CN114617852B - 一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents

一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法，通过对含药片芯中碱性稳定性粒径的控制，在pH为6.0磷酸盐缓冲液中能迅速崩解并溶出，在5min钟时间内具有非常快速的体外溶出，药效起效快；进一步制备过程中原料药和辅料混合均匀、流动性好、碱性稳定剂能够保持原有的粒径要求。

Description

一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
胃酸可以帮助消化，但如果胃酸过多就会伤及胃、十二指肠，造成消化性溃疡、胃食管反流病等消化系统疾病。奥美拉唑是一种能够有效抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，由瑞典的阿斯利康公司研究开发，结构如式I所示。由于其疗效快，耐受性良好，副作用小，价格相对低廉，成为质子泵抑制剂中的首选药物，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及反流性食管炎等消化道疾病。
Figure BDA0002828419930000011
从上述结构可见，奥美拉唑类化合物中含有苯并咪唑(pKa＝8.8)和吡啶(pKa≈4)和亚砜结构片段。亚砜在酸性和中性介质中不稳定，易不可逆地形成环状次磺酰胺和二聚体等降解产物(J Pharm Sci，2006，95(2):384-391)，还可形成重排的巯基化物和多种醌式结构(RapidCommun Mass Spectrom,2018,32(12):929-941)。因此口服奥美拉唑常释放剂型中，为中和胃酸作用，多采用在奥美拉唑制剂中加入酸中和剂或者含碱物质的复方，例如：2009年FDA批准了奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片。这一系列的速释制剂均是通过在制剂中加入抗酸剂如碳酸氢钠、碳酸氢钠、氢氧化镁或者抗酸剂复方的形式，迅速提高胃液pH以减少对奥美拉唑的破坏，即刻缓解溃疡症状，还能提高胃内的pH值，避免奥美拉唑胃内遇酸降解，快速被吸收入血，从而延长奥美拉唑的作用时间，长久抑制胃酸分泌，得到理想的治疗结果。
但是该类常释放抗酸剂处方，在抗酸剂完全溶解之前或者是否有足够量的抗酸剂中和胃酸，很难确保服用后在胃内，其内填充的奥美拉唑原料药不与胃酸接触而发生降解，从而影响药物的作用效果和质量，大量碱的服用可产生明显的副作用。在CN103417504A一种新的奥美拉唑碳酸氢钠氢氧化镁片的制备方法，公开指出，我国目前产碳酸氢钠和氢氧化镁均非可直接压片型粉末，粉末粒度小，流动性很差，大多选用湿法制粒，将碳酸氢钠和氢氧化镁制成颗粒，此法虽然改善了碳酸氢钠和氢氧化镁的流动性，但也大大提高了碳酸氢钠和氢氧化镁的粒径；加大了奥美拉唑与碳酸氢钠、氢氧化镁的粒径差距，既不利于奥美拉唑与碳酸氢钠、氢氧化镁的混合均匀度，又因碳酸氢钠、氢氧化镁的粒径过大会影响中和酸的速率，从而影响奥美拉唑有关物质。
为解决常释剂型和奥美拉唑高度酸不稳定存在的问题，目前市场上大多为奥美拉唑肠溶剂型，奥美拉唑被肠溶包衣层保护使其不与酸性胃液接触，在肠道中释放后发挥药效作用。但是奥美拉唑具有低溶解性，其溶出速率很大程度上影响在体内的吸收速度，因此溶出速率会影响药物的快速起效。CN109806234提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，该制备方法是先将原料药与稳定剂(氢氧化镁)混匀后再加入粘合剂溶液进行一步制粒，为了使碱性稳定剂与原料药混合均匀，可将稳定剂粉碎至200目或更细的粒径，实施例1制备的奥美拉唑片芯5min溶出仅约60％～70％，溶出较慢。
为解决现有技术中奥美拉唑酸不稳定问题，且肠溶制剂中由于奥美拉唑低溶解性，其溶出速率慢，影响在体内的吸收速度，以及制备过程中混合难、流动性差等问题，本发明提供一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法具有快速溶出的效果，制备过程中混合均匀流动性良好的优点。
发明内容
本发明提供一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法，以解决现有技术中肠溶制剂溶出速率慢，影响药物快速起效的技术问题。
本发明提供一种奥美拉唑肠溶制剂，包括内至外依次包括含药片芯、隔离层及肠溶衣层，其中含量片芯中含有碱性稳定剂，其粒径≤10μm。本发明中所述的含药片芯一般是指含奥美拉唑片芯。
进一步，其中碱性稳定剂选自碳酸镁、碳酸钙、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸盐，碱性稳定剂优选为氢氧化镁。
进一步，碱性稳定剂在含药片芯中质量含量为2-10％，优选为4-7％。
进一步，含药片芯中还含粘合剂、稀释剂和崩解剂，所述的粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者几种，稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或者几种，崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或者几种。
进一步，含药片芯采用湿法制粒。
更进一步，制备含药片芯碱性稳定剂采用内加方式。
更进一步，上述奥美拉唑肠溶制剂片芯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)配制粘合液；
(2)预混，将奥美拉唑、稀释剂、崩解剂、碱性稳定性，振荡筛混合，加入湿法制粒锅中；
(3)制粒，步骤(2)中内匀速加入粘合液；加浆完成后，剪切，制粒，出料；
(4)湿整粒，摇摆颗粒机过筛网进行湿整粒；
(5)干燥，沸腾制粒干燥机对湿颗粒进行干燥，设置干燥进风；
(6)整粒，摇摆颗粒机过筛进行干整粒；
(7)总混，根据整粒后颗粒重量折算外加辅料用量，称辅料备用，于混合机中，按顺序依次加入二分之一干颗粒、稀释剂、崩解剂、剩下的干颗粒；混合，将稀释剂与部分上述混合物初混后，加入混合机混合。
(8)压片，取总混颗粒，在旋转式压片机上进行压片。
更具体的制备方法：
(1)配制粘合液，将羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠加入水中，溶解作为粘合液；
(2)预混，将奥美拉唑、乳糖G200、羧甲淀粉钠、氢氧化镁，振荡筛混合过2遍60目筛网后，加入湿法制粒锅中，开启搅拌转速140rpm、切刀转速1000rpm；混合10min；
(3)制粒，开启搅拌转速160rpm、切刀转速1500rpm，1～2min内匀速加入粘合液；加浆完成后，提高切刀转速至2000rpm，制粒2min，出料；
(4)湿整粒，摇摆颗粒机过24目筛网进行湿整粒；
(5)干燥，沸腾制粒干燥机对湿颗粒进行干燥，设置干燥进风温度60℃，干颗粒水分≤1.5％；
(6)整粒，摇摆颗粒机过24目筛网进行干整粒；
(7)总混，根据整粒后颗粒重量折算外加辅料用量，称取乳糖F100，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁备用，于混合机中，按顺序依次加入约二分之一干颗粒、乳糖F100、羧甲淀粉钠、剩下的干颗粒，混合15min，将硬脂酸镁与部分上述混合物初混后，加入混合机中，混合3min；
(8)压片，取总混颗粒，在旋转式压片机上进行压片，控制片重为目标片重的±3％，硬度在40N以上。
本发明的奥美拉唑肠溶含药片芯在一些优选方案中，在pH为6.0的磷酸盐缓冲液中能迅速崩解并溶出，5min溶出结果大于85％。
本发明所采用的湿润法制备含有片芯，碱性稳定剂粒径小，能够保证良好的流动性和原辅料的均匀混合，且在制成含药片芯和进一步加入隔离层、肠溶包衣后仍保持原有的粒径要求。
进一步，上述含药片芯进行采用本领域常规的处方进行隔离层、肠溶包衣，进一步制备成常规的片剂、胶囊剂等。
奥美拉唑主要是在小肠吸收，为保证服用过程中奥美拉唑微丸不被胃酸破坏，能保证其进入十二指肠后才能释放、吸收。采取外包肠溶衣层能够避免服用过程中奥美拉唑被胃酸破坏。又因现有的肠溶衣层的pH呈酸性，与奥美拉唑直接接触易导致产品在生产过程上出现降解破坏，因此采用隔离层阻止奥美拉唑与肠衣层的直接接触。
本发明有益效果如下：采用这种新型的奥美拉唑肠溶含药片芯处方及其制备方法，制备的含药片芯5min内具有非常快速的体外溶出，在pH为6.0的磷酸盐缓冲液中能迅速崩解并溶出，5min溶出结果优选的大于85％；制备过程中原辅料混合均匀、流动性好、碱性稳定剂能够保持原有的粒径要求。
附图说明
图1为本发明实施例1-6在pH为6.0磷酸盐缓冲液体溶出曲线结果示意图。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明实施例作进一步详细描述。
仪器设备
仪器型号：溶出仪(型号：860DL，厂家：Logan Instruments Corp.)；紫外分光光度计(型号：UV-90000S，厂家：上海元析仪器有限公司)；pH计(型号：PB30，厂家：Sartorius)；电子天平(型号：XPR105/A，厂家：METTLER TOLEDO)
溶出条件：装置：桨法；转速：50rpm；溶出体积：900mL；溶出温度：37℃。
紫外条件：狭缝宽度：2nm；检测波长；302nm；吸收池：0.5cm。
实施例1奥美拉唑片芯的制备
处方：
Figure BDA0002828419930000051
Figure BDA0002828419930000061
工艺：
(1)配制粘合液。将羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠加入水中，溶解作为粘合液。
(2)预混。将奥美拉唑、乳糖G200、羧甲淀粉钠、氢氧化镁，振荡筛混合过2遍60目筛网后，加入湿法制粒锅中。开启搅拌转速140rpm、切刀转速1000rpm；混合10min。
(3)制粒。开启搅拌转速160rpm、切刀转速1500rpm，1～2min内匀速加入粘合液；加浆完成后，提高切刀转速至2000rpm，制粒2min。出料。
(4)湿整粒。摇摆颗粒机过24目筛网进行湿整粒。
(5)干燥。沸腾制粒干燥机对湿颗粒进行干燥。设置干燥进风温度60℃，干颗粒水分≤1.5％。
(6)整粒。摇摆颗粒机过24目筛网进行干整粒。
(7)总混。根据整粒后颗粒重量折算外加辅料用量。称取乳糖F100，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁备用。于混合机中，按顺序依次加入约二分之一干颗粒、乳糖F100、羧甲淀粉钠、剩下的干颗粒；混合15min。将硬脂酸镁与部分上述混合物初混后，加入混合机中，混合3min。
(8)压片。取总混颗粒，在旋转式压片机上进行压片。控制片重为目标片重的±3％，硬度在40N以上。
实施例2
处方：
Figure BDA0002828419930000071
制备工艺如实施例1所示。
实施例3
处方：
Figure BDA0002828419930000072
Figure BDA0002828419930000081
制备工艺如实施例1所示。
实施例4
处方：
Figure BDA0002828419930000082
Figure BDA0002828419930000091
制备工艺如实施例1所示。
实施例5
处方：
Figure BDA0002828419930000092
制备工艺如实施例1所示。
实施例6
处方：
Figure BDA0002828419930000101
制备工艺如实施例1所示。
实施例7
将上述实施例1～6制备的片芯，在pH为6.0磷酸盐缓冲液体系进行溶出曲线实验，溶出结果如表1所示。溶出检测采用本领域常规方法实现。
表1实施例1-6在pH为6.0磷酸盐缓冲液体溶出曲线结果
Figure BDA0002828419930000102
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (2)

1.一种奥美拉唑肠溶制剂，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶制剂内至外依次包括含药片芯、隔离层及肠溶衣层，所述含药片芯由内制粒部分和外加部分制成，所述内制粒的组分为：奥美拉唑20g，乳糖G200 50.3g，氢氧化镁 6.5g，羧甲淀粉钠 6g，羟丙纤维素 1g，十二烷基硫酸钠 0.3g，
所述外加部分的组分为：乳糖F100 42g ，羧甲基淀粉钠 4g，硬脂酸镁 0.8g，
所述氢氧化镁为碱性稳定剂，其粒径≤10μm，
所述含药片芯的制备方法，具体包括以下步骤：(1)配制粘合液，将羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠加入水中，溶解作为粘合液；(2)预混，将奥美拉唑、乳糖G200、羧甲淀粉钠、氢氧化镁，振荡筛混合过2遍60目筛网后，加入湿法制粒锅中，开启搅拌转速140rpm、切刀转速1000rpm，混合10min；(3)制粒，开启搅拌转速160rpm、切刀转速1500rpm，1～2min内匀速加入粘合液，加浆完成后，提高切刀转速至2000rpm，制粒2min，出料；(4)湿整粒，摇摆颗粒机过24目筛网进行湿整粒；(5)干燥，沸腾制粒干燥机对湿颗粒进行干燥，设置干燥进风温度60℃，干颗粒水分≤1.5％；(6)整粒，摇摆颗粒机过24目筛网进行干整粒；(7)总混，根据整粒后颗粒重量折算外加辅料用量，称取乳糖F100，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁备用，于混合机中，按顺序依次加入约二分之一干颗粒、乳糖F100、羧甲淀粉钠、剩下的干颗粒，混合15min，将硬脂酸镁与部分上述混合物初混后，加入混合机中，混合3min；(8)压片，取总混颗粒，在旋转式压片机上进行压片，控制片重为目标片重的±3％，硬度在40N以上。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶制剂，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶制剂为片剂。
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