CN100425235C - 奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美拉唑肠溶微制丸剂及其制备方法，所述奥美拉唑肠溶微丸制剂的丸芯含有一种选自奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性组分和药用赋型剂，且在所述芯材上包有中间隔离包衣层和肠溶衣保护层。本发明采用主料与辅料混合物直接制，丸以镁的氧化物为稳定剂，利用羟丙甲纤维素和滑石粉制备药物制剂。本发明之奥美拉唑肠溶徽丸，不含痕量有机溶剂，在活性丸芯里采用普通辅料，价格便宜，性质稳定，隔离层、肠溶衣保护层不含表面活性剂等屏障物，更有利于人体健康和安全。本发明之制备方法不使用有机溶媒，操作简单，生产周期短，效率高，成本低；包衣均匀，衣层致密，外观圆整均一，韧度强，稳定性好，活性物质释放迅速稳定，临床疗效好。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗胃和十二指肠溃疡等疾病的化学药物制剂及其制备方法，具体涉及一种奥美拉唑肠溶微丸制剂及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑(化学名称5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1-苯并咪唑)是酸性胃肠分泌的强效抑制剂(瑞典专利7804231号)，可用于治疗胃和十二指肠溃疡。欧洲专利EP-A1-0005129公开了质子泵抑制剂奥美拉唑的活性化合物。奥美拉唑及其可药用盐描述于EP5129中；EP124495和WH95/01977公开了某些特定的奥美拉唑的碱性盐；WO94/27988公开了奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂。
奥美拉唑或其单一对映体或其碱盐在下文中简称为“奥美拉唑”。除用于预防和治疗与胃酸有关的疾病，如消化性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等之外，还可用于治疗需要胃酸抑制作用的其它胃肠病患者，例如接受NSAID治疗的病人，患有非溃疡性消化不良的病人，患有症状性胃-食管消化性疾病的病人和患有胃泌素瘤的病人；也可以用于处在监护情形下的病人、患有急性上胃肠道出血的病人、手术前和手术后防止吸入胃酸以及预防和治疗应激性溃疡形成；也可用于治疗牛皮癣，指来啊螺旋杆菌感染和与之有关的疾病以及治疗或预防炎性疾病。
然而，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH小于4时为10分钟，在pH等于6.5时为18小时，在pH等于11时大约为300天。降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。
在正常使用条件下(温度25℃，湿度40-70％)长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移，是不稳定的，人们观察到奥美拉唑的降解、有害降解产物的出现以及制剂的变色：产生这种现象的原因在于，奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的存在的影响，此外，某种程度上还受光的影响。
由于奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性，包含奥美拉唑的口服固体剂型，必须避免与酸性胃液接触，必须以原形转移到pH接近中性并且可迅速吸收的那部分胃肠道中。
通过肠衣层可有效地防止药用口服剂型奥美拉唑与酸性胃液接触。EP247983公开的肠衣奥美拉唑制剂，所述制剂包含片芯单位形式的奥美拉唑，其中包含奥美拉唑和一种碱性盐或者包含奥美拉唑的碱性盐，将该片芯单位包隔离层和肠溶衣层分层。在WO96/01624中公开了由含有质子泵抑制剂的肠溶微粒制备的片剂。
WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，包含活性成分与碱性物质相结合的层，由疏水性物质组成的屏障层和肠溶层包衣的惰性核，疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁，碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。
EP247983公开的口服制剂和WO96/01623公开的片剂是肠衣制剂，它包含或可以包含一隔离层以便将酸性肠衣物质与易受酸影响的物质奥美拉唑隔离。低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)可用作芯材中的粘合剂或者用作上述制剂中将芯材与肠衣层隔离开的隔离层。另外一些文献涉及增强稳定性的口服固体质子泵抑制剂，公开了含有疏水性物质的制剂，例如用作直接溶解于肠溶包衣层的增塑剂(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，润滑剂(WO97/12581)或粘合剂(WO98/19688)。
奥美拉唑从药物剂型中释放的速度可影响奥美拉唑吸收到体循环中总的程度(Plibrant and Cederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在产品销售和审批中规定了对奥美拉唑从药物制剂中释放速度的限制。为了提高含有质子泵抑制剂剂型贮存稳定性的持续时间，在现有技术中提出了引入碱性物质、疏水性物质、pH值调节剂、抗氧化剂等。然而这些物质的较大量应用，对服药患者身体健康带来不良影响，同时影响活性成分从奥美拉唑微丸中释放的量和释药速率及释药均匀性，影响疗效。
现有文献公开的制备工艺还存在以下问题：①需要空白丸芯，增加了辅料的用量；②主料不能与辅料混合物直接制丸；③药用高分子材料在包肠溶衣时易产生微粒静电吸附；④一次生产的批量小，生产周期长，生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，提供一种稳定性好，副作用小，疗效确切，辅料用量少、生产效率高的奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法。
本发明之奥美拉唑肠溶微丸制剂包括：(1)由奥美拉唑活性成分与药用赋型剂组成的内层活性丸芯，所述药用赋型剂中的稀释剂(如蔗糖或/和淀粉等)含量为50％～70％(其中蔗糖宜为40％～60％，淀粉宜为1％～10％)，粘合剂(例如羟丙甲基纤维素)为0.01％～0.1％，抗酸物质(一般为碱性氧化物，例如氧化镁、氧化铝等)1％～4％；(2)中间层为隔离包衣层，由遮光剂(例如钛白粉等)及HPMC或/和PEG组成，其中遮光剂含量1％～3％(优选1.5％～2.0％)，所述HPMC的优选粘度为3～6(更优选的粘度为4～5)，含量为6％～10％(优选7％～8％)，PEG-6000为0～5％(优选0.7％～1.1％)；(3)外层为肠溶衣保护层，由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG构成，其中滑石粉含量为1～5％(优选2-4％)，优选甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)含量为5％～15％(更优选8％～12％)，优选PEG-6000为0.5％～2％；滑石粉既是润滑剂，又是抗静电剂。
为增强稳定性，优选镁的氧化物作为抗酸物质(即稳定剂)。
为增强抗静电的效果，优选滑石粉粒度≥800目。
所述奥美拉唑活性成分含量宜为7％～9％。
以上所述百分比均为重量百分比(下文亦同)。
本发明之奥美拉唑肠溶微丸制剂的制备方法包含下列步骤：
(1)准备1％粘合剂溶液将粘合剂用60～80℃(优选65～75℃)热水浸泡0.5～1h，然后搅拌均匀，制成1％粘合剂溶液；(2)制备母丸将奥美拉唑、稀释剂(如蔗糖、淀粉等)、抗酸物质(例如铝、镁或钙的氧化物或氢氧化物)混合均匀，然后等分成2份，一份喷入1％的粘合剂溶液，制备成直径为0.1～0.4mm(优选0.2～0.3mm)的小丸，另一份备用；(3)制丸取母丸置于包衣造粒机中，继续喷入1％的HPMC溶液，同时通过自动供粉装置以0.7～0.8kg/min的速度加入步骤(2)中未制丸的原辅料混合物，连续操作至小丸直径增至0.3～0.5mm；(4)包隔离衣将HPMC与PEG-6000溶于纯化水中并加入遮光剂(钛白粉)作为隔离衣液，将步骤(3)制得的小丸包衣；(5)包肠溶衣 将甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)、PEG中的一种或者两种的混合物溶于纯化水中，并加入润滑剂兼抗静电剂滑石粉作为肠衣液，将步骤(4)制得的小丸包衣，连续包衣至小丸直径0.8～1.0mm，且步骤(4)、(5)完成后，小丸增重≤40％。
本发明之奥美拉唑微丸制剂可按要求灌装不同规格(10mg、20mg)的胶囊，成为胶囊剂型。也可制成其它剂型。
本发明之奥美拉唑微丸，不含痕量有机溶剂，活性丸芯采用普通辅料，价格便宜，隔离层、肠衣保护层均不含表面活性剂等屏障物，优选镁的氧化物为稳定剂，使之性质更稳定，更有利于人体健康和安全。
本发明之制备方法，主料与辅料混合物直接制丸，不需要空白母丸，操作简单；同时，本发明优选适当粘度的HPMC包隔离衣，增加了所述制剂在抗酸性介质中的溶解性和在中性介质中的迅速溶解性，在肠溶衣中加入滑石粉，避免了制丸中产生严重的静电吸附现象。
本发明产品包衣均匀、衣层致密、外观圆整均一、韧度强、稳定性好，活性物质从制剂中释放迅速稳定，临床疗效好，更有利于患者使用，有相当高的药物经济学价值；制备方法不使用有机溶媒，工艺简单，生产周期短，效率高，成本低。
附图说明
图1是实施例1的不同批号的奥美拉唑肠溶微丸胶囊在碱性环境下不同时间的释放度曲线图及6批释放度平均值的释放曲线；
图2是实施例2的不同批号的奥美拉唑肠溶微丸胶囊在碱性环境下不同时间的释放度曲线图及6批释放度平均值的释放曲线。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明作进一步详细说明。但所述实施例不得用于解释对本发明保护范围的限制。
实施例1
本实施例奥美拉唑肠溶微丸构成如下表：
制备方法：
(1)准备1％HPMC溶液：将HPMC用70℃热水浸泡45min，然后搅拌均匀，制成1％的溶液；(2)制备母丸：将称取的奥美拉唑、蔗糖、淀粉、氧化镁混合均匀，等分成2份，一份喷入1％的HPMC溶液制备成直径为0.2～0.3mm的小丸，另一份备用；(3)制丸：取母丸置于包衣造粒机中，继续喷入1％的HPMC溶液，同时通过自动供粉装置以0.7～0.8kg/min的速度加入步骤(2)中未制丸的原辅料混合物，连续操作至小丸直径增至0.4～0.5mm；(4)包隔离衣：将HPMC与PEG-6000溶于纯化水中并加入钛白粉作为隔离衣液，将步骤(3)制得的小丸包衣；(5)包肠溶衣：将Eudragit L100-55与PEG-6000溶于纯化水中并加入滑石粉(800目)作为肠衣液，将步骤(4)制得的小丸包衣，连续包衣至小丸直径0.8～1.0mm，且步骤4、5完成后，小丸增重小于38％；(6)按要求灌装不同规格的(10mg或20mg)的胶囊。
本实施例所述制备方法，不需要空白丸芯，主料与辅料直接混合制丸，采用粒度达800目滑石粉，制得的微丸光滑、圆整均一，包衣方法简单可行，生产效率高，时间短。活性成分从微粒中释药迅速、均匀、稳定。
所得微丸特征如下：1、直径：0.8-1mm；2、耐酸力：≥95％；3、释放度：≥95％；4、释放度曲线重现性良好。
按照中国药典2005年版二部肠溶制剂质量标准进行控制，试验表明，本实施例之奥美拉唑肠溶微丸制剂在以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml的释放介质，转速为100转/分钟，经2h，外观完好，释放介质无明显变色。然后在操作容器中加入37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，转速维持不变，经过45min，释放度≥95％，且释药曲线重现性好。
图1所示的七条曲线，代表实施例1的不同批号的奥美拉唑肠溶微丸胶囊在碱性环境下不同时间的释放度，以及与6批释放度平均值的释放曲线。该图证明了本发明方法稳定，重现性好。
实施例2
本实施例奥美拉唑肠溶微丸构成如下表：
制备方法：
同实施例1.
图2所示的七条曲线图，代表实施例2的不同批号的奥美拉唑肠溶微丸胶囊的释放度。该曲线图显示的是在碱性环境下不同时间的释放度，以及与6批释放度平均值的释放曲线。该图进一步证明了本发明方法稳定，重现性好。
Claims (2)
1、一种奥美拉唑肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于，奥美拉唑肠溶微丸制剂包括内层活性丸芯，中间层隔离包衣层，外层肠溶衣保护层，所述内层活性丸芯由奥美拉唑活性成分与药用赋型剂组成，所述奥美拉唑活性成分含量为7％～9％，所述药用赋型剂中的稀释剂为蔗糖和淀粉，其中的蔗糖含量为40％～60％，淀粉含量为1％～10％，粘合剂HMPC的含量为0.01％～0.1％，抗酸物质氧化镁为1％～4％；中间层隔离包衣层由遮光剂及HMPC或/和PEG6000构成，HMPC的含量为6％～10％，PEG-6000为0～5％，遮光剂含量为1％～3％；所述外层肠溶衣保护层由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG-6000构成，其中甲基丙烯酸共聚物含量为5％～15％，PEG-6000含量为0.5％～2％，滑石粉1～5％；
制作方法包括下列步骤：(1)准备1％的粘合剂HPMC溶液将粘合剂HPMC用60～80℃热水浸泡0.5～1h，然后搅拌均匀；(2)制备母丸将奥美拉唑、稀释剂、抗酸物质混合均匀，然后等分成2份，一份喷入1％的粘合剂HPMC溶液，制备成直径为0.1～0.4mm的小丸，另一份备用；(3)制丸取母丸置于包衣造粒机中，继续喷入1％的粘合剂HPMC溶液，同时通过自动供粉装置以0.7～0.8kg/min的速度加入步骤(2)中未制丸的主辅料混合物，连续操作至小丸直径增至0.3～0.5mm；(4)包隔离衣将HPMC与PEG-6000溶于纯化水中并加入遮光剂作为隔离衣液，将步骤(3)制得的小丸包衣；(5)包肠溶衣将甲基丙烯酸共聚物、PEG-6000中的一种或者两种的混合物溶于纯化水中，并加入润滑剂兼抗静电剂滑石粉作为肠衣液，将步骤(4)制得的小丸包衣，连续包衣至小丸直径0.8～1.0mm，且步骤(4)、(5)完成后，小丸增重含量≤40％；
所述百分比均为重量百分比。
2、根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于，所述第(2)步制得的母丸直径为0.2～0.3mm。
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