий шар для розділення кислотної ентеросолюбільної оболонки та омепразолу, що є чутливою до - кислоти речовиною. ГПМЦ низької в'язкості можна використовувати як зв'язувальний засіб у матеріалі сл серцевини, а також як шар, що відділяє матеріал серцевини від ентеросолюбільної оболонки в описаних композиціях. Якість усіх інгредієнтів, включаючи ГОМЦ, які використано у фармацевтичних препаратах, повинна
ЧК» 50 повністю відповідати суворим критеріям, наприклад, вимогам фармакопейних монографій. щ Швидкість вивільнення омепразолу з фармацевтичних дозованих форм може впливати на загальний ступінь поглинання омепразолу в загальний кровообіг (Ріїбгапі апа Седепрегд, Зсапа. 9. (зазігоепіегоїюсду 1985, 20 (зиррі. 108), 113-120). Тому обмеження швидкості вивільнення омепразолу з фармацевтичної композиції встановлено в маркетинговій апробації продуктів. 59 Несподівано було виявлено, що різні партії ГПМЦ низької в'язкості, що повністю відповідають
ГФ) фармакопейним вимогам, при використанні в якості зв'язувальних засобів при утворенні серцевини з вмістом т омепразолу, або як матеріалу для відокремлюючого шару багатошарових композицій омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою, можуть відрізнятися з огляду на їх здатність впливати на швидкість вивільнення омепразолу у моделюючій кишкову рідині, ОБР, іп міго. Одною з цілей дослідження здатності ГПМЦ впливати на бо швидкість вивільнення омепразолу є його розчинність у воді.
Розчинність ГПМЦ у воді зменшується при зростанні температури, що обумовлено розділенням полімерної фази. Це спостерігали як помутніння розчину полімеру при зростанні температури. Температура помутніння є температурою, при якій відбувається розділення полімерної фази. Температуру помутніння визначають вимірюванням прозорості розчину полімеру. Прозорість певної системи з розчиненим полімером, яка є прозорим бо розчином полімеру без помутніння, приймають за 10095. В цій патентній заявці температуру помутніння визначено як температуру, при якій прозорість певної системи досягає 9695, коли використовують прилад від
Мейег. Для інших систем та інших приладів визначення пропускання світла температура помутніння може бути особливою для кожної системи.
Одною з проблем, якої можна позбутися новою композицією та використанням високоякісної ГПМЦ, є можливість зменшення кількості відбракованої продукції. В економічному аспекті перевагою є точне визначення та контроль якості ГПМЦ та позбавлення від виробництва фармацевтичного продукту низької якості.
Було винайдено, що підхожою для багатошарової фармацевтичної композиції омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою є високоякісна ГПМЦ з температурою помутніння не менше 45,67С, що /р визначена як температура, при якій прозорість системи дорівнює 9695 при вимірюванні приладом Мейег ЕРОО/ЕР 810. З іншого боку, при визначенні іншим інструментом температура помутніння може бути визначеною не менше за 44,5"С при визначенні температури, при якій прозорість системи дорівнює 9595 при вимірюванні на спектрофотометрі. Два різних типи приладів, використаних при визначенні температури помутніння, детальніше описано далі в експериментальному розділі. Вища межа для температури помутніння не є критичною, тому /5 визначати її потреби нема.
ГПМЦ використовують як зв'язувальний засіб та/(або як складову відокремлюючого шару між матеріалом серцевини та ентеросолюбільною оболонкою. Високоякісна ГПМЦ, що визначена згідно з винаходом, відповідає критеріям швидкості вивільнення омепразолу та є придатною для перорального прийому омепразолу.
Фіг.1 показує два графіки, що представляють дві різних партії ГПМЦ низької в'язкості, що позначені тип А 2о та тип Б. Графіки показують визначення температури помутніння для обох партій ГПМЦ, використовуваних як складові відокремлюючого шару, описаного нижче в прикладі 1. З відокремлюючим шаром з вмістом ГПМЦ типу
А вивільнення омепразолу було неприйнятним для фармацевтичного продукту, а з вмістом ГПМЦ типу Б жодної з розглянутих проблем відносно швидкості вивільнення омепразолу з композиції для перорального прийому не виникало. с
Фіг.2 показує той же експеримент, що для фіг.1, що описаний в прикладі 2, але визначення температури помутніння проводили на іншому обладнанні. і)
Фіг.3 показує два графіки, що представляють вивільнення омепразолу з матеріалуу серцевини з двома різними партіями ГОМЦ низької в'язкості, що використано як зв'язувальний засіб, яке описане нижче в прикладі
З. Поперекові риски позначають стандартну похибку визначення. Вивільнення омепразолу визначали «- зо спектрофотометрією при З02нм, а графіки показують, що вивільнення омепразолу є повільнішим зі зв'язувальним засобом типу А у порівнянні з типом Б. -
Матеріал серцевини. Омепразол формули Іа використовують переважно в пероральних композиціях у формі МУ фармацевтично прийнятної солі, як-то з лужним металом, що вибраний з групи, яка складається з Ма, Са, Ма та
К, краще Ма. Омепразол можна також використовувати у формі (-)-енантіомеру або солі (-)енантіомеру з. 77 з5 лужним металом. ча
СН
З и На
Ф | й з й сл « с М (в) но) с Н ;» Матеріал серцевини для окремих багатошарових гранул з ентеросолюбільною оболонкою можна скомпонувати та отримати різними способами, як це описано в ЕР 247983 та МО 96/01623, що наведені як посилання. Наприклад, омепразол змішують з фармацевтичними складовими з отриманням кращих -І властивостей для обробки та переробки та придатної концентрації омепразолу в готовій суміші. Можна використовувати фармацевтичні складові, як-то наповнювачі, зв'язувальні, пом'якшувальні, дезінтеграційні - засоби, ПАР та інші фармацевтично прийнятні добавки. с Омепразол переважно, як варіант, після змішування з лужною сполукою, перемішують з придатними 5р бкладовими, що включають зв'язувальний засіб, та формують у матеріал серцевини. Вказаний матеріал ве серцевини можна виробити екструзією/сфероїдизацією, клубкуванням чи компресією, використовуючи для ке обробки різне обладнання. Сформований матеріал серцевини може мати розмір менший за приблизно 2мм.
Вироблений матеріал серцевини можна далі покрити різними інгредієнтами, що містять, як варіант, активну речовину, та/або використати для подальшої обробки.
З іншого боку, як матеріал серцевини для подальшої обробки можна використати інертні зернятка, покриті активною речовиною (активною речовиною, як варіант, може бути суміш з лужною сполукою). Зернятка, які треба (Ф, покрити активною речовиною, можуть бути нерозчинними у воді і включати різні оксиди, целюлози, органічні ка полімери та інші матеріали, поодинці чи в суміші, або водорозчинні зернятка, що включають різні неорганічні солі, цукри, нонпарелі та інші матеріали, поодинці чи в суміші. 60 Перед покриттям зерняток, наприклад, на гранулювальному або напилювальному покривальному обладнанні, омепразол змішують зі зв'язувальним засобом та, як варіант, з іншими компонентами, якими можуть бути зв'язувальні, дезінтеграційні засоби, наповнювачі, ПАР, лужні добавки та інші фармацевтично прийнятні інгредієнти, поодинці чи в суміші.
Зв'язувальними засобами є, наприклад, целюлози, як-то ГПМЦ, гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна б5 целюлоза та натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідон, цукри, крохмалі, та інші фармацевтично прийнятні речовини зі зв'язувальними властивостями. При використанні як зв'язувального засобу ГПМЦ її якість переважно відповідає точці помутніння не меншій за 45,6"С, яку визначено вимірюванням приладом Мейшег
ЕРЗОО/ЕР 81С, де пропускання світла певною системою дорівнює 9695, або з іншого боку, при визначенні іншим інструментом температура помутніння не менше за 44,57С при визначенні температури, при якій пропускання світла дорівнює 9595 при вимірюванні на спектрофотометрі. Придатні ПАР вибирають з групи фармацевтично прийнятних неіоногенних чи іоногенних ПАР, як наприклад, лаурилсульфат натрію.
Активну речовину можна також змішати з лужною фармацевтично прийнятною речовиною (чи речовинами).
Такі речовини можна вибрати, але без обмеження, серед солей натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію - фосфатів, карбонатів, цитратів, та інших солей придатно слабких органічних та неорганічних кислот, співосаду 7/о "Підроксиду алюмінію та гідрокарбонату натрію, речовин, які звичайно використовують як антикислотні препарати, як-то гідроксиди алюмінію, кальцію та магнію, оксиду магнію та такі композити, як
АІ2О0306МЯОпПАІ20530С205012Н50, МавАІ(ОН)ІвСОз, МООПА!2О53725105ОпН20 або подібні сполуки, органічних рН-буферних речовин, як-то григідроксиметиламінометан, основні амінокислоти та їх солі, або інших подібних фармацевтично прийнятних рН-буферних речовин.
Інакше вищезгаданий матеріал серцевини можна виготовити способами розпилювальної сушки та розпилювального згущення.
Відокремлюючий шар. Матеріал серцевини з вмістом омепразолу треба згідно з ЕР 247983 відділяти від полімеру(ів) ентеросолюбільної оболонки з вмістом вільних карбоксильних груп, які можуть інакше викликати розкладання/обезбарвлювання омепразолу протягом нанесення ентеросолюбільної оболонки або зберігання.
Згідно з винаходом відокремлюючий шар включає високоякісну ГПМЦ з низькою в'язкістю, особливо ГПМЦ з в'язкістю переважно меншою за 7,2сП в 2906 водному розчині. Високоякісна ГПМЦ повинна мати температуру помутніння переважно щонайменше 45,6"С, яку визначено вимірюванням приладом Мейег, або на іншому приладі та системі, як детально описано в експериментальному розділі. Температуру помутніння визначали в суміші буферу з вмістом гідрофосфату натрію та штучного шлункового соку з рН 1,2 в пропорції 4:5. сч
Використовуваний для визначення температури помутніння змішаний розчин має рН 6,75-6,85. Масова частка
ГПМЦ в змішаному розчині складає 1,296 для приладу МеШег. Детальніше про склад змішаного розчину можна і) довідатися з експериментального розділу.
З іншого боку, якість ШМЦ визначають способом, що корелює з вищеописаним, наприклад
БІЧ-спектрометрією. «- зо Такі добавки, як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, антизгущувальні та антистатичні засоби, як наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки також можна включати у відокремлюючий - шари). ю
Шаф(и) ентеросолюбільної оболонки. Один чи більше шар ентеросолюбільної оболонки наносять на матеріал серцевини придатними способами покриття. Матеріал ентеросолюбільної оболонки може бути диспергованим (787 з5 чи розчиненим у воді чи придатному органічному розчиннику. Можна використати один чи більше полімер М ентеросолюбільної оболонки, окремо чи в комбінації наприклад, розчин чи дисперсію співполімерів метакрилової кислоти, ацетат, фталат, ацетат-бутират, ацетат-тримелітат целюлози, фталат, ацетат-сукцинат
ГПМЦ, полівініл-ацетат-фталат, карбоксиметилетилцелюлозу, гумілак, або інші придатні для ентеросолюбільної оболонки полімери. З точки зору захисту довкілля кращим є спосіб водного покриття. За таким способом краще «
Використовувати співполімери метакрилової кислоти. з с Ентеросолюбільні оболонки для отримання підхожих механічних властивостей, як-то гнучкості та твердості, . можуть включати фармацевтично прийнятні пластифікатори. Такими пластифікаторами є, наприклад, без и? обмеження, тріацетин, естери лимонної, фталевої кислот, дибутилсебацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати чи інші. Кількість пластифікатору оптимізують для кожної формули ентеросолюбільної оболонки
Відповідно до вибраного полімеру ентеросолюбільної оболонки, вибраного пластифікатору та нанесеної кількості -І вказаного полімеру. Такі добавки, як диспергувальні засоби, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі(етилакрилат, метилметакрилат), антизгущувальні та протиспінюючі засоби також можна включати в - ентеросолюбільні оболонки. Інші сполуки можна додавати для збільшення товщини плівки та для зменшення с дифузії кислого шлункового соку до нестійкої в кислоті речовини.
Для захисту активної в кислоті речовини ентеросолюбільні оболонки переважно мають товщину щонайменше ве приблизно 10ум. Максимальна товщина нанесеного ентеросолюбільної оболонки обмежується, звичайно, тільки -З умовами обробки.
Гранули чи об'єкти, покриті відокремлюючим шаром, можна далі покрити одним чи більше перекриваючими шарами. Перекриваючі шари можна наносити на гранули з ентеросолюбільною оболонкою способами покриття чи нанесення на придатному обладнанні, як-то покривальному піддоні, покривальному грануляторі або в псевдозрідженому шарі з використанням води та/або органічного розчиннику для нашарування. іФ) Кінцева дозована форма. Виготовленими гранулами можна заповнювати тверді желатинові капсули або ко пресувати з придатними наповнювачами для таблетування у таблетки. Кінцеві дозовані форми включають шипучі таблетки, а також комбінації омепразолу з іншими активними інгредієнтами, як наприклад, бо антибактеріальні речовини, нестероїдні антизапальні засоби, засоби для рухомості або нейтралізатори кислоти.
Експериментальний розділ
Приклади 1 та 2. Випробування гранул омепразолу, покритих ГПМЦ низької в'язкості двох різних типів в якості складового відокремлюючого шару.
Гранули омепразолу, виготовлені способом згідно з ЕР 247983 (що відповідає гранулам з капсул І озесф), 65 випробували на швидкість вивільнення омепразолу. Згідно з вимогами маркетингу до композицій капсул І озесФ щонайменше 7595 омепразолу дози повинно вивільнитися в буферному розчині протягом 30 хвилин.
Гранули попередньо піддали дії штучного шлункового соку ОБР (без ферментів) при 377С протягом 2 годин.
Потім рідинною хроматографією визначали вивільнення ліків у буферному розчині з рН 6,8 протягом 30 хвилин.
Буферний розчин з рН 6,8 був сумішшю 100 частин штучного шлункового соку ОБР (без ферментів) та 80 частин 0,235М розчину гідрофосфату натрію, рН повинен бути 6,75-6,85. Штучний шлунковий сік ОБР (без ферментів) виготовили розчиненням 2,0г Масі та 7,Омл концентрованої гідрохлоридної кислоти у воді (до 100Омл). 0,235М розчин гідрофосфату натрію виготовили розчиненням 41,8г Ма"НРО)0П2Н»20О у воді (до 100Омл).
У композицію випробуваних гранул омепразолу входять
Ї. Матеріал серцевини виготовили такого складу
Омепразол 10 4кг
Маніт 7А4,Зкг
Гідроксипропілцелюлоза З кг
Мікрокристалічна целюлоза 2,1кг
Безводна лактоза А 2кг
Гідрофосфат натрію ОАїкг
Лаурилсульфат натрію О0,26бкг
Вода(прибл.) 19Ккг
І. Виготовлений матеріал серцевини покривали нашаруванням відокремлюючого шару, який складається з
ГПМЦ типу А чи типу Б. Відокремлюючі шари нижченаведеного складу нанесли в сталій кількості.
Непокриті вищеописані гранули 12Окг
ГПМЦ (всп) 4,вкг
Вода 9бкг сч о
Ш. Виготовлений матеріал серцевини, покритий відокремлюючим шаром, далі покривали нашаруванням ентеросолюбільної оболонки такого складу.
Вищеописані гранули 120кг «-
Співполімер метакрилової кислоти 27,Зкг «
Поліетиленгліколь 2,їкг
Вода 15БОкКг т) -
Виготовлені з відокремлюючим шаром з ГПМЦ (бсП) двох різних якостей, тобто типів А та Б, гранули омепразолу досліджували, як описано вище. Гранули виготовили з одної партії омепразолу та з однаковим - матеріалом ентеросолюбільної оболонки. В буферному розчині визначили вивільнення омепразолу протягом 30 хвилин.
Температуру помутніння визначали на двох різних приладах. У прикладі 1 використовували куплений у «
МешШШегз прилад, а у прикладі 2 використовували обладнаний нагрівальним змійовиком та мішалкою спектрофотометр. Умови експерименту та використані прилади описано нижче. - я
І» -І
Результати визначення температури помутніння для ГОМЦ двох якостей показані на фіг.1 та 2. Як можна - побачити з вищенаведеної таблиці, у випадку ГПМЦ типу А вивільнення омепразолу для фармацевтичного с продукту неприйнятне, а у випадку ГПМЦ типу Б відносно швидкості вивільнення омепразолу при пероральному 5р прийомі не виникло ніяких проблем. ть Результати ряду експериментів з різними партіями ГЛМЦ вказують, що ГПМЦ з температурою помутніння - М щонайменше 45,'С є підхожим для виконання регуляторної функції відносно швидкості вивільнення омепразолу, за умови, що температуру помутніння визначено на купленому у МейШег приладі.
Визначення температури помутніння проводили на приладі МейШег у такий спосіб. Температуру помутніння типів ГПМЦ визначали в суміші буферу з вмістом гідрофосфату натрію та штучного шлункового соку з рН 1,2 в пропорції 4:5. Використовуваний для визначення температури помутніння змішаний розчин має рН 6,75-6,85. іФ) Масова частка ГПОМЦ (бсП) в змішаному розчині складала 1,295. Для точності визначення температури ко помутніння важливо, щоб використаним був вибраний прилад. Прилад МейШШег включає такі складові: центральний процесор МейШег ЕРОО, вимірювач ЕРВ81С та трубка для визначення температури нагріву МЕ-18572. бо Використовували температури в межах 35,0-55,0"С, а швидкість нагріву - 1"С/хвил. Результати показано на фіг.
З іншого боку, для визначення температури помутніння використовували спектрофотометр з нагрівальним змійовиком та мішалкою. Масова частка ГПОМЦ (бсП) в буферному розчині складала 1,095. Вимірювали залежність прозорості від температури. В залежності від природи ГПОМЦ потрібний температурний інтервал б5 змінювали. Для більшості зразків підхожим був температурний інтервал в межах 35,0-50,07С. Затримка часу при кожній новій установці температури перед виміром прозорості була 5 хвилин. Результати показано на фіг.2.
Приклад 3. Випробування різних типів ГОМЦ низької в'язкості в якості зв'язувального засобу при виготовленні матеріалу серцевини гранул.
Матеріал серцевини нижченаведеного складу нашаровували напилюванням у киплячому шарі. Водну суспензію магнієвої солі омепразолу та ГПМЦ напилювали на цукрові кульки. Дві партії гранул виготовили із застосуванням ГПМЦ типів А та Б, відповідно. Для обох дослідів використовували одну партію магнієвої солі омепразолу.
Цукрові кульки 200г 70 Магнієва сіль омепразолу 200г
ГПМЦ (всп) Зог
Вода 920г
Виготовлені гранули досліджували на швидкість вивільнення омепразолу в буферному розчині з рН 6,8 /5 такого ж складу, як в прикладі 1, при 37"С та швидкості обертання мішалки 100об/хвил. Вивільнення омепразолу контролювали спектрофотометрично (302нм). Результати наведено на фіг.3. Графік показує, що у випадку ГПМЦ типу А є затриманим у порівнянні з типом Б. Оскільки гранули не були покриті відокремлюючим шаром та ентеросолюбільною оболонкою, їх не витримували попередньо в штучному шлунковому соку. не лик ян РОЛ ОЛОЛОНЯ ПОН НАННЯ ПОН АНННЯ ППОН ооо
ЩО пам нова па она коню НИ НИ НО НО ЛЄ прииНИА З З А З « АХ О | Р --
Ух пивиини шини ВИМ ви виь свесене в 60 срср р Ам в
Гн пр пп С 1 в дреерт ер Спо у Едді пав
В о, при ЕМ см 50 в свВ-щ- о чо поклик іш А о 20 -В-АНААНАН Й Я Ь Ве Є« Я тА - А А Р«- А 5 ев нннНА
ГНН ЗНО НО НН НН КК ЯК шВБ5-03ИБВИШБИАШВИА-О- ог П П рт Її 35 0. 45 50 55 -
Температура"
ФІГ. М ! ПО ! І іі юокї й 1710 и юю че се ее аг І «- в ВОГНІ НО МАО ПОНІ НОТ ЧО ИН НК НК НО
У з5 8 в рН М о. нене ше ши ши по и о Ж ЕХ
З о, о С лише ше шо, 8 є се ГОМЦ Тип Б 50 АННА НАЯ Ї « ет
ТЕН щ с » пиншивишинни шани ц ДУлНИ и ни як шк шк НЕ МАН М ;» АНА ю ер ру тмития
МІ ВІШНУ НК ПИ НИ НО ВО ЕН
35 б (5 50 -І І Температура "с - ФІг.2 т ' И ' и Й ж : р : : : -ь 5 70 УЖ нини наст 5 й Цос- и ГПМЦТИЛА СС : 8 50 т ння : Ф перев --я- ГПМу Тип Б 111
ГФ! 5 ЕД наш нн пон пн о ня
Е юі : Ще : : : ' в пивна і о в о іме) Я : : : : : б лляні 0 : нн 60 о ю 20 30 40 50 во
Час (хвил.)
ФІГ.З бо
Claims (12)
1. Пероральна фармацевтична композиція з ентеросолюбільною оболонкою, що містить як активний інгредієнт сполуку, яка вибрана з групи, що складається з омепразолу, його лужної солі, (-)У-енантіомера омепразолу та лужної солі (-)-енантіомера омепразолу, при цьому композиція містить матеріал серцевини з активного інгредієнта та, як варіант, реагуючу з лугами сполуку, активний інгредієнт знаходиться у суміші з одним чи більше фармацевтично прийнятними ексцепієнтами, як-то зв'язуючі, наповнювачі та/або роздрібнювачі, а на вказаному матеріалі серцевини - відокремлюючий шар та ентеросолюбільну оболонку, яка відрізняється тим, що як зв'язуюче та/або складову відокремлюючого шару використовують 70 гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) низької в'язкості з температурою помутніння щонайменше 45,67С, яку визначено як температуру, при якій прозорість системи складає 96 95, або як зв'язуюче та/або складову відокремлюючого шару використовують гідроксипропілметилцелюлозу низької в'язкості, що має температуру помутніння щонайменше 44,5"7С, яку визначено як температуру, при якій прозорість системи складає 95 905.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ГПМЦ низької в'язкості використовують як складову 75 відокремлюючого шару.
З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка містить співполімер метакрилової кислоти.
4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ГЛПМЦ низької в'язкості використовують як зв'язуюче.
5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ГПМЦ низької в'язкості має меншу за 7,2 сП в'язкість у 2 90 водному розчині.
6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є омепразол.
7. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є магнієва сіль омепразолу.
8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є магнієва сіль (-)-енантіомера омепразолу. с
9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що її використовують для виробництва (5) лікувального засобу для лікування кишково-шлункових захворювань.
10. Спосіб одержання пероральної фармацевтичної композиції з ентеросолюбільною оболонкою, визначеної за п. 1, за яким активну речовину, яка змішана, як варіант, з реагуючою з лугами сполукою та/або зв'язуючим, формують у матеріал серцевини, вказаний матеріал серцевини покривають відокремлюючим шаром, а потім ж- наносять ентеросолюбільну оболонку, який відрізняється тим, що відокремлюючий шар містить ГПМЦ низької « в'язкості з температурою помутніння щонайменше 45,6"С, при якій прозорість системи складає 96 965.
11. Спосіб одержання пероральної фармацевтичної композиції з ентеросолюбільною оболонкою, визначеної МУ за п. 1, за яким активну речовину, яка змішана, як варіант, з реагуючою з лугами сполукою та/або зв'язуючим, - формують у матеріал серцевини, вказаний матеріал серцевини покривають відокремлюючим шаром, а потім наносять ентеросолюбільну оболонку, який відрізняється тим, що відокремлюючий шар містить ГПМЦ низької че в'язкості з температурою помутніння щонайменше 44,5"7С, при якій прозорість системи складає 95 95.
12. Спосіб одержання пероральної фармацевтичної композиції з ентеросолюбільною оболонкою, визначеної за п. 1, за яким активну речовину, змішану, як варіант, з реагуючою з лугами сполукою, змішують з зв'язуючим « та формують у матеріал серцевини, на вказаний матеріал серцевини наносять щонайменше один шар ентеросолюбільної оболонки, який відрізняється тим, що зв'язуюче містить ГПОМЦ низької в'язкості з - с температурою помутніння щонайменше 45,6"С, при якій прозорість системи складає 96 96. и 13. Спосіб одержання пероральної фармацевтичної композиції з ентеросолюбільною оболонкою, визначеної ,» за п. 1, за яким активну речовину, змішану, як варіант, з реагуючою з лугами сполукою, змішують з зв'язуючим та формують у матеріал серцевини, на вказаний матеріал серцевини наносять щонайменше один шар ентеросолюбільної оболонки, який відрізняється тим, що зв'язуюче містить ГПОМЦ низької в'язкості з -і температурою помутніння щонайменше 44,57С, при якій прозорість системи складає 95 90. - 14. Спосіб лікування кишково-шлункових захворювань у ссавців, включаючи людину, який відрізняється тим, що потребуючим призначають терапевтично ефективну дозовану фармацевтичну композицію за будь-яким 1 з пп. 1-8. їз 50 ШИ . с, . | | Що Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702000A SE9702000D0 (sv) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | New pharmaceutical formulation |
| PCT/SE1998/000922 WO1998053803A1 (en) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Pharmaceutical formulation of omeprazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71541C2 true UA71541C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=20407122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99116247A UA71541C2 (uk) | 1997-05-28 | 1998-05-18 | Фармацевтична композиція на основі омепразолу |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090827A (uk) |
| EP (1) | EP0984773B1 (uk) |
| JP (1) | JP4649001B2 (uk) |
| KR (1) | KR100540721B1 (uk) |
| CN (1) | CN1123338C (uk) |
| AR (1) | AR012698A1 (uk) |
| AT (1) | ATE234078T1 (uk) |
| AU (1) | AU722879B2 (uk) |
| BR (1) | BR9809484A (uk) |
| CA (1) | CA2290531C (uk) |
| CZ (1) | CZ298972B6 (uk) |
| DE (1) | DE69812089T2 (uk) |
| DK (1) | DK0984773T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2494A1 (uk) |
| EE (1) | EE03903B1 (uk) |
| EG (1) | EG24044A (uk) |
| ES (1) | ES2195342T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025744A1 (uk) |
| HR (1) | HRP980260B1 (uk) |
| HU (1) | HU229154B1 (uk) |
| ID (1) | ID24654A (uk) |
| IL (1) | IL132895A0 (uk) |
| IS (1) | IS2856B (uk) |
| MA (1) | MA26497A1 (uk) |
| MY (1) | MY122298A (uk) |
| NO (1) | NO328100B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ500886A (uk) |
| PL (1) | PL194634B1 (uk) |
| PT (1) | PT984773E (uk) |
| RS (1) | RS49629B (uk) |
| RU (1) | RU2207121C2 (uk) |
| SA (1) | SA98190304B1 (uk) |
| SE (1) | SE9702000D0 (uk) |
| SI (1) | SI0984773T1 (uk) |
| SK (1) | SK286625B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN98068A1 (uk) |
| TR (1) | TR199902890T2 (uk) |
| TW (1) | TW575435B (uk) |
| UA (1) | UA71541C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998053803A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA984178B (uk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
| US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP2002234842A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-08-23 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | 内服腸溶性製剤 |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| FR2843121B3 (fr) | 2002-08-02 | 2004-09-10 | Rhodia Chimie Sa | Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20040146558A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral enteric-coated preparation |
| CN1761465B (zh) * | 2003-01-29 | 2010-10-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备被覆制剂的方法 |
| PL377403A1 (pl) * | 2003-01-29 | 2006-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sposób wytwarzania preparatu powlekanego |
| JP4567340B2 (ja) * | 2003-01-29 | 2010-10-20 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤の製造方法 |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| CN1311824C (zh) * | 2004-04-21 | 2007-04-25 | 常州市第四制药厂有限公司 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1747800B1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-03-18 | Rottapharm S.p.A. | Combination of itriglumide and proton pump inhibitors in the treatment of gastrointestinal and related disorders |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| KR101436516B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2014-09-02 | 주식회사태평양제약 | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 |
| CN101808622A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-08-18 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 含有埃索美拉唑的药物组合物 |
| CN101980701A (zh) * | 2008-03-28 | 2011-02-23 | 菲尔若国际公司 | 用于预防心血管疾病的胶囊 |
| PL2334378T3 (pl) | 2008-08-19 | 2014-09-30 | Xenoport Inc | Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania |
| AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| CN102961356A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 山西云鹏制药有限公司 | 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法 |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| US20150079180A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| KR102432084B1 (ko) | 2021-11-16 | 2022-08-12 | 알리코제약(주) | S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH05255088A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-10-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| JP2669446B2 (ja) * | 1992-03-23 | 1997-10-27 | 信越化学工業株式会社 | 医薬品コーティング液用原料粉粒体 |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| HUT75775A (en) * | 1994-07-08 | 1997-05-28 | Astra Ab | Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1997
- 1997-05-28 SE SE9702000A patent/SE9702000D0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-14 HR HR980260A patent/HRP980260B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AR ARP980102246A patent/AR012698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 TW TW87107541A patent/TW575435B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 MA MA25077A patent/MA26497A1/fr unknown
- 1998-05-18 JP JP50056299A patent/JP4649001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 ZA ZA984178A patent/ZA984178B/xx unknown
- 1998-05-18 AT AT98924700T patent/ATE234078T1/de active
- 1998-05-18 EE EEP199900540A patent/EE03903B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 PL PL98337237A patent/PL194634B1/pl unknown
- 1998-05-18 CZ CZ0420299A patent/CZ298972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 CA CA002290531A patent/CA2290531C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 DZ DZ980104A patent/DZ2494A1/xx active
- 1998-05-18 NZ NZ500886A patent/NZ500886A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 ID IDW991448A patent/ID24654A/id unknown
- 1998-05-18 ES ES98924700T patent/ES2195342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 DE DE69812089T patent/DE69812089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 RS YUP-608/99A patent/RS49629B/sr unknown
- 1998-05-18 WO PCT/SE1998/000922 patent/WO1998053803A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 CN CN98805564A patent/CN1123338C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 IL IL13289598A patent/IL132895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 HU HU0002182A patent/HU229154B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 AU AU76803/98A patent/AU722879B2/en not_active Ceased
- 1998-05-18 RU RU99126869/14A patent/RU2207121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 SI SI9830433T patent/SI0984773T1/xx unknown
- 1998-05-18 KR KR1019997011083A patent/KR100540721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 UA UA99116247A patent/UA71541C2/uk unknown
- 1998-05-18 EP EP98924700A patent/EP0984773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 US US09/077,717 patent/US6090827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 SK SK1590-99A patent/SK286625B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BR BR9809484-0A patent/BR9809484A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 DK DK98924700T patent/DK0984773T3/da active
- 1998-05-18 PT PT98924700T patent/PT984773E/pt unknown
- 1998-05-18 TR TR1999/02890T patent/TR199902890T2/xx unknown
- 1998-05-21 TN TNTNSN98068A patent/TNSN98068A1/fr unknown
- 1998-05-25 EG EG56898A patent/EG24044A/xx active
- 1998-05-27 MY MYPI98002355A patent/MY122298A/en unknown
- 1998-07-19 SA SA98190304A patent/SA98190304B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5245A patent/IS2856B/is unknown
- 1999-11-26 NO NO19995809A patent/NO328100B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-10 HK HK00105002A patent/HK1025744A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71541C2 (uk) | Фармацевтична композиція на основі омепразолу | |
| KR100627205B1 (ko) | 오메프라졸을 포함하는 제약 제형 | |
| US6623759B2 (en) | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof | |
| RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
| EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| JP4641075B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を活性成分とする経口投与用の安定な薬剤形およびその製造方法 | |
| JPH11501951A (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| US5023083A (en) | Azarbine composition | |
| CN114828833A (zh) | 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型 | |
| EP2535045A1 (en) | Pharmaceutical composition of lansoprazole | |
| MXPA99010910A (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole |