CN1311824C - 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 - Google Patents
奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1311824C CN1311824C CNB200410017827XA CN200410017827A CN1311824C CN 1311824 C CN1311824 C CN 1311824C CN B200410017827X A CNB200410017827X A CN B200410017827XA CN 200410017827 A CN200410017827 A CN 200410017827A CN 1311824 C CN1311824 C CN 1311824C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- omeprazole
- enteric
- coat layer
- coating
- content
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims abstract 11
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 23
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 21
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940080130 omeprazole 10 mg Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 10
- 229940080133 omeprazole 20 mg Drugs 0.000 claims 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 3
- 229940096382 omeprazole 40 mg Drugs 0.000 claims 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DLIBPUPIPJQHCL-UHFFFAOYSA-M P(=O)([O-])(O)O.[Na+].S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound P(=O)([O-])(O)O.[Na+].S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCCCCCCC)[Na] DLIBPUPIPJQHCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 5
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 5
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005376 alkyl siloxane group Chemical group 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种奥美拉唑肠溶微粒制剂，该制剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性丸芯，薄膜隔离包衣层和肠溶包衣层。本发明的制剂不含痕量有机溶媒和疏水性物质等，解决了制备中的静电吸附问题，提高了制剂稳定性并更有利于人体健康。本发明提供了制备方法。
Description
技术领域：
本发明属于药物制剂领域。具体涉及一种奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法。
背景技术：
在EP-A1-0005129中公开了质子泵抑制剂奥美拉唑的活性化合物，称为。在EP-A1-0124495和WO95/01977中描述了奥美拉唑的盐，包括碱。在WO94/27988中描述了新的奥美拉唑单一对映体的盐。
奥美拉唑或其单一对映体或其碱盐在下述中简称为奥美拉唑，它们适用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。奥美拉唑在酸性和中性介质中对降解/转化敏感。在PH值小于3水溶液中降解半衰期＜10分钟，而在与碱性化合物的混合物中稳定，此外，上述化合物稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某种程度受光的影响。
在WS-A4786505中描述了奥美拉唑肠溶衣片剂，所述制剂包含有奥美拉唑的碱性片芯、隔离层和肠溶衣层。WO96/01624公开了由含有质子泵抑制剂的肠溶微粒制备的片剂。WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，包含活性成分与碱性物质相结合的层，由疏水性物质组成的屏障层和肠溶层包衣的惰性核，疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁，碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。另外一些文献涉及增强稳定性的口服固体质子泵抑制剂的现有技术，公开了含有疏水性物质的制剂，例如于用作直接溶解于肠溶包衣层的增塑剂(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，润滑剂(WO97/12581)或粘合剂(WO98/19668)。
奥美拉唑从药用制剂中释放的速度可能影响奥美拉唑吸收到体循环的总程度(Pilbrant and Cederberg，Scand.J.1985；20.P113-120)。为了提高，含有质子泵抑制剂贮存稳定性的持续时间，在现有技术中已提出了一项向该制剂中引入碱性物质和疏水性物质。然而疏水性物质等屏障层，尤其是氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硬脂酸镁等直接较大量应用，将对服药患者身体健康带来不良影响。同时影响活性成分从奥美拉唑微粒中释放的百分量和释药速率及释药均匀性，影响疗效。
此外，在现有文献和技术中存在下列问题①有机溶媒，不利于奥美拉唑的稳定；②药用高分子材料(肠溶衣聚合物)在包衣时肠溶衣易产生的微粒静电吸附；③聚合物因其较大的分子链而存在显著的静电现象，在加工和使用过程中非常不利；④表面电荷造成滚动的奥美拉唑微粒产生静电使微粒聚集成团，妨碍包衣均匀进行；⑤带有静电的微粒易吸附空气中水分及尘埃，降低奥美拉唑微粒的贮存期稳定性。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计稳定性更好的奥美拉唑肠溶微粒制剂。
本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微粒制剂，该制剂含有：
(1)由奥美拉唑活性成分与不含常规抗酸剂使用的疏水性成分的赋形剂组成的活性丸芯；
| 奥美拉唑 | 10mg | 20mg | 40mg |
| 甘露醇 | 40～75mg | 80～150mg | 160～300mg |
| 羟丙基纤维素 | 1～4mg | 2～8mg | 4～16mg |
| 乳糖 | 1.5～6mg | 3～12mg | 6～24mg |
| 微晶纤维素 | 0.5～4mg | 1～8mg | 2～16mg |
| 5％淀粉浆 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5～2.5mg | 1～5mg | 2～10mg |
| 磷酸氢二钠 | 1～5mg | 2～10mg | 4～20mg |
(2)含有胃溶HPMC、HPC、PEG、PVP中的一种或几种组成的普
其中优选HPMC(pharmacoat 605～615)5～25mg(以活性物20mg计)；
(3)含有肠溶丙烯酸树脂、HPMCP、CAP中的一种或几种组成的肠溶包衣层，不含疏水性增塑剂及任何疏水性屏障物或抗粘剂，其中L30D～55或L100～55。以活性物20mg计用量为：
L30D～55 30～60mg
PEG400 1.5～3mg
(4)肠溶衣保护层可选择性选自药学上可接受的润滑剂，优选1～4％滑石粉(200目)作为外加抗静电剂。
本发明的奥美拉唑肠溶微粒制剂的组份含量如下：
| 规格 | 10mg | 20mg | 40mg | |||
| 奥美拉唑甘露醇羟丙基纤维素乳糖微晶纤维素十二烷基硫酸钠磷酸氢二钠 | 9.8～10.2mg35～55mg2.1～7.5mg1.5～9.5mg0.5～4mg0.5～2.5mg1～5mg | 19.6～20.4mg70～110mg4.2～15mg3～19mg1～8mg1～5mg2～10mg | 39.2～40.8mg140～220mg8.4～30mg6～38mg2～16mg2～10mg4～20mg | |||
| 胃溶隔离层 | ||||||
| HPMC | 2.8～6.5mg | 5.6～13mg | 11.2～26mg | |||
| 肠溶衣层 | ||||||
| L30D-55PEG | 21.3～35.5mg1.01～3.125mg | 42.6～71mg2.02～6.25mg | 85.2～142mg4.04～12.5mg | |||
| 抗静电剂 | ||||||
| 滑石粉(200目) | 1.255～2.325mg | 2.51～4.65mg | 5.02～9.3mg | |||
本发明的另一目的是提供了一种奥美拉唑肠溶微粒制剂的制备方法，该方法包括下列步骤：
1.准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后加入淀粉按常规配制该粘合剂；
2.将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠等混合，加入5％淀粉浆制粒；
3.通过挤出/滚圆设备制粒；
3.通过挤出/滚圆设备制粒；
4.整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒；
5.将HPMC以水作溶媒作为胃溶衣液，将步骤4所得微粒包衣；
6.将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将步骤5包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入0.02～0.05％滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm；
7.按要求灌装为不同规格(10mg、20mg、40mg)的奥美拉唑胶囊。
本发明的公开了奥美拉唑微粒制剂中，不含痕量有机溶媒，并且在活性层和隔离层、肠溶衣层均不含有疏水性物质或其组合物等屏障物，更有利于人体健康和安全。本发明还公开了自动供粉装置外加滑石粉或硬脂酸镁解决微粒肠溶包衣时严重的静电吸附问题，克服了常规以增加湿度及季胺类、吡啶盐等表面活性剂抗静电导致的贮存期稳定性问题，并且所述制剂在一定程度的抗酸性介质溶解性和在中性介质中的迅速溶解性，显示出临床疗效卓越的趋势，适用于铝铝包装、铝塑包装或塑瓶包装。
根据上述实例制备微粒，按中国药典2000版所述肠溶制剂质量标准进行控制，并按稳定性试验原则进行稳定性考察，结果表明，微粒稳定性良好，达3年以上。
实验还表明，所述微粒在人工胃液中2小时内外观完好，按触到小肠的一般条件时，可迅速释放所含奥美拉唑。按中国药典2000版，100转的浆叶法，在750ml人工胃液中于37℃±0.5℃条件下进行体外溶出试验，2小时释放度≤5％，2小时后加入PH12.5的250mlNa3PO4水溶液，以获得PH＝6.8的缓冲液，释放度为5min≥80％，10min≥90％，30min释放度≥95％，且释药曲线重现性好。
本发明的制备方法避免使用有机溶媒，并且生产时间短，包衣均匀、衣层致密、韧度强、稳定性好。由于避免了抗酸剂中常用的不利于人体健康的疏水性屏障物，使活性物质从制剂中释放速度稳定，临床疗效卓越，更有利于患者身体健康。
具体实施方式：
实施例1
| 规格 | 10mg | 20mg | 40mg | |||||
| 奥美拉唑甘露醇羟丙基纤维素乳糖微晶纤维素十二烷基硫酸钠磷酸氢二钠 | 10mg45mg3.3mg2.7mg1.25mg1.25mg2.5mg | 20mg90mg6.6mg5.4mg2.5mg2.5mg5mg | 40mg180mg13.2mg10.8mg5mg5mg10mg | |||||
| 胃溶隔离层 | ||||||||
| HPMC | 5mg | 10mg | 20mg | |||||
| 肠溶衣层 | ||||||||
| L30D-55PEG | 20mg1.5mg | 40mg3mg | 80mg6mg | |||||
| 抗静电剂 | ||||||||
| 滑石粉(200目) | 1.5mg | 3mg | 6mg | |||||
制备方法：
1.准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后按常规配制该粘合剂。
2.将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠等混合，加入5％淀粉浆制粒。
3.通过挤出/滚圆设备制粒。
4.整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒。
5.将HPMC以水作溶媒作为胃溶衣液，将4所得微粒包衣。
6.将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将5包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入0.02～0.05％滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm。
7.按要求灌装为不同规格(10mg、20mg、40mg)的奥美拉唑胶囊。
该实施例所述制备方法，微粒光滑、圆整；包衣工艺可行，隔离层和肠溶衣层光滑、致密、韧性及强度均达要求。由于避免了抗酸剂中常用的用以增加膜厚度的屏障物，从而使活性成份从微粒中释药快速、均匀、稳定。
所得微粒特征如下：
1.规格 包衣前粒重 包衣后粒重
10mg 100mg±5％ 120mg±5％
20mg 200mg±5％ 240mg±5％
40mg 400mg±5％ 480mg±5％
2.直径：0.3～2.0mm
3.耐酸力：人工胃液2h释放量≤5％
4.溶出度：人工肠液30分钟释放量≥80％
5.符合中国药典肠溶衣胶囊制剂项的质量标准要求。
6.释药曲线重现性好。
实施例2
| 规格 | 10mg | 20mg | 40mg |
| 奥美拉唑甘露醇羟丙基纤维素乳糖微晶纤维素十二烷基硫酸钠磷酸氢二钠 | 10mg35mg5.5mg8.5mg1.31mg1.35mg2.25mg | 20mg70mg11mg17mg2.62mg2.7mg4.5mg | 40mg140mg22mg34mg5.24mg5.4mg9mg |
| 胃溶隔离层 | |||
| HPMC | 4.5mg | 9mg | 18mg |
| 肠溶衣层 | |||
| L30D-55PEG | 26.5mg1.325mg | 53mg2.65mg | 106mg5.3mg |
| 抗静电剂 | |||
| 滑石粉(200目) | 1.9mg | 3.8mg | 7.6mg |
按实施1所用方法制备。
实施例3
| 规格 | 10mg | 20mg | 40mg |
| 奥美拉唑甘露醇羟丙基纤维素乳糖微晶纤维素十二烷基硫酸钠磷酸氢二钠 | 10mg38mg4.25mg3.75mg1.2mg1.35mg2.8mg | 20mg76mg8.5mg7.5mg2.4mg2.7mg5.6mg | 40mg152mg17.0mg15.0mg4.8mg5.4mg11.2mg |
| 胃溶隔离层 | |||
| HPMC | 3.85mg | 7.7mg | 15.4mg |
| 肠溶衣层 | |||
| L30D-55PEG | 21.3mg1.065mg | 42.6mg2.13mg | 85.2mg4.26mg |
| 抗静电剂 | |||
| 滑石粉(200目) | 2.02mg | 4.04mg | 8.08mg |
基本按实施1所用方法制备，所不同的是该方法的规模放大，为正常生产1万粒胶囊(相当于规格20mg)的原料进行制备。
本发明提供如下处方：
| 规格 | 10mg | 20mg | 40mg | ||
| 奥美拉唑甘露醇羟丙基纤维素乳糖微晶纤维素十二烷基硫酸钠磷酸氢二钠 | 9.8～10.2mg35～55mg2.1～7.5mg1.5～9.5mg0.5～4mg0.5～2.5mg1～5mg | 19.6～20.4mg70～110mg4.2～15mg3～19mg1～8mgl～5mg2～10mg | 39.2～40.8mg140～220mg8.4～30mg6～38mg2～16mg2～10mg4～20mg | ||
| 胃溶隔离层 | |||||
| HPMC | 2.8～6.5mg | 5.6～13mg | 11.2～26mg | ||
| 肠溶衣层 | |||||
| L30D-55PEG | 21.3～35.5mg1.01～3.125mg | 42.6～71mg2.02～6.25mg | 85.2～142mg4.04～12.5mg | ||
| 抗静电剂 | |||||
| 滑石粉(200目) | 1.255～2.325mg | 2.51～4.65mg | 5.02～9.3mg | ||
Claims (4)
1、一种奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于该胶囊由奥美拉唑或其一种单一对映体或其一种单一对映体的碱盐作为活性成份与赋形剂组成的活性丸芯、薄膜隔离包衣层、肠溶包衣层及滑石粉作为抗静电剂组成，含奥美拉唑10mg的肠溶胶囊的组分含量如下：
a.奥美拉唑和赋形剂组成的活性丸芯；
奥美拉唑 9.8～10.2mg
甘露醇 35～55mg
羟丙基纤维素 2.1～7.5mg
乳糖 1.5～9.5mg
微晶纤维素 0.5～4mg
十二烷基硫酸钠 0.5～2.5mg
磷酸氢二钠 1～5mg
淀粉 适量
纯化水 适量
b.由HPMC组成的薄膜隔离包衣层，含量为2.8～6.5mg；
c.由聚丙烯酸树脂L30D-55及PEG组成的肠溶包衣层，其中L30D-55含量为21.3～35.5mg，PEG含量为1.01～3.125mg；
d.选择200目滑石粉作为抗静电剂，其含量为1.255～2.325mg；
所述含奥美拉唑10mg胶囊是按照下述方法制备的：
(1)准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后加入淀粉按常规配制该粘合剂；
(2)将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合，加入5％淀粉浆制粒；
(3)通过挤出/滚圆设备制粒；
(4)整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒；
(5)将HPMC以水作溶媒作为薄膜隔离包衣层，将步骤4所得微粒包衣；
(6)将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将步骤5所得微粒包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入所述量滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm；
(7)按要求灌装为含奥美拉唑10mg的奥美拉唑肠溶胶囊。
2、一种奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于该胶囊由奥美拉唑或其一种单一对映体或其一种单一对映体的碱盐作为活性成份与赋形剂组成的活性丸芯、薄膜隔离包衣层、肠溶包衣层及滑石粉作为抗静电剂组成，含奥美拉唑20mg的肠溶胶囊的组分含量如下：
a.奥美拉唑和赋形剂组成的活性丸芯；
奥美拉唑 19.6～20.4mg
甘露醇 70～110mg
羟丙基纤维素 4.2～15mg
乳糖 3～19mg
微晶纤维素 1～8mg
十二烷基硫酸钠 1～5mg
磷酸氢二钠 2～10mg
淀粉 适量
纯化水 适量
b.由HPMC组成的薄膜隔离包衣层，含量为5.6～13mg；
c.由L30D-55及PEG组成的肠溶包衣层，其中L30D-55含量为
42.6～71mg，PEG含量为2.02～6.25mg；
d.选择200目滑石粉作为抗静电剂，其含量为2.51～4.65mg；
所述含奥美拉唑20mg胶囊是按照下述方法制备的：
(1)准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后加入淀粉按常规配制该粘合剂；
(2)将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合，加入5％淀粉浆制粒；
(3)通过挤出/滚圆设备制粒；
(4)整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒；
(5)将HPMC以水作溶媒作为薄膜隔离包衣层，将步骤4所得微粒包衣；
(6)将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将步骤5所得微粒包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入所述量滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm；
(7)按要求灌装为含奥美拉唑20mg的奥美拉唑肠溶胶囊。
3、一种奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于该胶囊由奥美拉唑或其一种单一对映体或其一种单一对映体的碱盐作为活性成份与赋形剂组成的活性丸芯、薄膜隔离包衣层、肠溶包衣层及滑石粉作为抗静电剂组成，含奥美拉唑40mg的肠溶胶囊的组分含量如下：
a.奥美拉唑和赋形剂组成的活性丸芯；
奥美拉唑 39.2～40.8mg
甘露醇 140～220mg
羟丙基纤维素 8.4～30mg
乳糖 6～38mg
微晶纤维素 2～16mg
十二烷基硫酸钠 2～10mg
磷酸氢二钠 4～20mg
淀粉 适量
纯化水 适量
b.由HPMC组成的薄膜隔离包衣层，含量为11.2～26mg；
c.由L30D-55及PEG组成的肠溶包衣层，其中L30D-55含量为
85.2～142mg，PEG含量为4.04～12.5mg；
d.选择200目滑石粉作为抗静电剂，其含量为5.02～9.3mg。
所述含奥美拉唑40mg胶囊是按照下述方法制备的：
(1)准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后加入淀粉按常规配制该粘合剂；
(2)将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合，加入5％淀粉浆制粒；
(3)通过挤出/滚圆设备制粒；
(4)整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒；
(5)将HPMC以水作溶媒作为薄膜隔离包衣层，将步骤4所得微粒包衣；
(6)将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将步骤5所得微粒包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入所述量滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm；
(7)按要求灌装为含奥美拉唑40mg的奥美拉唑肠溶胶囊。
4、根据权利要求1至3任一项所述的一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)准备5％淀粉浆：将磷酸氢二钠溶于少量纯化水中，然后加入淀粉按常规配制该粘合剂；
(2)将奥美拉唑、乳糖、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合，加入5％淀粉浆制粒；
(3)通过挤出/滚圆设备制粒；
(4)整粒，使上述颗粒成为直径0.1～1.0mm的微粒；
(5)将HPMC以水作溶媒作为薄膜隔离包衣层，将步骤4所得微粒包衣；
(6)将L30D-55与PEG溶于纯化水中作为肠溶衣液，将步骤5所得微粒包衣，通过自动供粉装置每10分钟加入所述量滑石粉，连续包衣至微粒直径为0.3～2mm；
(7)按要求灌装为含奥美拉唑10mg或20mg或40mg的奥美拉唑肠溶胶囊。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB200410017827XA CN1311824C (zh) | 2004-04-21 | 2004-04-21 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB200410017827XA CN1311824C (zh) | 2004-04-21 | 2004-04-21 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1689567A CN1689567A (zh) | 2005-11-02 |
| CN1311824C true CN1311824C (zh) | 2007-04-25 |
Family
ID=35345522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB200410017827XA Expired - Lifetime CN1311824C (zh) | 2004-04-21 | 2004-04-21 | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1311824C (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN107137372A (zh) * | 2017-05-07 | 2017-09-08 | 济南同路医药科技发展有限公司 | 奥美拉唑肠溶片及其制备方法 |
| CN111150719A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-15 | 寿光富康制药有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法 |
| CN114617852B (zh) * | 2020-12-10 | 2023-06-27 | 昆药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1334731A (zh) * | 1998-12-14 | 2002-02-06 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 新的药用制剂 |
| CN1123338C (zh) * | 1997-05-28 | 2003-10-08 | 阿斯特拉公司 | 奥美拉唑的药物制剂 |
-
2004
- 2004-04-21 CN CNB200410017827XA patent/CN1311824C/zh not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1123338C (zh) * | 1997-05-28 | 2003-10-08 | 阿斯特拉公司 | 奥美拉唑的药物制剂 |
| CN1334731A (zh) * | 1998-12-14 | 2002-02-06 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 新的药用制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1689567A (zh) | 2005-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
| TW550090B (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug | |
| CN102119927B (zh) | 一种质子泵抑制剂的肠溶微丸制剂及其制备方法 | |
| CN101237858B (zh) | 胃滞留制剂及其制备方法 | |
| EP1453487B1 (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings | |
| RU2574018C2 (ru) | Легко дозируемый твердый препарат | |
| CA2268868C (en) | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery | |
| JP2009517466A (ja) | 活性成分として、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤を含む経口医薬剤形 | |
| JPH11501949A (ja) | プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤を含有する経口用医薬剤形 | |
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| CN101193638A (zh) | 用于良性前列腺肥大疗法的组合 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| KR20090034372A (ko) | 옥시코돈을 포함하는 과립 및 경구 붕해 정제 | |
| CN103608004A (zh) | 用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物 | |
| CN101396348A (zh) | 一种奥美拉唑肠溶微丸 | |
| CN101371836A (zh) | 帕罗西汀肠溶缓释组合物 | |
| EP3269363B1 (en) | Stabilized formulations of cns compounds | |
| KR20130103384A (ko) | 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 | |
| CN101347413B (zh) | 喹硫平缓释片及其制备方法 | |
| CN1311824C (zh) | 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法 | |
| CN105106168A (zh) | 一种埃索美拉唑镁肠胶囊及其制备方法 | |
| WO2013123965A1 (en) | A fixed dose pharmaceutical formulation | |
| CN102805735A (zh) | 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法 | |
| CN102631327B (zh) | 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法 | |
| MX2008016565A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de piperidinoalcanol y descongestivo. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20051102 Assignee: CHANGZHOU SIYAO PHARMACY Co.,Ltd. Assignor: CHANGZHOU SIYAO PHARM Co.,Ltd. Contract record no.: 2014320000735 Denomination of invention: Enteric coated micro particle preparation of omeprazole and its preparation method Granted publication date: 20070425 License type: Exclusive License Record date: 20141128 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170601 Address after: 213018 No. 567 Wu Cheng Road, Changzhou, Jiangsu Patentee after: CHANGZHOU SIYAO PHARMACY Co.,Ltd. Address before: 213004, Jiangsu, Changzhou southern suburb of Mei long dam Patentee before: CHANGZHOU SIYAO PHARM Co.,Ltd. |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070425 |